肺动脉高压的新型分子靶点治疗的临床研究进展
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目前美国、澳大利亚和欧洲等国家和地区先后批准吸入用伊洛前列素治疗wHO肺高压心功能III级或Ⅳ级肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺高压的适应证。
我国于2006年批准吸入用伊洛前列素治疗中度原发性肺动脉高压的适应证。
同济大学附属上海市肺科医院肺循环科何晶徐希奇蒋鑫博士荆志成教授[中图分类号]R563[文献标识码]A[文章编号]167卜945x(2009)02—0072-03伊洛前列素(Iloprost)是人工合成的前列环素类似物,通过雾化吸入给药治疗肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)的疗效和安全性已得到国际上多项临床研究的证实。
目前美国、澳大利Ⅱ和欧洲等国家和地区先后批准吸入用伊洛前列素治疗WHO肺高压心功能III级或Ⅳ级肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺高压的适应证。
我国j二2006年批准吸入用伊洛前列素治疗中度原发性肺动脉高压的适应证。
本文结合国内外有关吸入用伊洛前列素治疗肺动脉高压的文献报道进行综述,以期提高临床医师对该药物认识。
药理机制内源性前列环素在血管内皮细胞中合成,作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞,激活腺苷酸环化酶,使平滑肌细胞内cAMP浓度升高,进而使血管扩张(SeregiA,SchobertA,HerttingG.1988;LeighPJ,CrampWA,MacDermotJ.1984)。
此外,有研究认为前列环素拮抗内皮素的生成和分泌,抑制血小板集聚,抑制细胞的移行和增殖(VaneJR,BottingRM.1995:LiRC,Cindrova—DaviesT,SkepperJN.2004)。
已有研究证实,PAH患者体内的血清前列环素水平显著低于正常人(HumbertM。
MorrellNW,ArcherSL,eta1.2004;ChristmanBW,McPherSOHCD,NewmanJH,e£a1.1992)。
第一个前列环素类似物依前列醇于1992年应用于临床,开创了肺动脉高压靶向治疗领域的新局面。
《线粒体ALDH2调控的双孔钾通道TASK-1对缺氧性肺动脉高压保护及机制》一、引言缺氧性肺动脉高压(HPPH)是一种以肺动脉压力异常升高为特征的病理生理过程,与多种疾病如慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停等密切相关。
随着对细胞生物学和分子机制的深入研究,线粒体在细胞能量代谢和信号转导中的作用逐渐受到关注。
其中,线粒体醛脱氢酶2(ALDH2)及双孔钾通道TASK-1在缺氧性肺动脉高压的调控中扮演着重要角色。
本文将探讨线粒体ALDH2调控的双孔钾通道TASK-1对缺氧性肺动脉高压的保护作用及其机制。
二、线粒体ALDH2与TASK-1的生物学特性线粒体ALDH2是一种参与醛类代谢的酶,主要参与乙醛的代谢过程,其活性受多种因素影响,包括氧化应激、缺氧等。
TASK-1是一种双孔钾通道,广泛存在于各种组织中,特别是在肺血管平滑肌细胞中表达丰富。
在生理条件下,TASK-1通道对维持细胞膜电位和细胞内离子平衡具有重要作用。
三、ALDH2对TASK-1的调控作用研究表明,线粒体ALDH2的活性与TASK-1通道的表达及功能密切相关。
在缺氧环境下,ALDH2的活性增强,能够通过一系列信号转导途径调控TASK-1通道的表达和功能。
具体而言,ALDH2通过增加细胞内活性氧(ROS)水平,进而激活下游信号分子,如蛋白激酶C(PKC)等,从而调控TASK-1通道的开放和关闭。
四、TASK-1对缺氧性肺动脉高压的保护作用TASK-1通道在缺氧性肺动脉高压的发病过程中发挥着重要的保护作用。
一方面,TASK-1通道能够维持细胞膜电位的稳定,从而减少钙离子内流,减轻细胞内钙超载,保护细胞免受缺氧性损伤。
另一方面,TASK-1通道还能够调节血管平滑肌细胞的收缩和舒张,从而降低肺动脉压力。
因此,在缺氧性肺动脉高压的发病过程中,TASK-1通道的表达和功能异常可能导致肺血管收缩、阻力增加和肺动脉压力升高。
五、ALDH2调控TASK-1对缺氧性肺动脉高压的保护机制在缺氧环境下,ALDH2通过调节TASK-1通道的表达和功能来发挥对缺氧性肺动脉高压的保护作用。
一氧化氮吸入用于心脏手术病人肺动脉高压治疗研究进展安徽医科大学附属省立医院麻醉科(230001)杨佳方才[摘要]一氧化氮(nitric oxide, NO)是体内血管内皮扩张因子,NO吸入可选择性地降低肺动脉压、改善肺动血脉氧合,常用于肺动脉高压的治疗。
本文结合近期国内外相关文献,就肺动脉髙压形成机制和NO作用机理,以及NO吸入用于治疗心脏手术病人肺动脉高压等方而的研究进展,综述如下。
[关键词]一氧化氮;肺动脉高压:心脏手术肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是左向右分流先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)的主要并发症之一,也是导致用手术期病人死亡的主要危险因素之一,如何有效治疗或缓解心脏手术病人肺动脉高压显得犹为重要。
传统治疗方法包括术中吸入髙浓度的氧,使用血管扩张剂、抗凝剂和正性肌力药物,麻醉期间给予充分的镇痛、镇静和肌松,以及过度通气和改善碱中毒等。
近年来一氧化氮(nitric oxide, NO) 吸入治疗PAH的效果得到肯泄,已成为临床研究的热点。
本文结合近期国内外文献,就NO 吸入用于心脏手术病人PAH治疗的相关问题研究进展,综述如下:1 PAH形成的病理生理1.1肺循环血流动力学特点⑴ 肺循环包括右心室、肺动脉、毛细血行及肺静脉,主要功能是进行气体交换,其血流动力学特点主要表现为①压力低:正常情况下肺血管压力约为主动脉压力的1/7-1/10:②阻力小:正常人肺血管阻力约为体循环阻力的1/5-1/W:③流速快:肺血管接受心脏搏出的全部血液,但英流程远较体循环为短,故流速快;④容量大: 肺血管床而积大,可容纳900ml左右血液,约占全身血量的9%。
缺氧引起时,肺动脉外膜的增殖变厚,使血管顺应性下降,限制了血管的扩张,从而增加了血流阻力。
1.2 PAH形成的病因1.2.1发病机制肺血管收缩反应增强和结构重建是PAH形成的病理生理基础。
肺动脉高压的发生机制、诊断、风险分级及药物治疗肺动脉高压(PAH)是一种罕见但复杂的肺血管慢性疾病,如果不及时治疗,可导致右心室衰竭并最终死亡。
PAH是肺高压(PH)的一种类型,一般指各种因素引起的肺动脉血压过高。
随着诊疗技术的进展,PAH的五年生存率已上升到60%左右。
随着对PAH的病理学结果、疾病机制、血流动力学特征理解更深入,将PH分为5类。
其中PAH为第1类——毛细血管前PH[平均肺动脉压(mPAP) ≥25 mmHg和肺动脉楔压(PAWP) ≤15 mmHg]和肺血管阻力(PVR) >3Wood单位(表1)。
PAH包括特发性PAH(IPAH)、遗传性PAH(HPAH)、药物/毒素诱导的PAH和疾病继发的PAH四大亚型。
IPAH和APAH分别占所有PAH病例的46%和51%。
APAH中最常见的原发病包括结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压和先天性心脏病。
作为PAH评估的重要部分,PAH的功能分级(functional classification, FC)可预测患者死亡率,也是决定治疗方案的重要因素。
世界卫生组织(WHO)制定的FC是评估疾病影响的最常用工具(表2)。
PAH的发生机制许多复杂的分子和细胞机制引起肺小动脉进行性狭窄,继而肺血管阻力增加、肺动脉压升高,最终导致PAH患者出现右心衰竭和死亡。
肺内皮细胞损伤会引起分子信号通路的失调,包括一氧化氮、内皮素和前列环素通路。
一氧化氮和前列环素生成的下调以及内皮素生成的上调导致血管收缩和血管扩张物质以及生长因子的失衡,有利于血管收缩和重塑。
继而发生以血管张力增加和血管壁增厚以及原位血栓形成为特征的肺血管病变,使管腔变窄,血流阻力增加(图1)。
图1 肺动脉高压的药物治疗靶点PAH的筛查和诊断临床表现最常见的症状包括呼吸困难(83%)、疲乏(27%)、胸痛(20%)、晕厥或接近晕厥(17%)和咳嗽(14%)。
在疾病晚期时,症状与右心衰竭有关,包括心绞痛、劳力性晕厥、外周水肿和腹水。
大庆校区分子生物学论文论文题目:缺氧性肺动脉高压的治疗方法所在院系:药学院专业:中药学年级: 2010级学号: 1014120247 姓名:赵存东一、论文摘要:缺氧性肺动脉高压(HPH )的产生是由于低氧引起血管内皮细胞损伤后,血管内皮合成和分泌的各种血管舒缩因子平衡失调导致早期的肺血管收缩(HPV )以及后期的肺血管重塑(HPSR )。
该病可造成心肺功能的严重障碍。
缺氧性肺血管结构重建是HPH 的重要病理基础。
缺氧可使内皮细胞凋亡、脱落,细胞功能异常使合成、分泌的各种血管舒缩因子失调,导致肺血管痉挛、重塑、产生HPH ;缺氧还会影响肺动脉平滑肌细胞(PASMC),肺动脉平滑肌细胞(PASMC )既是肺血管收缩的效应细胞,也是引起结构改建的细胞基础,缺氧条件下,PASMC 出现增殖性改变,并与缺氧时间有关。
而肺动脉细胞的增殖和肺血管的重构是形成肺动脉高压直接的致病原因,而在缺氧时细胞内的Ca 离子浓度增高后,会导致肺动脉平滑肌收缩,启动HPV ,而钙信号转导参与缺氧诱导的PASMC 增殖,涉及L-型通道的钙内流、细胞内Ca 离子库释放、钙调素(CaM )、CaM 激酶以及NF-κB (一种核因子体系,主要涉及机体防御反应、组织损伤与应激、细胞分化与调亡以及肿瘤生长抑制过程的信号传递)等环节。
如果激活K 离子的通道,并且抑制Ca 离子通道,使细胞内Ca 离子浓度控制在一定的范围内,就可防止肺动脉高压的发生,从而有效地治疗缺氧性肺动脉高压。
二、钾钙通道与发病的关系:A:钾通道:与高血压有关的钾离子通道有ATP 敏感钾通道、延迟整流钾离子电流Ik 、瞬时外向钾离子电流Ito 、内向整流钾离子电流Ikl 和钙激活钾离子电流Kca 。
氧分压降低→pam 中间电导性钾通道(IK )降低→K 离子通道抑制→肺动脉平滑肌细胞去极化→Ca 离子内流增加→K 离子通道抑制→细胞凋亡受抑制→肺血管重构→肺动脉血压增高B :Ca 离子通道:与缺氧性肺动脉高压有关的是L-型Ca 通道。
《钙激活钾通道KCa在槲皮素对低氧诱导大鼠肺动脉高压中的作用及可能机制探讨》一、引言肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是一种常见的肺部血管疾病,其病理机制涉及血管平滑肌细胞增殖和血管张力失衡等多种因素。
其中,低氧是引起肺动脉高压的常见原因之一。
目前,对肺动脉高压的治疗尚无特效药物,因此,研究其发病机制和寻找新的治疗方法具有重要意义。
近年来,研究表明钙激活钾通道(KCa)在调节血管平滑肌细胞的兴奋性中扮演重要角色,而槲皮素作为一种具有生物活性的黄酮类化合物,具有抗氧化的作用,对心血管系统有保护作用。
因此,本文旨在探讨钙激活钾通道KCa在槲皮素对低氧诱导大鼠肺动脉高压中的作用及可能机制。
二、材料与方法2.1 实验动物与分组实验选用健康成年大鼠,随机分为正常对照组、低氧模型组、槲皮素治疗组和KCa阻断剂治疗组。
2.2 实验方法(1)建立低氧模型:通过改变环境氧浓度来模拟低氧环境。
(2)药物治疗:分别给予各组大鼠槲皮素、KCa阻断剂等药物治疗。
(3)检测指标:检测各组大鼠肺动脉压、血管平滑肌细胞内钙离子浓度、KCa通道活性等指标。
三、实验结果3.1 槲皮素对低氧诱导大鼠肺动脉高压的影响实验结果显示,低氧模型组大鼠肺动脉压明显升高,而给予槲皮素治疗后,肺动脉压有所降低。
这一结果表明槲皮素对低氧诱导的大鼠肺动脉高压具有一定的治疗作用。
3.2 钙激活钾通道KCa在槲皮素治疗中的作用进一步研究发现,槲皮素治疗后大鼠血管平滑肌细胞内KCa 通道活性增强,这可能与槲皮素通过某种机制激活了KCa通道有关。
同时,使用KCa阻断剂可以部分抵消槲皮素对肺动脉压的降低作用,这表明KCa在槲皮素治疗中发挥重要作用。
3.3 可能的作用机制探讨通过检测各组大鼠血管平滑肌细胞内钙离子浓度发现,槲皮素能够降低细胞内钙离子浓度。
考虑到KCa通道是钙离子依赖的通道,我们可以推测槲皮素可能是通过降低细胞内钙离子浓度来增强KCa通道活性,从而降低肺动脉压。