曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨

曲妥珠单抗皮下注射制剂用于HER2阳性早期乳腺癌疗效不
劣于静脉制剂
佚名
【期刊名称】《今日药学》
【年(卷),期】2012(22)9
【摘要】曲妥珠单抗的皮下注射制剂已经被研发出来了，与该药静脉注射制剂比较，使用起来可能更为便利，也能改善资源的分配利用。

研究者在HER2阳性的早期乳腺癌患者中比较了皮下注射制剂和静脉制剂的药物动力学特征、疗效和安全性。

HannaH研究是一项Ⅲ期随机开放标签的国际性试验研究。

【总页数】1页(PI0003-I0003)
【关键词】早期乳腺癌;曲妥珠单抗;注射制剂;静脉制剂;HER2;疗效;阳性;动力学特征
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.氟维司群联合曲妥珠单抗治疗芳香化酶抑制剂耐药的晚期Luminal B型（HER-2阳性）乳腺癌的疗效观察 [J], 吴梅红;王梅;王薇;王雅杰
2.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的远期疗效和安全性 [J], 罗扬;张频;方理刚;董梅;冯奉仪
3.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌研究进展 [J], 王慧;赵安帝;杨谨
4.卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗早期HER2阳性乳腺癌的疗效评价 [J], 周树声
5.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌的效果观察 [J], 肖克亚·亚森;阿提古丽·麦麦提
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曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。

它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。

本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。

2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。

具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。

•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。

3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。

HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。

曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。

3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。

相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。

4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。

因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。

•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。

若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。

•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。

医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。

帕妥珠单抗单药治疗后再接受曲妥珠单抗治疗的其中1例患者CT图像上的变化对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用可以使50%的此类患者获益。

为了弄清这一获益是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合作用的结果还是帕妥珠单抗单独发挥的作用，来自进行了这项前瞻性研究。

研究结果近期在线发表在JCO上。

此项研究纳入的受试者为曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者。

然后给予受试者帕妥珠单抗单药治疗（负荷剂量840 mg，然后每3周420mg），直至疾病进展或发生严重的毒性反应。

对于其中17例病情仍进一步恶化的患者在帕妥珠单抗（剂量同前）治疗的同时予以曲妥珠单抗治疗（负荷剂量4 mg / kg，然后每周2mg/千克或负荷剂量8mg/kg，然后每3周6mg/kg）。

最终所有29例接受帕妥珠单抗单药治疗的患者均发生病情恶化。

帕妥珠单抗单药治疗期间，客观反应率（ORR）和CBR分别为3.4％和10.3％。

同时接受了曲妥珠单抗治疗的患者，ORR和CBR分别为17.6％和41.2％。

无进展生存时间联合用药高于帕妥珠单抗单药治疗（分别为17.4周和7.1周）。

治疗期间患者均耐受良好。

由此可得出结论：对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用相比单用曲妥珠单抗更能使此类患者获益。

PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。

但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。

近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。

I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。

PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。

研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。

PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。

由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。

主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。

吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。

研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。

研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。

HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常有的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33 万妇女死于乳腺癌 [1] ，近来几年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。

约 20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体〔2 Human epidermal growth factor receptor 2 ，HER2 〕阳性。

HER2+ 乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生计期短 [2-3] 。

HER2 是表皮生长因子受体家族〔EGFR/HER1 ，HER2 ，HER3 ，HER4 〕中 4 成员之一，拥有酪氨酸激酶活性，经过激活下游 PI3K/Akt和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参加细胞的生长、活化和增殖过程。

针对乳腺癌以 HER2 为靶点的分子靶向治疗是近来几年来出现的有效的治疗路子，本文予以综述以下。

1单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体〔Trastuzumab〕是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95%来自人和5%来自鼠的IgG抗体。

曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，经过降低细胞膜HER-2 蛋白浓度、阻断HER-2 介导的信号转导通路、加速 HER-2 受体蛋白降解、参加抗血管生成作用而以致细胞生长受控制和引诱细胞凋亡，以及经过ADCC 诱导机体杀死肿瘤细胞。

曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2 阳性乳腺癌的治疗收效，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此张开。

目前曲妥珠单抗已被美国食品药品督查管理局〔Food and Drug Administration ，FDA 〕赞同用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治疗以及后期拯救治疗[4] 。

对于 HER2 阳性的后期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到结合化疗均显示优异疗效。

单一药物曲妥珠单抗对HER-2 过分表达的后期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为 26%， HER-2 〔3+〕患者有效率为 35%[4]; 作为二、三线药物总有效率为 15%，其中 HER-2 〔 3+〕患者有效率为 18%，且曲妥珠单抗能明显改进生活质量 [5] 。

PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。

但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。

近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。

I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。

PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。

研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。

PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。

由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。

主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。

吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。

研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。

研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。

·药物经济学·德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析Δ武亚楠＊，吴方，侯艳红 #（中国药科大学国际医药商学院，南京　211198）中图分类号 R 956；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0204-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.14摘要 目的 评估德曲妥珠单抗（T-DXd ）对比恩美曲妥珠单抗（T-DM 1）二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性，为临床用药方案的选择及医疗卫生决策提供依据。

方法 基于DESTINY-Breast 03试验构建分区生存模型，以3周为循环周期，模拟至患者终身。

以质量调整生命年（QALY ）作为产出指标并计算增量成本-效果比（ICER ），再利用敏感性分析验证基础分析结果的稳健性，以此来比较T-DXd 与T-DM 1二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性。

结果 在以3倍我国2022年人均国内生产总值（GDP ）为意愿支付阈值（257 094元/QALY ）的前提下，使用T-DXd 方案的患者在获得增量效用（0.69 QALYs ）的同时也需要支付更多成本，ICER 值为1 850 478.40元/QALY 。

单因素敏感性分析结果显示，对ICER 影响较大的因素有无进展生存期状态效用值、T-DXd 价格、成本贴现率等，但这些参数在合理范围内波动均不能使基础分析结果发生翻转。

概率敏感性分析结果显示，当WTP 的阈值上升为1 500 400元/QALY 时，T-DXd 方案具有经济性的概率为50%。

情境分析结果也验证了基础分析结果的稳健性。

结论 在以3倍我国人均GDP 为意愿支付阈值的前提下，与T-DM 1方案相比，T-DXd 二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌不具有经济性。

关键词 德曲妥珠单抗；恩美曲妥珠单抗；HER 2阳性转移性乳腺癌；分区生存模型；成本-效用分析Cost -utility analysis of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in the second -line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancerWU Yanan ，WU Fang ，HOU Yanhong （School of International Pharmaceutical Business ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）ABSTRACTOBJECTIVE To evaluate the cost-effectiveness of trastuzumab deruxtecan （T-DXd ） versus trastuzumab emtansine（T-DM 1） in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer ， and to provide a basis for the selection of clinical medication regimen and medical and health decisions. METHODS Based on the clinical trial DESTINY-Breast 03， a partitioned survival model was constructed ， with a cycle of 3 weeks as the simulation of patients ’ lifetime. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER ） was calculated by using quality-adjusted life years （QALY ） as output indicators ， and sensitivity analysis was used to verify the robustness of the basic analysis results ； the cost-effectiveness of the second-line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancer was compared between T-DXd and T-DM 1. RESULTS Under the premise of taking 3 times China ’s per capita gross domestic product （GDP ） in 2022 as the willingness-to-pay threshold （257 094 yuan/QALY ）， the T-DXd group also needed to pay more cost compared with T-DM 1 group while obtaining incremental utility （0.69 QALYs ）， and the ICER value was 1 850 478.40 yuan/QALY . The results of univariate sensitivity analysis showed that progression-free survival state utility value ， T-DXd price ， cost discount rate were factors that had a great influence on ICER value ， but these parameters could not flip the basic analysis results within a reasonable range. In the probability sensitivity analysis ， when the threshold of willingness-to-pay rose to 1 500 400 yuan/QALY ， the probability of economic activity was 50% in the T-DXd regimen. The results of the scenario analysis also verified the robustness of the original research results. CONCLUSIONS Under the premise of 3 times China ’s per capita GDP as the WTP threshold ， compared with T-DM 1， T-DXd is not cost-effective in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer.KEYWORDStrastuzumab deruxtecan ； trastuzumab emtansine ； HER 2-positive metastatic breast cancer ； partitioned survivalmodel ； cost-utility analysis乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。

曲妥珠单抗摘要：曲妥珠单抗（Trastuzumab）作为全球十大畅销药物之一，主要被用来治疗HER2过表达的转移性乳腺癌、转移性胃癌等。

本文主要针对曲妥珠单抗药品及用途、使用该药物产生的不良反应、它对HER2作用机制以及它的耐药性、耐药机制进行了阐述，同时，探讨了曲妥珠单抗的研发过程。

关键词：曲妥珠单抗/赫赛汀；ErbB2/HER2；耐药；作用机制曲妥珠单抗，又名赫赛汀，是抗ErbB2/HER2（原癌基因人类表皮生长因子受体2）的单克隆抗体，为重组DNA衍生的人源化的抗P185糖蛋白单克隆抗体，属IgG1抗体，含人的框架区以及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区，人源化部分占95％，鼠抗部分占5％。

曲妥珠单抗的商品名为赫赛汀，英文为Herceptin，其商品形式的通用名为注射用曲妥珠单抗，英文名字为Trastuzumab，其药品规格为440mg（20ml）/瓶，本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。

溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL。

溶剂为配套的灭菌注射用水，其中含 1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。

市场销售曲妥珠单抗的赋形剂一般为L-盐酸组氨酸、L-组氨酸、α，α-双羧海藻糖、聚山梨醇酯等[1]。

曲妥珠单抗冻干粉状态的商品的有效期为3年，一般要在2-8℃下贮存。

它在使用时用配套提供的注射用灭菌水溶解，配好的溶液在2-8 ℃冰箱中可稳定保存28天；若用含0.9％NaCl配好的赫赛汀输注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8 ℃条件下稳定保存24小时；30 ℃条件下，稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时；但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好保存在2-8 ℃冰箱内，但是，曲妥珠单抗的溶液最好现配先用，不宜长时间放置[1]。

1 曲妥珠单抗的药品用途[2]大量研究表明，曲妥珠单抗主要用于转移性乳腺癌以及转移性胃癌等的治疗，同时，研究发现，曲妥珠单抗与其他药物联合使用的治疗效果比单独使用要好很多。

曲妥珠单抗原理曲妥珠单抗原理解析介绍曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要药物。

它是一种单克隆抗体，具有针对 HER2 受体的高度特异性。

在这篇文章中，我们将会从浅入深地解释曲妥珠单抗的工作原理。

HER2 阳性乳腺癌•HER2 阳性乳腺癌指的是乳腺癌细胞上过度表达人类表皮生长因子受体 2（HER2）的情况。

•过度表达 HER2 可导致乳腺癌细胞的异常增殖和生存。

•曲妥珠单抗是一种能够针对 HER2 受体的抗体药物。

单克隆抗体•单克隆抗体是指来自单一细胞克隆的抗体，它们具有特异性，能够针对特定的抗原。

•曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，经过基因工程技术的改造，具有更好的生物相容性和稳定性。

曲妥珠单抗的机制1.结合 HER2 受体–曲妥珠单抗的 Fc 区域与免疫系统中的免疫细胞结合，实现曲妥珠单抗与 HER2 受体的连接。

–通过这种连接，曲妥珠单抗能够选择性地识别和结合 HER2 受体在乳腺癌细胞表面的结合位点。

2.抑制信号传导–绑定到 HER2 受体后，曲妥珠单抗能够抑制 HER2 信号通路的活化。

–HER2 信号通路在正常情况下可以促进乳腺细胞的增殖和生存，但在 HER2 阳性乳腺癌中过度活化，导致肿瘤的增长和扩散。

–曲妥珠单抗的作用是通过抑制 HER2 信号传导，减少乳腺癌细胞的增殖和生存能力。

3.免疫反应–曲妥珠单抗通过与 HER2 受体的结合，也可以激活免疫系统对乳腺癌细胞的攻击。

–激活的免疫细胞可以产生细胞毒性效应，破坏乳腺癌细胞的结构和功能。

曲妥珠单抗的临床应用•曲妥珠单抗已被广泛应用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。

•它可以作为单药使用，也可以与化疗药物联合治疗。

•曲妥珠单抗不仅可以用于早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗，还可以用于晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗和维持治疗。

结论曲妥珠单抗作为抗癌药物的一种，通过结合 HER2 受体、抑制信号传导和激活免疫反应等机制，对 HER2 阳性乳腺癌的治疗发挥重要作用。

曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）是一种靶向治疗乳腺癌的药物，广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗中。

它通过抑制HER2受体的活性，阻断肿瘤的生长和扩散，对患者的生存率和生活质量有显著提高。

然而，曲妥珠单抗治疗也存在几种常见的副作用，需要患者和医生共同面对和解决。

曲妥珠单抗被广泛应用于乳腺癌的治疗中，尤其对于HER2阳性乳腺癌患者具有明显疗效。

HER2是一种膜上受体酪氨酸激酶，过表达HER2的乳腺癌细胞通常具有更高的侵袭性和复发率。

曲妥珠单抗可以与HER2受体结合，阻断其信号传导通路，抑制乳腺癌细胞的生长和扩散。

曲妥珠单抗治疗的主要适应症是HER2阳性乳腺癌，包括初发性乳腺癌和转移性乳腺癌。

在早期 HER2阳性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗常与化疗药物联合应用，以增强治疗效果。

而在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗通常与其他靶向药物或化疗药物联合使用。

然而，曲妥珠单抗治疗也可能引发一些副作用。

最常见的副作用是心脏毒性反应，包括心动过速、心律失常、心力衰竭等。

由于HER2受体在乳腺组织以外的组织中也有表达，曲妥珠单抗对心脏组织也会产生一定的抑制作用。

因此，在使用曲妥珠单抗治疗时，需要密切监测患者的心脏功能，以及定期进行心脏超声等检查。

除了心脏毒性反应外，曲妥珠单抗还可能引发其他一些不良反应，如感染、过敏反应、胃肠道反应等。

感染是常见的副作用之一，患者在接受曲妥珠单抗治疗期间，免疫机能可能会受到一定程度的抑制，容易感染各种病原体。

因此，患者在治疗期间需要注意个人卫生，避免接触病菌。

过敏反应是曲妥珠单抗治疗中另一个需要关注的副作用。

曲妥珠单抗可能引发过敏反应，从轻度皮肤瘙痒到严重的过敏休克都有可能发生。

在使用曲妥珠单抗前，医生会对患者进行过敏测试，以判断是否存在过敏风险。

如果患者出现任何过敏反应，应立即停止用药并及时就医。

曲妥珠单抗-DM1
Trastuzumab-DM1
曲妥珠单抗DM1
Trastuzumab-DM1是首个向FDA提交上市申请的抗体-药物共轭化合物，由罗氏公司及其旗下的基因泰克公司研发，用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗。

T-DM1采用化学连接器将HER2靶向抗体曲妥珠单抗（商品名赫赛汀，基因泰克公司的HER2靶向抗体）与化学治疗剂DM1（ImmunoGen公司的高活性抗有丝分裂产品，一种癌症细胞杀伤剂）相偶联，使T- DM1保持整体并直达肿瘤细胞。

这种方法可以限制药物对非肿瘤细胞的损伤。

作为抗体-药物共轭物，T-DM1既保留了曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌的靶向性，又携带高效的细胞毒类药物(DM1) 进入肿瘤细胞抑制微管蛋白聚合和微管动力学。

Ⅱ期试验中患者通过T-DM1治疗后肿瘤缩小33%，生命期显著延长，临床不良反应发生率降低，且未见HER2靶向药物心脏安全性不良事件发生。

由于T-DM1的临床试验结果未能满足就审评的标准，2010年初，FDA曾拒绝了罗氏和基因泰克公司递交的Trastuzumab-DMl(T-DM1)的生物制品申报(BLA)的加速审批。

基因泰克将继续完成在进行的3项T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌的大规模Ⅲ期临床研究，并计划于2012年中期再次提交BLA申请。

珠单抗 (Trastuzumab)治疗的疾病及其副作用珠单抗（Trastuzumab）是一种用于治疗特定类型乳腺癌和其他癌症的重要药物。

本文将介绍珠单抗治疗的疾病范围以及它可能带来的副作用。

珠单抗的适应症包括：1. 乳腺癌：珠单抗通常用于治疗表达人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的早期和转移性乳腺癌。

HER2阳性的乳腺癌是指癌细胞中存在过多的HER2受体，导致癌细胞增长和扩散加剧。

2. 胃癌：珠单抗也可以与化疗药物联合使用，治疗表达HER2阳性的转移性胃癌。

这种联合治疗可以延长患者的生存期和缓解症状，但对于HER2阴性的胃癌患者则没有疗效。

3. 其他癌症：珠单抗也用于治疗宫颈癌、卵巢癌和食管癌等其他表达HER2阳性的恶性肿瘤。

除了用于上述疾病的治疗外，珠单抗还可以用于预防HER2阳性乳腺癌的复发。

然而，珠单抗治疗也存在一些副作用，包括但不限于以下几点：1. 心血管毒性：珠单抗可能损害心脏功能并引发心脏疾病。

患者在接受珠单抗治疗期间需要进行定期心脏监测，以监测心脏功能变化。

2. 免疫反应：珠单抗可能引发严重的过敏反应，包括过敏性休克。

因此，在珠单抗治疗开始前通常会进行皮肤过敏试验，以评估患者是否对珠单抗过敏。

3. 肝脏毒性：珠单抗治疗可能导致肝功能异常，包括肝炎和转氨酶升高。

患者在接受治疗期间需要进行定期的肝功能检查。

4. 多发性神经炎：珠单抗治疗有时会引发中枢神经系统炎症反应，导致手脚麻木、疼痛等症状。

5. 骨髓抑制：珠单抗治疗可能导致骨髓抑制，包括白细胞减少、贫血和血小板减少。

总之，珠单抗是一种重要的抗癌药物，用于治疗HER2阳性的乳腺癌、胃癌和其他恶性肿瘤。

然而，患者在接受珠单抗治疗期间需要密切监测和管理潜在的副作用，包括心血管毒性、免疫反应、肝脏毒性、多发性神经炎和骨髓抑制等。

医生和患者应当共同合作，确保治疗的安全性和有效性。

·75JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, JAN. 2024,Vol.31, No.1, Total No.174【第一作者】齐艳姝，女，主治医师，主要研究方向：乳腺肿瘤方向。

E-mail：********************【通讯作者】齐艳姝·论著·曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效研究齐艳姝* 傅鉴乾 黄如意厦门市第五医院肿瘤内科(福建 厦门 361101)【摘要】目的 探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效。

方法 选取2020年6月-2021年11月我院收治的HER2阳性乳腺癌患者94例，根据不同治疗方案分为观察组(n=47)和对照组(n=47)，对照组采用曲妥珠单抗靶向治疗，观察组采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗。

从入院当日开始，治疗2个月。

比较入院当日及治疗后治疗有效率、血清学指标及不良反应发生率。

结果 观察组血清组织多肽特异性抗原(TPS)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原153(CA153)水平、不良反应发生率均显著低于对照组，治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P 值均<0.05)。

结论 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗可有效降低HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤标志物表达水平，提升治疗有效率，减少并发症的发生，值得临床推荐。

【关键词】曲妥珠单抗；帕妥珠单抗；HER2阳性乳腺癌【中图分类号】R979.1【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1009-3257.2024.1.031Clinical Efficacy Study of Trastuzumab in Combination with Patuximab Targeted Therapy for HER2-positive Breast Cancer PatientsQI Yan-shu*, FU Jian-qian ,HUANG Ru-yi.Department of Medical Oncology, Xiamen No. 5 Hospital, Xiamen 361101, Fujian Province, ChinaAbstract: Objective To investigate the clinical efficacy of trastuzumab combined with patuximab targeted therapy in patients with HER2-positive breastcancer. Methods Ninety-four HER2-positive breast cancer patients admitted to our hospital from June 2020 to November 2021 were selected and divided into the observation group (n=47) and control group (n=47) according to different treatment plans, the control group was treated with trastuzumab targeted therapy, and the observation group was treated with trastuzumab combined with patuzumab targeted therapy. The treatment started on the day of admission and lasted for 2 months. Compare the treatment effective rate, serological indexes and the incidence of adverse reactions on the day of admission and after treatment. Results TThe serum tissue polypeptide specific antigen (TPS), carcinoembryonic antigen (CEA), glycan antigen 153 (CA153) levels and the incidence of adverse reactions of the observation group were significantly lower than those of the control group, and the effective rate of treatment was higher than that of the control group, and the differences were statistically significant (all P-values <0.05). Conclusion Trastuzumab combined with patuximab targeted therapy can effectively reduce the expression level of tumour markers in patients with HER2-positive breast cancer, enhance the therapeutic efficiency and reduce the occurrence of complications, which is worthy of clinical recommendation.Keywords:Trastuzumab; Patuximab; HER2-positive Breast Cancer 乳腺癌是常见于绝经期妇女的恶性肿瘤，居于女性恶性肿瘤第一位，全球恶性肿瘤病死率第二位，发病率高且风险大，对于全球女性影响极大，已确诊乳腺癌患者中约有20%~25%的患者表现为人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factorreceptor 2, HER2)阳性[1]。

ESMO：余科达教授解读PHILA研究•摘要编号：LBA19•研究题目：Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): A randomized phase III trial.•公布时间：2022年9月10日研究背景2021年，英国《柳叶刀》肿瘤学分册发表的三期临床研究PHOEBE已经证实卡培他滨＋吡咯替尼（HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂）二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有良好的抗肿瘤效果。

在探索HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准方案的过程中，H0648g和M77001等早期关键研究率先奠定了曲妥珠单抗＋紫杉类方案的基石地位；此后，不同方案对其发起挑战。

MA.31研究拉帕替尼试图冲击曲妥珠单抗的地位，但折戟沉沙；CLEOPATRA研究曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛后来居上，较曲妥珠单抗＋多西他赛更具优势，成为当前HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准方案。

曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛方案与曲妥珠单抗＋多西他赛方案相比，中位无进展生存延长6个月（18.5个月比12.4个月，风险比：0.62，95%置信区间：0.51～0.75）；长期随访后的总生存也有获益。

随后，MARIANNE研究恩美曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案也试图寻找其一线治疗价值，无奈仅证明其不劣效于（而非优效于）曲妥珠单抗＋紫杉类方案。

由此，PHILA研究的吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗方案，继续向经典的曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗方案发起冲击。

研究方法PHILA研究于2019年4月启动，全国共40家中心入组590例HER2阳性晚期乳腺癌初治患者，按照1∶1的比例随机分组（研究组297例、对照组293例，其中曲妥珠单抗经治患者分别为46例、42例）。

曲妥珠单抗输注反应曲妥珠单抗是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体，用于治疗人表皮生长因子受体-2（HER-2）过表达的乳腺癌与胃癌。

临床使用过程中常出现输注相关反应 (IRR)，严重者可危及生命。

一、IRR 症状IRR 包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、皮疹和乏力。

大多数情况下症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或 24 小时内。

严重的 IRR 包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。

二、处理措施对于发生轻至中度输注反应患者，中断静脉输注有助于控制症状，症状减轻后，可恢复输注给药。

解热镇痛药如对乙酰氨基酚、抗组胺药如苯海拉明等可治疗以上症状。

对于所有发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，同时给予药物及支持治疗，包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气，并对患者进行监控直至症状完全消失。

三、剂量调整1.对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率；2.对呼吸困难或临床明显低血压患者应立即停止输注；3.对发生严重和危及生命的输注反应患者，强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。

四、特殊人群由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高。

因此，对这些患者的治疗应非常谨慎，并考虑每位患者风险/获益比。

五、注意事项1.输注时间首次输注时输注时间约为 90 分钟，如患者首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟，不可以静推或静脉快速注射。

2.溶媒选择溶解：应当使用配套提供的稀释液溶解；对苯甲醇过敏的患者，应使用无菌注射用水溶解。

3.稀释应当选择 0.9% 氯化钠注射液 250 ml。

4.贮存条件未拆封药物：应 2～8℃避光保存和运输；溶解液：使用配套提供的稀释液溶解的溶液在 2～8℃可稳定保存 28 天（不得冷冻）；使用无菌注射用水溶解的曲妥珠单抗只能使用一次。