第二章 药物转运及转运体PPT
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药物在体内的转运和代谢转化
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药物在体内的转运和代谢转化
二、肝脏疾患时可能出现的临床现 象及其产生原因
l
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药物在体内的转运和代谢转化
第二节
药物代谢转化作用
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药物在体内的转运和代谢转化
一、药物代谢转化的概念
l 生物转化是指非营养物质在体内，经过氧化、 还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物 质获得极性基团，增加水溶性，而易随胆汁 排出体外的过程。
•RCHO+NH3+H2O
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药物在体内的转运和代谢转化
3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系
l 存在部位：胞液中 l 催化的反应：
l 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇 类氧化成醛。
l 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化 醛类生成酸。
l 女性的转化能力一般高于男性。 l 长期服用某一药物会出现耐药性。
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药物在体内的转运和代谢转化
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/12/17
药物在体内的转运和代谢转化
l 维生素的转化
Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分
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药物在体内的转运和代谢转化
5、肝在激素代谢中的作用
l 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或
失去活性的过程称为激素的灭活。
•* 主要方式：生物转化
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药物在体内的转运和代谢转化
二-药物转运及转运体PPT课件
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性个体差异
循环系统
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OCT1 OAT2 MRP1
MRP3
M-4R/5P
MDR1
CYPs
MDR3
BCRP
BSEP
MDR3
肝脏细胞
小肠细胞
OATP2B1
CYPs
MDR1 BCRP
MRP1 MRP3
MRP2
是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓 度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。
载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。
1)原发性主动转运（primary active transport)
2)继发性主动转运（secondary active transport）
A A A A BL A BL A
BL, A
U H H H, Si, Mo U H, Si, K H, CH K U U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞；B：脑；；K：肾；U：广泛分布（肝、 胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单 核细胞
1、 ABCB1
简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，
后者脂溶性高。
弱酸或弱碱药物的解离
Handerson-Hasselbalch公式
以弱酸药物为例
HA
Ka
H+ + A-
pKa = pH
log
[H+] [A-]
Ka =
[HA]
药动学[精品ppt课件]
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10PH-Pka = [A-]/[HA] = [解离型]/[非解离型] 弱碱性药物：BH+=H++B 10Pka-PH = [BH+]/[B] = [解离型]/[非解离型]
结论：
酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨 膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在 碱侧。 碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨 膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在 酸侧。
肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。 如：苯妥英钠，巴比妥类； 肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。 如：氯霉素，异烟肼。
排泄（excretion）
药物的原形或其代谢产物通过排泄器官 或分泌器官排出体外的转运过程。 排泄器官：肾、肺、胆汁及腺体（乳腺， 汗腺，唾液腺）。 排泄方式：被动转运，少数为主动转运。
药物的跨膜转运
被动转运（passive transport） 主动转运（active transport） 特殊转运
简 单 扩 散 ： 属 于 脂 溶 性 扩 散
影响简单扩散的因素
非解离型、分子量小、极性小、脂溶性高的药 物易于通过生物膜。
ห้องสมุดไป่ตู้
Handerson-hasselbalch公式： 弱酸性药物：HA=H++A-
催化转化的酶
专一性酶：
特点：具有专一性（选择性），如乙酰胆 碱酶、单胺氧化酶等；
非专一性酶，即肝脏微粒体混合功能酶 系统。
存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转 化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝 药酶。其中主要的酶为P450（细胞色素 P450）。
肝药酶的特点
个体差异大：先天，年龄，营养状态，机体功 能状态，疾病等均可影响其含量及活性； 数量有限，对药物的代谢转化有饱和性。经相 同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。 可被药物诱导或抑制：
药物在体内的转运和代谢转化PPT课件
七、为合理用药提供依据
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二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念 药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及 其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物 经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易 于排泄的物质 2、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾 脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行
SG OH
谷胱甘肽结合物
B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成 醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛 脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶
羟化酶醇脱氢酶ຫໍສະໝຸດ 醛脱氢酶R-CH3
R-CH2OH
R-CHO
R-COOH
巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲 基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产 物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的 醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NAD+接受
多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单 氧形成环氧化物有很强的致癌作用
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多环芳烃的生 物转化过程
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
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3、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药 物代谢酶
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4、生物转化的特点 (1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经 生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应 生成环氧化物，具有强烈的致癌作用 生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性 ，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有 个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性 环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量 的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶 (2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合 (3)反应的连续性：两相反应
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二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念 药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及 其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物 经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易 于排泄的物质 2、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾 脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行
SG OH
谷胱甘肽结合物
B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成 醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛 脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶
羟化酶醇脱氢酶ຫໍສະໝຸດ 醛脱氢酶R-CH3
R-CH2OH
R-CHO
R-COOH
巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲 基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产 物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的 醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NAD+接受
多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单 氧形成环氧化物有很强的致癌作用
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多环芳烃的生 物转化过程
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
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3、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药 物代谢酶
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4、生物转化的特点 (1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经 生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应 生成环氧化物，具有强烈的致癌作用 生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性 ，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有 个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性 环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量 的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶 (2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合 (3)反应的连续性：两相反应
第二章 药代动力学 PPT课件
从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间，在应用须密切观察
和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。
残留期是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未 自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在 此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次
用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考
多数药物经代谢转化后失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，
称灭活；
有些药物经代谢转化后，其代谢产物的药理活性与母药相当； 还有些药物本身无活性或活性较低，经代谢转化后变成有活性或
活性强的产物，称活化。
有些由无毒或毒性小的药物变成毒性代谢物，如异烟肼的乙酰 化代谢产物对肝脏有较大的毒性。
药物的生物转化酶主要是肝微粒体中的细胞色素P450酶 系，也称肝药酶。P450酶系是一个庞大的多功能酶系，它由 多种酶组成。 肝药酶的特点是专一性很低、活性和含量是不稳定的，且 个体差异大，又易受某些药物的影响。有些药物能使肝药酶的 活性增强或合成增加称为肝药酶诱导剂，可加速药物自身和其
五、药物的排泄及影响因素
药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物
经不同途径排出体外的过程称排泄（excretion）。 肾排泄 药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、
肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。 尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱 性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性 药物则相反。
主动转运: 即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向
高浓度一侧转运。
特点 是在转运过程中消耗能量；需要载体转运，载体对药物 有特异的选择性。因此，如果两个药物均由相同的载体转运， 则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药 物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。
转运体与药物研究PPT课件
药物透膜方式：
被动转运 (Passive transport) 载体介导转运 (Carrier-mediated transport) o 介导药物摄取 o 介导药物外排 膜动转运(Membrane mobile transport )
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
顶侧钠离子依赖型胆酸转运体
K K K, H U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞; B：脑； U：广泛分布; He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮 细胞；K： 肾
1.转运体的分类
质子/多肽转运体(POT)
hPepT1
寡肽转运体1
hPepT2
寡肽转运体2
A
Intestine
A
Intestine
随着人类基因组学与蛋白组学研究的进展，有研究预测人类约 15％的基因与转运体相关，估计Slc至少包括2300个成员。而现 在仅发现了仅不到10％，并且其中大部分的功能尚不明确。
1.转运体的分类
1.转运体的分类
缩写 可溶性物质载体(Slc)
NTCP OATP1A2 OATP1B1
OATP1B3
OCT1 OCT2 OAT1 MATE1 PGT ABST
转运体与药物研究
Transporters & Pharmaceutical Research
引言
转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程 影响较小时，转运成为药动 学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位 移过程。
被动转运 (Passive transport) 载体介导转运 (Carrier-mediated transport) o 介导药物摄取 o 介导药物外排 膜动转运(Membrane mobile transport )
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
顶侧钠离子依赖型胆酸转运体
K K K, H U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞; B：脑； U：广泛分布; He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮 细胞；K： 肾
1.转运体的分类
质子/多肽转运体(POT)
hPepT1
寡肽转运体1
hPepT2
寡肽转运体2
A
Intestine
A
Intestine
随着人类基因组学与蛋白组学研究的进展，有研究预测人类约 15％的基因与转运体相关，估计Slc至少包括2300个成员。而现 在仅发现了仅不到10％，并且其中大部分的功能尚不明确。
1.转运体的分类
1.转运体的分类
缩写 可溶性物质载体(Slc)
NTCP OATP1A2 OATP1B1
OATP1B3
OCT1 OCT2 OAT1 MATE1 PGT ABST
转运体与药物研究
Transporters & Pharmaceutical Research
引言
转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程 影响较小时，转运成为药动 学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位 移过程。
药物在体内的转运和代谢转化.ppt
5、肝在激素代谢中的作用
激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或
失去活性的过程称为激素的灭活。
* 主要方式：生物转化
二、肝脏疾患时可能出现的临床现 象及其产生原因
第二节
药物代谢转化作用
一、药物代谢转化的概念
生物转化是指非营养物质在体内，经过氧化、 还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物 质获得极性基团，增加水溶性，而易随胆汁 排出体外的过程。
H3COC N
SO2NH2
氨 苯 磺 胺
乙 酰 氨 苯 磺 胺
4、与谷胱甘肽结合反应
H
O H
谷 胱 甘 肽 S-转 移 酶
+ GSH
HSG OH H
环氧萘
S-二氢萘醇谷胱甘肽
5、甘氨酸结合反应
胆酸 ＋ 甘氨酸
甘氨胆酸
6、甲基化反应
S-腺苷同型半胱氨酸
CONH2 SAM
CONH2
N
甲基转移酶
+
N
CH3
内源：激素、胆色素、胺等 非营养性物质
外源：药物、毒物、食品添加剂等
药物的代谢转化即药物的生物转化 进行部位：肝（主要）、肠等
酶促反应类型的特点
多样性：氧化、还原、水解、结合 连续性：两相反应
第一相：氧化、还原、水解 第二相：结合
产物特性（结果、作用、意义）
极性加强 双重性：失活与激活
空腹状态 肝糖原分解↑
饥饿状态 以糖异生为主 ※脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖
2、肝在脂类代谢中的作用
作用：在脂类的消化、吸收、合成、分 解与运输均具有重要作用。
回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？
药物的跨膜转运ppt课件
2
Membrane
3
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成 双分子层
• 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固 醇(一般低于30%)和少量糖脂。
• 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性） 稳定性（可自动形成和维持，能承受较
大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息
4
蛋白质(55%)
3、F-type：由多亚基构成，位于细菌质膜，线粒体内膜
和植物细胞的类囊体膜上。顺H+浓度梯度转运质子。
利用释放的能量合成ATP，也叫H+-ATP合成酶。
21
ABC 超家族
• ABC超家族（ABC superfamily）:分布
广泛，庞大的蛋白家族，有两个跨膜结构域和 两个原生质侧的ATP结合区（ATP binding cassette），故名ABC转运器。
• 吞噬作用：胞吞物为固体。（单核、巨噬、 中性粒C）
• 吞饮作用：胞吞物为液体。（液相和受体 介导入胞）
29
• 液相入胞---指细胞外液及其所含的溶质连续 不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动，进 入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。
• 受体介导入胞---指通过被转运物与膜受体的 特异结 合，选择性地促进其进入细胞的一种 入胞方式。
与生物电的形成密切相关； • 3.建立Na+浓度是能储备。是营养物质跨越
小肠和肾小管上皮细胞等跨膜主动转运的 能量来源。
25
原发性与继发性的比较
区别 转运方向 膜蛋白质 能量来源
举例
原发性
继发性
低浓度向高浓 低浓度向高浓
度转运
度转运
生物泵 转运体蛋白质
生物泵 钠泵等生物泵
Membrane
3
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成 双分子层
• 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固 醇(一般低于30%)和少量糖脂。
• 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性） 稳定性（可自动形成和维持，能承受较
大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息
4
蛋白质(55%)
3、F-type：由多亚基构成，位于细菌质膜，线粒体内膜
和植物细胞的类囊体膜上。顺H+浓度梯度转运质子。
利用释放的能量合成ATP，也叫H+-ATP合成酶。
21
ABC 超家族
• ABC超家族（ABC superfamily）:分布
广泛，庞大的蛋白家族，有两个跨膜结构域和 两个原生质侧的ATP结合区（ATP binding cassette），故名ABC转运器。
• 吞噬作用：胞吞物为固体。（单核、巨噬、 中性粒C）
• 吞饮作用：胞吞物为液体。（液相和受体 介导入胞）
29
• 液相入胞---指细胞外液及其所含的溶质连续 不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动，进 入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。
• 受体介导入胞---指通过被转运物与膜受体的 特异结 合，选择性地促进其进入细胞的一种 入胞方式。
与生物电的形成密切相关； • 3.建立Na+浓度是能储备。是营养物质跨越
小肠和肾小管上皮细胞等跨膜主动转运的 能量来源。
25
原发性与继发性的比较
区别 转运方向 膜蛋白质 能量来源
举例
原发性
继发性
低浓度向高浓 低浓度向高浓
度转运
度转运
生物泵 转运体蛋白质
生物泵 钠泵等生物泵
2药物体内转运 (2)
特殊转运过程主要包括载体及酶两种机制。 与被动扩散相比, 特殊转运过程具有以下特征: 1)能从低浓度侧向高浓度侧转运; 2)常需要能量; 3)转运速率有饱和性（transport maximum）; 4)对物质转运存在化学和立体选择性; 5)同类物质往往能竞争同一载体, 产生相互拮 抗作用。
口服药物小肠吸收和生物利用度 小肠吸收
1,2 – Stability + Solubility 3 – Passive + Active Tr. 4 – Pgp efflux + CYP 3A4 5 – 1st Pass in liver
口服生物利用度
• 2. 药物胃肠转运机制 通常认为弱酸性药物在胃中易吸收，而弱 碱性药物在小肠中吸收。 1）药物通过不搅动水层 肠腔与小肠上皮细 胞交界处有一个不搅动的水层, 其厚度大约 400 nm，它成为药物吸收的一个重要的屏 障。
• 一般来说，糖、氨基酸和脂肪以及大部分药物是 在十二指肠和空肠吸收的。回肠有其独特的机能， 即主动吸收胆盐和维生素B12。对于多数物质， 当它们到达回肠时，基本上已吸收完毕。因此， 小肠的内容物进入大肠时，基本上不再被吸收了。 大肠主要吸收水份和盐类。一般认为结肠可吸收 进入其内的80%的水和90%的Na+和Cl -。 • 物质在小肠内的转运时间约3-4 h, 在大肠中需要 10-12 h。通常药物通透性与吸收表面积从十二指 肠到直肠是逐渐下降的，多数药物在大肠是不吸 收的。多数药物往往存在最佳吸收部位，即吸收 窗（absorption window）。 因此，当药物在胃肠 中的释放时间大于 4 h或更长，肯定会有一部分 药物在大肠中释放。
• 3. 特殊转运过程(specialized transport process) • 葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等物质,既非脂溶 性, 也非小分子, 但仍能透过生物膜, 并且转 运往往是逆浓度差的, 即从浓度低侧向高一 侧转运。 • 通常有主动转运(active transport), 载体转 运(carrier--mediated transport)、受体介导 的转运（receptor-mediated transport）等 特殊转运过程。
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离子障（ion trapping）：非离子型（分子型
）药物极性低，亲脂，可以自由透过生物膜，
而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。
H+
H+
HA
A-
B
BH+
HA
A-
H+
B H+
BH+
例：水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃
液中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型 的比例分别是多少？
（一）被动转运(passive
transport)
指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运
特点：①不需要载体 ②不消耗能量 ③转运时无饱和现象 ④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象 ⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平
被动转运的方式：
（一）简单扩散（simple diffusion） （二）滤过 （三）易化扩散（passive diffusion）
Ka =
[H+] [A-] [HA]
[A-]
pKa = pH
log
[HA]
10pH-pKa
[A-] =
[HA]
当pH = pKa时，
[HA] = [A-]
pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。
• 例：丙磺舒的pKa=3.4
胃液pH=1.4
pH1=07p.H4-pKa=
[离子型] [非离子型]
简单扩散的规律：
1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的 解离度小，药物易通过生物膜扩散转运； 2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进 入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。
弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到 较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很 少自胃中吸收。
（三）膜动转运
• 1.胞饮（pinocytosis） • 2.胞吐（exocytosis）
二、药物转运体
转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程影响较小 时，转运成为药动学特征的重要原因 。 药物转运多是药物的透膜位移过程。
药物反应的个体差异
基因多态性
[离子型]
101.4-3.4= [非离子型]
1
[离子型]
100 = [非离子型]
10pHpKa=
107.43.4=
10000 =1
血[离液子型]
[非离子型] [离子型] [非离子型]
[离子型] [非离子型]
➢苯巴比妥（弱酸性药物）误服中毒， ➢碱化尿液？ ➢酸化尿液？
苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pH–pKa=[A–]/[HA],当尿液为碱性时， pH值大于pKa,[A-]增多，即[解离型]多， 重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。
简单扩散的规律：
3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为 碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。
碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞 外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。 4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少 ，有利于弱酸药经肾排泄。
（二）主动转运（active transport）
胃液中：10 1.4－3.4
=
[ A- ] [HA]
= 10 -2 =1/100
[ A- ]
血浆中：10 7.4－3.4 = [HA]
= 10 4 = 10000/1
胃中: 酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物易于从胃向 血液转运。 血中：酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物不易于从血 液向胃中转运，所以吸收多。
毛细血管内皮孔 道约40Å ，除蛋 白质外，血浆中 的溶质均能通过
无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散的特点：
转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比； 顺差转运，不耗能；
转运速度与浓度差成正比 ；
转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。
药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两 种互变形式：
简单扩 散
膜孔滤过
载体转运
外
内
影响跨膜转运的药物理化性质：
（1）分子量 （2）溶解性 指药物具有的脂溶性和水溶性。 （3）解离性
离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子型
药物被限制在膜的一侧的现象。
1.滤过（filtration, 水性扩散）: 小分子药物可直 接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。
MRP2
药物
组织分布
细胞内浓度
MRP3 OCT2 OAT1 OAT2 OAT3
肾小管细胞
O-2ABT1P O-1AAT2P OCT4 MDR1 MRP2 MRP4
肝脏摄入
小肠吸收
胆汁分泌
肾脏排泌
药物转运体在体内的分布
（一）转运体分类
根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为 摄入转运体和外排转运体： 摄入转运体负责将外源性物质摄入细胞内，包 括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴 离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家 族（OCT）。 外排型转运体主要是P-gp蛋白，多药耐药蛋白 （MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺 癌耐药相关蛋白（BCRP）以及胆盐分泌蛋白（ BSEP）等。
是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖 于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向 高浓度的一侧跨膜转运。
载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和 性。
1)原发性主动转运（primary active transport)
2)继发性主动转运（secondary active transport）
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物效应和毒性个体差异
循环系统
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OCT1 OAT2 MRP1
MRP3 M-4R/5P
MDR1 MDR3
CYPs BCRP BSEP
MDR3
肝脏细胞
小肠细胞
OATP2B1
MDR1 BCRP
CYPs
MRP1 MRP3
第二章 药物的转运及转运体
主要研究内容为两部分：
❖药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄） ❖药物转运体及其功能
药物的跨膜转运
间血
消化道
隙液
皮肤
细
肺
胞
膜
皮下 肌肉
药物通过细胞膜的方式：
（一）被动转运（passive transport） （二）主动转运（active transport) （三）膜动转运 (cytosis)
解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散； 非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。
简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差 。
绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解 离型与非解离型，后者脂溶性高。
弱酸或弱碱药物的 解离
• Handerson-Hasselbalch公式
以弱酸药物为例
Ka HA
H+ + A-