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浅论心血管疾病残余风险【关键词】心血管疾病；危险因素；残余风险心血管疾病是全球人类主要的死亡原因，人类死亡30%原因归咎于心血管疾病。
据估计至2015年底，每年将接近2000万人死于心血管疾病，主要是心脏病和中风［1］。
《中国心血管疾病报告2010》［2］显示，估计全国心血管疾病2.3亿人，其中高血压2亿人，脑卒中至少700万人，心肌梗死200万人，心力衰竭420万人。
过去20年来对心血管事件链有了深入的认识，上述心血管疾病发病和死亡风险源头的罪魁祸首均是心血管疾病危险因素，如高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、缺乏体力活动等。
干预心血管疾病危险因素可以避免或阻止心血管疾病的发病及其并发症。
但相当一部分患者心上述心血管疾病危险因素已控制而心血管疾病发病和事件风险依然存在，这是目前预防心脏病领域令人关切的问题，本文就心血管疾病残余风险（residual risk of cardiovascular disease）浅论如下。
1 心血管疾病残余风险概念［3］心血管疾病残余风险（residual risk of cardiovascular disease），通常指经现行标准的心血管疾病预防保健措施后已使低密度脂蛋白-胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，ldl-c）达标，血压和血糖控制，但心血管疾病发病和事件风险依然存在。
即使多种危险因素在同时治疗，但残余风险也不能消除。
可以肯定的是，传统的或“主要的”危险因素能解释较大部分心血管疾病风险和人口归因危险度（指危险因素消除后未发病和未发生事件的病例数量或比例）。
非脂类危险因素普遍共存，且现行临床指南建议处理所有的风险因素应使其达到最好的结果。
因此，残余风险比较全面的一种定义是，血脂异常、高血压、高血糖和炎症因子均达到询证医学所证实的目标值后心血管风险仍持续存在。
2 他汀类治疗并未消除心血管疾病风险［4］自从上世纪80年代他汀类药物被引入心血管疾病领域以来，使用他汀类药物来降低高胆固醇血症导致的心血管疾病风险、减缓动脉粥样硬化进程，疗效斐然。
血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识
血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识组
【期刊名称】《中国心血管病研究》
【年(卷),期】2012(010)007
【摘要】近60年来，对心血管疾病危险因素的综合控制取得了显著成效。
然而，经目前标准治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）、血压、血糖等传统危险因素得到控制后，血脂异常患者仍存在较高的心血管事件的剩留风险。
【总页数】9页(P481-489)
【作者】血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识组
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.关注剩留风险加强干预措施——中国专家就血脂相关性心血管剩留风险控制达成共识 [J],
2.关注剩留风险加强干预措施——中国专家就血脂相关性心血管剩留风险控制达成共识 [J],
3.《血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识（2012版）》在北京推出 [J],
4.中国专家就血脂相关性心血管剩留风险控制达成共识（二） [J],
5.《血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识》要点 [J],
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《血脂相关性血管剩留风险控制的中国专家共识》（2014）要点◆心血管事件风险和心血管事件剩留风险概念1. 大血管事件风险：指心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险。
2. 微血管事件风险：指糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变等风险。
3. 心血管事件剩留风险：指目前循证为指导的治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、血脂异常、高血压、高血糖和肥胖等），患者仍然发生的大血管、微血管事件风险，即心血管剩留风险。
心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性血管剩留风险。
◆心血管剩留风险存在的证据临床试验的结果同样显示，在使用他汀类药物的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险依然较高。
◆血脂相关性血管剩留风险致动脉粥样硬化性血脂异常的作用机制以高TG血症和低HDL-C血症为特征的血脂异常被称为致动脉粥样硬化性血脂异常，在2型糖尿病和代谢综合症患者中常见，也是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险的重要因素。
循环中升高的TG，实际上反映的是体内富含TG脂蛋白（TRL）及其残粒浓度的增高，如极低密度脂蛋白（VLDL）和VLDL残粒、乳糜微粒（CM）和CM残粒的增加。
增加的残粒可以沉积于动脉血管壁中，促进动脉粥样硬化。
TRL增多，可以导致具有强致动脉粥样硬化作用的小而密LDL增多，促进胆固醇逆向转运的大颗粒HDL-C降低。
TRL及其残粒的增加，还促进了动脉壁的炎症反应和内皮细胞的损伤。
多项临床试验亚组或事后分析提示，贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TG升高（或）低HLD-C患者大血管与微血管事件风险。
◆血脂相关性心血管剩留风险的干预策略各国指南和共识均建议在心血管高危患者中，加用贝特类、烟酸和w-3脂肪酸治疗致动脉粥样硬化性血脂异常，使非HDL-C达标,即TG≤2.26mmol/L。
1. 贝特类药物：贝特类药物是一种过氧化物酶增生体活化受体a （PPARA）激动剂。
关注血脂相关性心血管剩留风险叶平（解放军总医院 心内科，北京 100853）通讯作者：叶平 E-mail ：yeping@他汀类调脂药物的面世对于动脉粥样硬化性血管疾病的预防与治疗有着革命性的意义。
在过去的十几年中，他汀类药物显著减少了各类人群的心血管事件。
然而，不可忽视的是，大量研究证实，尽管他汀治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）浓度已经达标，但冠心病患者5年的主要血管事件发病率仍然高于20%[1]。
1 致动脉粥样硬化性血脂异常与心血管剩留风险心血管剩留风险：经过以目前临床证据为指导的标准治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康的生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等），患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管剩留风险。
心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高甘油三酯（TG ）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ）为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩留风险[2]。
PROVE IT-TIMI22[3]、IDEAL [4]和TNT [5]研究显示，尽管强化他汀治疗可以进一步减少心血管事件，但幅度较小，且伴随着肌病等不良事件的增加。
对5项对比高剂量和中剂量他汀治疗的大型临床研究中的主要心血管事件荟萃分析[6]结果指出：高剂量他汀治疗与标准剂量相比，只能进一步减少16%的心血管事件。
致动脉粥样硬化性血脂异常包括TG 升高，HDL-C 降低和小而密LDL 颗粒增加。
而高TG 血症，部分通过胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein ，CETP ）的作用，可引起致动脉粥样硬化性的小而密LDL 颗粒增加[7]。
大量临床研究证据证实了致动脉粥样硬化性血脂异常各组分与冠心病风险相关。
发表于Circulation 的一篇文章[8]荟萃分析了29项西方人群前瞻性研究中TG 与冠心病风险的数据。
结果显示，与下三分位组相比，TG 上三分位组的冠心病风险增加了72%。
剩余风险——后低密度脂蛋白胆固醇时代到来？陈启稚【摘要】目前认为虽经过积极控制心血管疾病的危险因素,仍未能完全控制心血管疾病的发生发展,其主要原因在于心血管疾病"剩余风险".血脂剩余风险主要包括三酰甘油升高,高密度脂蛋白胆固醇降低,或同时伴有载脂蛋白B和微小低密度脂蛋白升高; 非脂类因素中,尿酸、高同型半胱氨酸血症及高纤维蛋白原血症等也在动脉粥样硬化等血管事件中起推动作用.此外、C反应蛋白、代谢综合征、激素、感染、内脂素等也通过不同途径影响冠心病的发生发展.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2013(034)004【总页数】4页(P460-463)【关键词】剩余风险;高密度脂蛋白胆固醇;载脂蛋白;同型半胱氨酸;高纤维蛋白原血症;C反应蛋白【作者】陈启稚【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院,上海,200011【正文语种】中文【中图分类】R589.2剩余风险(residual risk)原指运用了所有的控制和风险管理技术以后，剩余下来未被管理的风险。
目前，虽经过积极控制冠心病等心血管疾病的危险因素，包括:调整生活方式、控制血压血糖及调节低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等，但未能完全控制心血管疾病的发生发展，其主要原因在于仍存在未被管理的心血管疾病“剩余风险”［1］。
目前认为心血管疾病剩余风险包含两个概念:总剩余风险和血脂剩余风险。
TNT(Treating to New Targets)试验的公布给出了已用他汀类药物治疗的二级预防患者剩余风险的决定因素。
经多元回归分析，发现包括脂质相关及非脂质相关两方面，如基线脂蛋白、体重指数增加、吸烟、高血压、糖尿病均是影响此类患者心血管事件(冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停后复苏、致死或非致死性脑卒中)发生的重要因素。
较大剂量阿托伐他汀、阿司匹林应用及基线载脂蛋白AⅠ水平是降低风险的决定因素［2］。
降低剩留心血管风险的主要策略近年来，冠心病（CAD）及心血管疾病（CVD）一级与二级预防的重点是强调多因素危险干预，达到经循证研究明确的靶目标值。
因此，需要使LDL-C、血压及血糖按不同危险水平要求达标，同时对抗升高的代谢异常风险，控制年轻人群CAD及CVD死亡率的上升，在使用他汀等降低总胆固醇（TC）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等基础上，继续降低CAD与CVD死亡率。
降低剩留心血管风险的主要策略如下：1. 积极倡导健康的生活方式主要包括合理饮食、减轻体重、增加体力活动和戒烟等是降低大血管及微血管风险关键。
生活方式调节还有利于控制其他心血管危险因素，和（或）加用药物干预以更好降低大血管及微血管风险是关键。
2、进行血管风险的筛查和干预，提高高危或极高危人群血脂、血压、血糖达标率UKPDS资料显示，更好控制血糖及最佳血压干预是减少糖尿病微血管风险所必须的。
然而临床实践情况远不理想。
近期资料表明，由于依从性差，我国高胆固醇血症患者控制率仅为10%左右，高危及极高危患者LDL-C达标率＜40%。
另外，我国高血压患者仅18.8%达到目标值，80%以上尚未达标。
美国一项涉及1万多例CVD患者的研究表明，约1/3患者的血压持续高于推荐靶目标。
Interasia调查表明，中国成人糖尿病控制率为8.3%。
澳大利亚一项糖尿病、肥胖及生活方式研究（AusDiab）显示，在普通临床实践中，11247例2型糖尿病患者有80%LDL-C未达到≤100 mg/dl，80%血压未达到≤130/80 mmHg，LDL-C、血压及血糖均达标者仅2%。
3、针对降低大血管风险强化降脂大血管风险仍很高。
他汀治疗通过降低TC及LDL-C可显著减少大血管事件，但剩留大血管风险仍很高。
对新近14项随机试验90056例CAD或CVD患者（糖尿病18686例）资料的分析显示，每降低LDL-C 1 mmol/L，他汀可降低大血管事件21%。
这也说明，高达79%的剩留大血管风险未解决。
不容忽视的心血管剩余风险心血管疾病是指影响心脏和血管的各种疾病，包括冠心病、高血压、心肌梗死等。
尽管现代医学已经取得了长足的进步，心血管疾病的预防和治疗手段不断提高，但仍存在许多患者在成功治愈后仍面临着心血管剩余风险的问题。
这种剩余风险的存在不容忽视，需要我们采取积极的措施，以降低患者再次发病的风险。
一、了解心血管剩余风险的原因1.代谢异常：包括血脂异常、高血糖、高胆固醇等，这些因素会加速动脉粥样硬化的形成，增加心血管疾病的风险。
2.不良生活方式：吸烟、不锻炼、不合理的饮食习惯等不良生活方式会导致肥胖、高血压、高血糖等疾病的发生，增加心血管疾病的风险。
3.遗传因素：某些人天生对心血管疾病更容易产生，家族遗传史是一个重要的风险因素。
二、减少心血管剩余风险的措施1.积极调整生活方式：戒烟限酒、均衡饮食、适量运动是减少心血管剩余风险的基础。
戒烟是最有效的措施之一，可以显著降低心血管疾病的风险。
饮食要注意低盐、低脂、高纤维，控制体重。
适量运动可以增强心肺功能，降低血压和血糖水平。
2.药物治疗：根据患者具体情况，医生会给予一些必要的药物治疗。
如高血压患者可以选择针对血压控制的药物，冠心病患者可以选择抗血小板药物、血脂调节药物等。
但需要强调的是，药物治疗一定要在医生的指导下进行，不可自行停药或随意更换药物。
3.定期体检和监测：定期进行心脑血管相关指标的检测，包括血压、血脂、血糖、心电图等。
这有助于及早发现潜在风险，随时调整干预措施，降低心血管剩余风险。
4.心理护理：心血管疾病患者常常伴随有焦虑、抑郁等心理问题。
及早寻求心理咨询和心理治疗，积极的心态有助于降低心血管疾病的风险。
三、建立良好的康复管理机制1.科学合理的康复方案：针对每位心血管疾病患者制定科学合理的康复方案，包括健康教育、体力锻炼、心理干预等。
这些措施有助于提高患者的康复效果，降低再次发病的风险。
2.多学科团队共同参与：心血管疾病是一个综合性疾病，需要多学科的参与和管理。
血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识（2012年）近60年来，对心血管疾病危险因素的综合控制取得了显著成效。
然而，经目前标准治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、血糖等传统危险因素得到控制后，血脂异常患者仍存在较高的心血管事件的剩留风险。
致动脉粥样硬化性血脂异常，特别是升高的甘油三酯（TG）和较低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在心血管病、2型糖尿病、代谢综合征或肥胖患者中很常见，与患者大血管事件和微血管事件的剩留风险相关。
因此，在控制传统危险因素的同时，对心血管剩留风险进行干预和管理，有望进一步降低心血管事件。
为提高国内广大临床医生对心血管剩留风险的重视，以及推动临床实践规范化管理，中华医学会心血管病分会循证医学评论专家组历经多次审稿会，集思广益，充分讨论，反复修改，最终制定并颁布本共识文件。
一、心血管事件风险和心血管事件剩留风险概念大血管事件风险：指心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险。
微血管事件风险：指糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变风险。
心血管剩留风险：指经过以目前临床证据为指导的标准治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等），患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管剩留风险。
心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩留风险。
二、心血管剩留风险存在的证据高LDL-C血症是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一，近年来，一系列大型临床试验证实，他汀类药物通过降低LDL-C，以及抗炎、保护内皮等作用，显著降低了心血管事件发生率，在心血管疾病的一级和二级预防中起到了非常重要的作用。
然而，临床试验的结果同样显示，在使用他汀类药物的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。
最新的胆固醇治疗试验（Cholesterol Treatment Trial，CTT）荟萃分析显示（包括25个他汀研究，155,613名患者，其中既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照）：LDL-C每降低1mmol/L，冠状动脉事件可减少23％(相对发生率)，但仍有77％(相对发生率)的冠状动脉事件剩留风险。
欧淬恩90%高纯鱼油大讲堂：第十讲
不容忽视的心血管剩余风险
⒑
Current Medical Research & Opinion，Vol. 26, No. 4, 2010, 907–915 & Clinical Therapeutics,
2007,29(7):1354-1367.
近60年来，对心血管疾病危险因素的综合控制取得了显著成效。
然而，对于心血管病、2型糖尿病和代谢综合征患者，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、血糖等传统危险因素控制达标后，患者大血管事件（心肌梗死、脑卒中）以及微血管事件（视网膜病变、肾脏病变及周围神经病变）发生率仍然较高，
统称为心血管剩留风险。
因此，在控制传统危险因素的同时，对心血管剩留风险进行干预和管理，有望进一步降低心血管事件。
看看那些剩余的心血管风险吧！
血脂异常的心血管危险除了与LDL-C相关之外，还与高甘油三酯（TG）水平以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关。
在2型糖尿病和代谢综合征患者中，高TG和低HDL-C常伴随存在，这种特征的血脂异常被称为致动脉粥硬化性血脂异常，是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险中的重要因素。
高甘油三酯血症致动脉粥样硬化血脂异常的作用机制
高甘油三酯是致动脉粥样硬化性血脂异常病理生理机制中的核心因素。
高甘油三酯血症致动脉粥样硬化可能与小而密LDL（sLDL）增多、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C降低，凝血纤溶系统改变等因素有关。
当TG＞1.70mmol/L时，具有较强致动脉粥样硬化作用的sLDL水平升高；而大颗粒HDL含量减少，具有抗动脉粥样硬化作用的HDL成熟代谢过程受阻。
sLDL难被LDL受体识别，经正常途径清除不充分，且sLDL易被氧化成具有内皮毒性的氧化低密度脂蛋白（oxLDL），优先被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。
因此，如果循环中的LDL主要由小而密颗粒组成，冠心病的风险就会升高。
高甘油三酯血症的本质是体内sLDL增加、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和/或乳糜微粒残粒增加。
高甘油三酯血症致动脉粥样硬化血脂异常的临床证据
胆固醇、复发事件和普伐他汀对缺血性疾病的长期干预合并分析表明，高TG是他汀治疗病人发生心血管事件的危险因素，提示高TG是心血管剩留风险的重要因素之一。
《2012血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识》指出，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（<1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（≥2.26mmol/L，200mg/dl）的患者发生主要心血管事件的风险仍较TG<2.26mmol/L的患者增加27％。
因此，他汀时代的病人仍剩留较高心血管事件风险，TG水平升高是其重要因素之一。
Omega-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己烯酸（DHA），两者为深海鱼油的主要成分。
Omega-3脂肪酸通过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血清TG水平，并有轻度升高HDL-C水平的作用。
其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。
当血TG正常时该药几乎没有降脂作用，若血
TG>2.26mmol/L，应用Omega-3脂肪酸（4g/d，注：这里的提到的均指高纯度Omega-3鱼油）治疗可使TG降低30％。
该药可与贝特类或他汀类合用。
Omega-3的不良反应少，耐受性良好。
高纯度Omega-3鱼油降TG的临床证据
临床研究一：
美国的Louisville动脉粥样硬化和代谢研究中心在一项关于90% omega-3乙酯高纯深海鱼油（以下简称90% Omega-3）+辛伐他汀组合治疗（COMBOS）的扩展性研究中，对90% Omega-3配合辛伐他汀共同使用的长期疗效及安全性进行了评估。
此研究发表在2010年的Current Medical Research & Opinion，Vol. 26, No. 4, 2010, 907–915
研究对象和方法
COMBOS研究招募的受试者，为连续使用8周他汀治疗后，LDL-C水平不高于NCEP ATP III治疗目标10%，但200 mg/dL<TG＜500 mg/dL（2.26 mmol/L<TG＜5.64 mmol/L)。
受试者们被随机分配至各研究组，进行第一阶段的研究。
该阶段，受试者除继续接受他汀的治疗外，还分别再接受持续8周90% omega-3每日4g的治疗或相同剂量的安慰剂治疗。
唯有完成上述治疗的患者才有资格参与一项长达两年的扩展性研究。
在此扩展性研究中，曾在上一阶段研究中接受安慰剂+辛伐他汀治疗的患者现在转变为接受90% Omega-3+辛伐他汀治疗（“转变者,Switchers”）；而曾经在前一阶段研究中接受90% Omega-3+辛伐他汀治疗的患者在扩展性研究阶段则继续使用该疗法（“未转变者,Non-switchers”）。
研究结果和结论
扩展性研究进行了4、12、24月后的血脂检测报告
a:转变者（Switchers）与未转变者(Non-switchers)之间的比较
b:单位的转化，从mg/dL 到mmol/L,
在第一阶段的研究结束后，未转化组的Non-HDL-C与转化组相比下降更明显（未转化组：136.6到126.6mg/Dl;转化组：143到140mg/dL）。
在研究的第二阶段及扩展性研究中，所有受试者的non-HDL-C 在4个月、12个月及24个月后分别下降了-8.3%, -7.3%, -8.9%, 而转变组由于该阶段研究开始时，平均non-HDL-C、TG等高于未转化组，因此在接受omega-3的治疗后，下降幅度明显更高。
从长远来看，90%Omega-3乙酯高纯深海鱼油对于血脂异常的患者有持续降低non-HDL-C和TG的作用，且基本没有不良反应。
由此可知，在他汀基础上联用omega-3对于心血管残余风险有非常良好的控制作用。
临床研究二：
由Michael H. Davidson博士率领的团队在美国芝加哥、纽约等地的医学中心展开了关于鱼油联用辛伐他汀治疗高甘油三酯血症的临床研究。
此研究的结果发表在Clinical Therapeutics, 2007,29(7):1354-1367.
研究对象和方法
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行对照研究。
254名受试者在研究开始前均已接受了超过8周的他汀类药物的稳定治疗，其平均空腹TG水平介于200 mg/dL与500 mg/dL之间，且低密度脂蛋白胆固醇水平略高于（不超过10%）NCEP ATP III的目标值。
本研究方案中，最初8周受试者
需接受开放标签式的辛伐他汀治疗（40mg/日）并遵循膳食建议，随后8周将随机接受双盲90% Omega-3乙酯高纯深海鱼油（4g/日）+辛伐他汀（40mg/日）治疗或安慰剂+辛伐他汀（40mg/日）治疗。
对主要结果的测量主要依据非-HDL-C从基线水平起至治疗结束时百分比发生的变化。
研究结果和结论
至治疗结束时，联用90% Omega-3高纯深海鱼油研究组相对安慰剂组，甘油三酯平均下降29.5%，降甘油三酯效果为安慰剂组的4.6倍，降低极低密度脂蛋白效果为安慰剂组3.8倍，整体血脂控制情况由于安慰剂组。
反观联用的安全性指标，两组间均无显著差异，这类不良事件包括鼻咽炎(4 [3.3%])、上呼吸道感染(4 [3.3%])、腹泻(3 [2.5%])及消化不良(3 [2.5%])。
各组之间不良事件的发生频率并无显著差异。
不难看出，辛伐他汀联用
90%Omega-3高纯深海鱼油能更有效安全并且全面控制血脂情况。
