曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨

在HER2过表达乳腺癌细胞中曲妥珠单抗抵抗的分子机制万广稳;张研;刘斌;刘晶晶;徐广甍;乔士兴【摘要】目的已有研究显示HER2基因过表达乳腺癌细胞对曲妥珠单抗(TZB)产生抵抗性与LC3的过表达相关,本研究通过RNAi沉默耐TZB的SKBR3(SKBR3-TR)细胞LC3的表达,探讨HER2阳性乳腺癌对TZB抵抗的机制。

方法以SKBR3乳腺癌细胞及SKBR3-TR细胞为研究对象,检测两组细胞中LC3表达情况。

以SKBR3-TR细胞为研究对象,通过慢病毒载体沉默SKBR3-TR细胞LC3的表达,实时定量PCR(RealtimePCR)、蛋白免疫印迹检测LC3mRNA、蛋白的表达及水平,通过CCK-8法检测基因沉默前后细胞存活率。

结果 SKBR3-TR细胞导入RNAi LC3载体后,LC3mRNA及蛋白表达水平呈现明显降低,CCK8法检测显示沉默组细胞存活率明显降低。

结论 LC3在HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗抵抗过程中发挥重要作用,而LC3是自噬的重要标志,说明自噬在引起曲妥珠单抗抵抗HER2阳性乳腺癌中可能发挥某种重要的调控机制。

【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2012(000)011【总页数】4页(P1990-1993)【关键词】HER2;Trastuzumab;RNAiLC3;自噬【作者】万广稳;张研;刘斌;刘晶晶;徐广甍;乔士兴【作者单位】吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，随着环境、饮食及生活习惯等的改变，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。

研究结果显示在25%－30%的乳腺癌中存在HER－2基因异常扩增及其蛋白的过度表达［1，2］。

曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。

它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。

本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。

2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。

具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。

•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。

3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。

HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。

曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。

3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。

相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。

4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。

因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。

•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。

若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。

•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。

医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。

帕妥珠单抗单药治疗后再接受曲妥珠单抗治疗的其中1例患者CT图像上的变化对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用可以使50%的此类患者获益。

为了弄清这一获益是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合作用的结果还是帕妥珠单抗单独发挥的作用，来自进行了这项前瞻性研究。

研究结果近期在线发表在JCO上。

此项研究纳入的受试者为曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者。

然后给予受试者帕妥珠单抗单药治疗（负荷剂量840 mg，然后每3周420mg），直至疾病进展或发生严重的毒性反应。

对于其中17例病情仍进一步恶化的患者在帕妥珠单抗（剂量同前）治疗的同时予以曲妥珠单抗治疗（负荷剂量4 mg / kg，然后每周2mg/千克或负荷剂量8mg/kg，然后每3周6mg/kg）。

最终所有29例接受帕妥珠单抗单药治疗的患者均发生病情恶化。

帕妥珠单抗单药治疗期间，客观反应率（ORR）和CBR分别为3.4％和10.3％。

同时接受了曲妥珠单抗治疗的患者，ORR和CBR分别为17.6％和41.2％。

无进展生存时间联合用药高于帕妥珠单抗单药治疗（分别为17.4周和7.1周）。

治疗期间患者均耐受良好。

由此可得出结论：对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用相比单用曲妥珠单抗更能使此类患者获益。

PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。

但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。

近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。

I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。

PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。

研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。

PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。

由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。

主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。

吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。

研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。

研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。

·药物经济学·德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析Δ武亚楠＊，吴方，侯艳红 #（中国药科大学国际医药商学院，南京　211198）中图分类号 R 956；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0204-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.14摘要 目的 评估德曲妥珠单抗（T-DXd ）对比恩美曲妥珠单抗（T-DM 1）二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性，为临床用药方案的选择及医疗卫生决策提供依据。

方法 基于DESTINY-Breast 03试验构建分区生存模型，以3周为循环周期，模拟至患者终身。

以质量调整生命年（QALY ）作为产出指标并计算增量成本-效果比（ICER ），再利用敏感性分析验证基础分析结果的稳健性，以此来比较T-DXd 与T-DM 1二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性。

结果 在以3倍我国2022年人均国内生产总值（GDP ）为意愿支付阈值（257 094元/QALY ）的前提下，使用T-DXd 方案的患者在获得增量效用（0.69 QALYs ）的同时也需要支付更多成本，ICER 值为1 850 478.40元/QALY 。

单因素敏感性分析结果显示，对ICER 影响较大的因素有无进展生存期状态效用值、T-DXd 价格、成本贴现率等，但这些参数在合理范围内波动均不能使基础分析结果发生翻转。

概率敏感性分析结果显示，当WTP 的阈值上升为1 500 400元/QALY 时，T-DXd 方案具有经济性的概率为50%。

情境分析结果也验证了基础分析结果的稳健性。

结论 在以3倍我国人均GDP 为意愿支付阈值的前提下，与T-DM 1方案相比，T-DXd 二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌不具有经济性。

关键词 德曲妥珠单抗；恩美曲妥珠单抗；HER 2阳性转移性乳腺癌；分区生存模型；成本-效用分析Cost -utility analysis of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in the second -line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancerWU Yanan ，WU Fang ，HOU Yanhong （School of International Pharmaceutical Business ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）ABSTRACTOBJECTIVE To evaluate the cost-effectiveness of trastuzumab deruxtecan （T-DXd ） versus trastuzumab emtansine（T-DM 1） in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer ， and to provide a basis for the selection of clinical medication regimen and medical and health decisions. METHODS Based on the clinical trial DESTINY-Breast 03， a partitioned survival model was constructed ， with a cycle of 3 weeks as the simulation of patients ’ lifetime. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER ） was calculated by using quality-adjusted life years （QALY ） as output indicators ， and sensitivity analysis was used to verify the robustness of the basic analysis results ； the cost-effectiveness of the second-line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancer was compared between T-DXd and T-DM 1. RESULTS Under the premise of taking 3 times China ’s per capita gross domestic product （GDP ） in 2022 as the willingness-to-pay threshold （257 094 yuan/QALY ）， the T-DXd group also needed to pay more cost compared with T-DM 1 group while obtaining incremental utility （0.69 QALYs ）， and the ICER value was 1 850 478.40 yuan/QALY . The results of univariate sensitivity analysis showed that progression-free survival state utility value ， T-DXd price ， cost discount rate were factors that had a great influence on ICER value ， but these parameters could not flip the basic analysis results within a reasonable range. In the probability sensitivity analysis ， when the threshold of willingness-to-pay rose to 1 500 400 yuan/QALY ， the probability of economic activity was 50% in the T-DXd regimen. The results of the scenario analysis also verified the robustness of the original research results. CONCLUSIONS Under the premise of 3 times China ’s per capita GDP as the WTP threshold ， compared with T-DM 1， T-DXd is not cost-effective in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer.KEYWORDStrastuzumab deruxtecan ； trastuzumab emtansine ； HER 2-positive metastatic breast cancer ； partitioned survivalmodel ； cost-utility analysis乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。

龙源期刊网 曲妥珠单抗引起多重不良反应1例报告作者：向纯明来源：《中国实用医药》2012年第27期曲妥珠单抗为治疗乳腺癌HER2（+++）患者的常用药物，其疗效较好，已广泛用于临床，但其副作用较多，需引起重视。

本院肿瘤科2012年3月27日收治1例乳泉术后患者，因HER2 （+++），化疗4周期后以曲妥珠单抗治疗，用该药后患者发生多种毒副反应，如心悸、恶心呕吐、腹胀、水肿、肌肉酸痛、呼吸道感染、乏力、头昏等，停药经对症治疗后好转，现报告如下。

1病例资料患者女，49岁，物业干部，患者发现左乳腺肿瘤于2011年12月19日在本院门诊作左乳腺肿瘤切除术，术后病理报告为左乳腺浸润性导管癌。

2011年12月24日入本院乳腺科行左乳腺癌根治术，术后病理报告为左乳腺浸润性导管癌伴左腋窝淋巴结反应性增生（0/7），免疫组化分析：ER（-），PR（-），HER2（+++），P53（+），Ki-67Li2讨论曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-α（HER2）的细胞外部位，此抗体属LgG1型，含人的框架区，是抗体依赖的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。

目前，该药用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；也可作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；还可与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

本文患者HER2强阳性（+++），以含紫杉类化疗药物多西他赛（DXL）化疗4周期后再用曲妥珠单抗治疗，目的是既提高疗效，又防止DXL和曲妥珠单抗的副作用叠加。

曾有报道，曲妥珠单抗与DXL联用引起患者死亡[1]，在国内多数学者主张化疗与分子靶治疗不要同时进行[2]。

该患者用药仅1支就出现了心悸、乏力、低热、腹胀、恶心呕吐、食欲下降、呼吸道感染、呼吸功能不全、皮肤瘙痒等，可能与该患者对曲妥珠单抗药的副作用特别敏感有关。

因此，在治疗HER2强阳性的乳腺癌患者时，要严密观察曲妥珠单抗的副作用，防止因药物毒副作用过大引起意外。