药物转运和转运体课件

Liver
Portal vein
Bile duct
Gut
Feces excretion
第二节 药物代谢动力学 基本概念
一、血药浓度-时间关系
Time course of drug concentration
Plasma concentration
峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡
当pH = pKa时，〔B〕=〔HB+〕 设：〔HA〕= 1，〔HB+〕= 10 pKa-pH 解离率 = 〔HB+〕 /（〔HB+〕+〔B〕）*100%
pH
对 膜 两 侧 药 物 分 布 的 影 响
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
（三）体内药物的存在形式
体内药物浓度因不断消除而随时间不断
变化
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
dC/dt = - kCn
一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC Ct =C0e-kt lg Ct = -kt/2.303 + lg C0
• 临床意义：
肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂
药物相互作用
药物
药物 药物
亲脂
代谢
I期
II期
无活性
结合
活性或
结合 结合
排 泄
亲水
药物代谢酶系
• 特异性酶：AchE,MAO,COMT • 非特异性酶 • 肝微粒体酶（肝药酶）：细胞色素P-450酶
系统(CYP)，超家族:家族（数字），亚家 族（英文字母）和酶（数字）3级 与药物代谢有关者：CYP3和CYP2Ｃ 个体差异大者：CYP2D6和CYP2C 微粒体内还存在水解酶及葡糖醛酸转移酶 • 非微粒酶：肝、肠、肾细胞的线粒体、细 胞浆及血浆中

以此方式转运
滤过（膜孔扩散） 水溶性小分子药物
流体静压或渗透压
易化扩散 载体 有相对特异性
有饱和现象
有竞争性抑制现象
如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等
转运为易化 扩散
.
5
其扩散速率R与药物的扩散常数D'（药物分子 的脂溶度）、膜的面积A以及药物的浓度梯度 （C1-C2）成正比；而与膜的厚度X成反比。其
2．胞吐（exocytosis） 又称为胞裂外排或出 胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细 胞外，如腺体分泌及递质的释放等。
.
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第二节 药物的体内过程
吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 elimination （图3-2）
.
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1．消化道吸收
1）口服 最常用的给药途径。主要通过简单
扩散吸收。
（1）吸收部位：小肠粘膜
（2）影响吸收的因素：
① 药物制剂
② 脂溶度
pH
③ 胃肠液pH值 非解离型
解离型
④ 首过消除
⑤ 胃排空、肠蠕动
⑥ 其他 食物量、性质
.
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首过消除（first pass elimination）：
第三章 机体对药物的作 用——药动学
.
1
研究内容：
药物体内过程 机体对药物的处置
（disposition）
吸收（absorption）
分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion）
转运 转化 消除
体内药物的动态规律
.
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第一节 药物的跨膜转运
药物的跨膜转运方式主要有被动转运和主动转运和 膜动转运，见图3-1。

2.非药用化合物抑制药物的代谢
没食子酚抑制O-转甲基酶，肾上腺素灭活抑制。 非竞争性抑制剂SKF525A抑制药代酶，延长药物作用时间。
二、其他因素对药物代谢的影响
种族差异：不同动物代谢不同 个体差异： 性别差异：
动物实验显示雌性对药物感受性大于雄性 年龄差异：胎儿新生儿老人对药物敏感 肝脏功能正常为正常药物代谢的保证 营养状态亦是
注意药物配伍禁忌 药物可刺激另一药物的代谢，也可刺激本身的代谢（耐药性）
有些药物对某些药物代谢促进；对另一药物代谢有抑制作用（保泰 松对氨基比林和洋地黄甙代谢促进作用，对甲丁脲和苯妥英钠代谢有 抑制作用）
（二）药物代谢的抑制剂 竞争性和非竞争性抑制
1.药物抑制另外药物的代谢转化
氯霉素等抑制肝药酶，加强其他合用的药物毒性等。
用时间。
4.其他 化学合成改变结构，降低原药物的毒性（活性
不变）
六、对某些发病机制的解释 化学致癌
七、为临床合理用Βιβλιοθήκη 提供依据 如肝代谢的药物，不口服，而经注射入体内；
药物注意之间的配伍效应。
4.药物代谢研究方法
临床观察、动物整体和离体实验 药物分析则用多种方法（层析、电泳、质谱、荧光 分析、同位素技术等等）
一种药物在体内可进行多种代谢转化（氧化、 还原、水解、结合代谢），因此一种药物在体内有 多种代谢产物，分离鉴定复杂。
三、药物代谢转化类型和酶系
药物代谢转化：（主要是脂溶性药物） 非结合反应（第一相反应）:
结合反应（第二相反应）
多种结合剂参与的结合反应
第二节 影响药物代谢转化的因素
一、药物相互作用
（一）药物加速另外药物的代谢转化－ 药物代谢的诱导剂
多为脂溶性，非专一性。各类药物均有。 促使药物代谢增强，由于刺激诱导酶的生成。 治疗上苯巴比妥防止胆红素血症： 原理：苯巴比妥诱导肝葡萄糖醛酸转移酶生成。促进胆红素 和葡萄糖醛酸结合而易排出体外。 诱导酶意义：加强药物的代谢转化

量范围0.3~82 pmol/mg

具有高度基因多态性，等位基因CYP2B6*1~*29 可催化安非拉酮，S-美芬妥因，S-甲苯比妥，环磷酰 胺，异丙酚代谢


参与约7%临床药物代谢 CYP2B6抑制剂：氟伏沙明，舍曲林，帕罗西汀等
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主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2B6
S-美芬妥因
N-去甲美芬妥因
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主要CYP450酶：CYP2C亚家族

人类CYP2C亚族：2C8, 2C9, 2C18, 2C19

约占人类肝CYP总量18.2%，仅次于CYP3A
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主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2C8
CYP2C8
紫杉醇
6-羟基紫杉醇

CYP2C8底物：紫杉醇，罗格列酮，视黄酸，卡马西平
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主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2C9
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主要CYP450酶及其特异性底物：CYP1A2
非那西丁
对乙酰氨基酚
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主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2A6
香豆素
7-羟基香豆素

CYP2A6主要分布于肝脏、膀胱和鼻呼吸道上皮组织，在肝脏 中仅占 CYP酶的4% 主要底物：香豆素，尼古丁，麻醉药氟烷等

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CYP2B6

CYP2B6在人肝中表达较少，但变异较大，个体间含
睾酮
6-羟基睾酮
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临床前药物研发代谢方面需要解决的问题
是否被代谢-代谢稳定性实验 被“谁”代谢-代谢表型实验
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各CYP亚型的标志性探针底物及产物
评价新药对细胞色素P450活性的潜在作用，通过药物 对表征该酶活性的特异性探针底物代谢反应来进行 一个探针底物在体外代谢获得的结果，通常用来推断该 化合物对此酶的所有底物代谢的潜在影响 一个理想的探针底物应具有一个简单的代谢途径，以便 通过其代谢物，反映特定的P450酶代谢产率，并且这 个代谢产物最好不继续参与其他代谢转化

• B. 剂量大于50mg，肠内药物浓度达到mmol/l 水平， 可能超过相应药物的Km 值，P-GP的活 性处于饱和，P-GP对药物吸收的贡献不大。
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药物跨膜转运载体
• Indinavir：P-GP的底物，剂量高达 800mg，肠内浓度超过 1 mmol/L, 远远 大于Km 140 mol/L， p-GP的作用对贡 献不大。仍然有好的生物利用度
• 在mdr1a/Байду номын сангаасb基因敲除小鼠，粪中原型排泄分 数只有6%。
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药物跨膜转运载体
• 3) P-gP介导的药物外排,符合载体转运的特 点，存在饱和特性
• 某些底物的M-M常数
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药物跨膜转运载体
• 不同底物和剂量肠道P-GP的作用是不同的。
• A. 地高辛通常剂量是0.5到1mg，肠内的浓度 不到10mol/l，低于Km 58 mol/l。P-Gp 在 吸收方面有重要的意义，可能是该药物吸收程 度地和变异大的主要原因。
药物跨膜转运载体
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•Fig. P-gp functional activity in hippocampus and cerebral cortex of normal rats and PTZ-kindled rats. Samples of 60min after a single dose of 0.2mg/kg Rh123. n=4. (*p<0.05, **p<0.01 vs Normal)
药物跨膜转运载体
•Fig . Distribution of PB in brain tissues of normal rats, kindled rats and kindled rats treated with CsA(5 mg/kg). Samples of 60min after a single dose of 10mg/kg PB. Data were expressed as ratio values as mean±SD ( n=4). (*p<0.05, **p<0.01 vs normal rats, #p<0.05, ##p<0.01 vs kindled rats).

影响药物生物转化的因素
1．药酶的诱导 2．药酶的抑制 3．遗传的多态性
药物代谢酶的活性可被诱导或抑制
药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境 污染物等
无诱导 苯巴比妥诱导
苯并芘诱导
药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药 物代谢酶被抑制。


一、药物的转运
药物的转运方式 药物的吸收、分布和排 泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物 膜的转运（跨膜转运）。 1. 被动转运(passive transport) 2. 主动转运(active transport) 3. 其他转运方式。
被动转运
1．被动转运 指药物自生物膜浓度高的一 侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括 简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。
四、生物利用度 bioavailability
F为血管外给药时，制剂中药物被吸收 进入体循环的程度（相对量）和速度。 (1)生物利用度的程度:
绝对生物利用度: F ＝
AUC(ev) AUC(iv)
×100％
×100%
相对生物利用度: F ＝
AUC(test)
AUC(standard)
主动转运
2．主动转运 指药物不依赖膜两侧浓度 差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓 度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的 高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运 或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如 Na+、Ca２+、K+）依赖机体特有的载体转 运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行 主动转运形成浓度势能。
二、药物的体内过程
(一)吸收 药物的吸收是指药物由 给药部位进入血液循环的过程。

意义：
. 分布速度越快，药物作用也越快；分布浓度越高，药 物在此部位的作用也越强。
药物的分布
影响药物分布的因素 1．药物与血浆蛋白结合 结合型药物的特点有：
. ①转运慢； . ②暂时失去药理活性； . ③与血浆蛋白结合是可逆的，当血药浓度降低时，结
合型药物可被释放出来呈游离型，发挥药理作用； . ④多种药物同时使用时药物之间存在竞争性抑制现象。
程度的重吸收，重吸收越多，排泄速度越慢。重吸收 的程度与药物的脂溶性、解离度，尿液量和尿液的pH 有关。脂溶性高、非解离型药物重吸收量多，排泄慢； 水溶性药物则排泄快。
药物的排泄
尿液的pH可影响弱酸、弱碱性药物的解离度，从 而也影响药物在肾小管的重吸收。 弱酸性药物在碱性尿液中、弱碱性药物在酸性尿 液中解离度增大，重吸收量减少，排泄快；弱酸 性药物在酸性尿液中、弱碱性药物在碱性尿液中 解离度减小，重吸收量增多，排泄慢。 临床可利用改变尿液pH的方法加速药物的排泄， 以治疗药物中毒。如苯巴比妥中毒时，可用碳酸 氢钠碱化尿液加速药物的排泄。
• 小肠是药物吸收的主要部位：吸收面积大、血流丰富、 蠕动缓慢、pH接近中性。
药物的吸收
口服药物经消化道吸收后经门静脉到达肝脏，再 进入血液循环。某些药物在首次经过肠壁和肝脏 时被代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降 低，这种现象称为首关消除，又称首关效应。 首关消除率高的药物，不宜口服给药，如硝酸甘 油等。 舌下含服和直肠给药也属于消化道吸收，其特点 是可避免首关消除，吸收较迅速，但给药量有限， 且有时药物吸收不完全。
意义：
. 药物吸收快慢、多少可影响药物作用的快慢、强弱和 维持时间长短。
药物的吸收
影响药物吸收的因素： 1．给药途径和吸收部位

1
0
、
倚Leabharlann 南窗以寄
傲
，
审
容
膝
之
易
安
。
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
文 家 。汉 族 ，东 晋 浔阳 柴桑 人 （今 江西 九江 ） 。曾 做过 几 年小 官， 后辞 官 回家 ，从 此 隐居 ，田 园生 活 是陶 渊明 诗 的主 要题 材， 相 关作 品有 《饮 酒 》 、 《 归 园 田 居 》 、 《 桃花 源 记 》 、 《 五 柳先 生 传 》 、 《 归 去来 兮 辞 》 等 。
药物的跨膜转运
6
、
露
凝
无
游
氛
，
天
高
风
景
澈
。
7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
8
、
吁
嗟
身
后
名
，
于
我
若
浮
烟
。
9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散