特发性肺动脉高压的治疗进展
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第11讲肺动脉高压诊断和治疗进展
ｆ
３．７其他肺功能检查和动脉血气分析．有助于了解患者有无通气障碍及弥散障碍。ＣＩ．、ＭＰｄ、肺通气灌注扫描．有助于慢性血栓 栓寒性肺高压的诊断．当临床怀疑ＰＶＯＤ时。ＨＲＣＴ可能非常有用，间质肺水肿伴弥漫的中心性磨玻璃影和小叶间隔增厚提示 ＰＶＯＤ。腹部超声能明确肝硬化和门脉高压。约有１５％阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺动脉高压，肺动脉高压患者应常规进 行睡眠监测。 ３．８诊断流程诊断时首先确定是否临床上常见的肺动脉高压类型（第２类和第３类），其次确定是否第４类，最后确定是否第 １类（ＰＡＨ）或第５类，如是第ｌ类一ＰＡＨ，应进一步确定其亚组。当患者存在劳累性呼吸困难、晕厥、运动耐力进行性受限时，尤 其当患者无明显危险因素、无呼吸系统和心血管系统常见症状和体征时，在鉴别诊断中应考虑ＰＡＨ的可能。 ３．９病情严莺程度的评估ＷＨＯ肺动脉高压功能评级：（１）Ｉ级患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或 黑朦（２）ＩＩ级患者体力活动轻度受限。休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（３）Ⅲ级患者体力活动明显 受限，休息时无不适．但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（４）１Ｖ级患者不能进行任何体力活动，有右心衰 竭的征象，休息时可有气短、乏力，任何体力活动都可加重症状。ＰＡＨ功能评级与预后密切相关，不同的功能分级，存活率不同。 功能分级也是临床上选择用药方案的根据及评价用药后疗效的重要指标。
ＢＭＰＲ２＝ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＡＬＫ一１＝ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ
２（骨形成蛋白受体２）
ｋｉｎａｓｅ １
ｇｅｎｅ
ｆ活化素受体样激酶ｌ基因）
３肺动脉高压的诊断 首先根据病史、症状和体征、危险因素、Ｘ线胸片、心电图等筛查ＰＨ高危或可疑患者，再通过超声心动图检查初步诊断是 否存在ＰＨ．进一步经右心导管检查明确诊断；同时行肺功能测定、ＣＴ、ＭＲ！、血清学检查，进一步明确ＰＨ的类型和病因。 ３．１临床表现动脉型肺动脉高压（ＰＡＨ）缺乏特异性的临床表现，可出现呼吸困难、乏力、胸痛、昏厥、咯血、水肿和腹胀等症状。 呼吸困难往往标志ＰＡＨ患者出现右心功能不全，而当发生晕厥时，则往往标志患者心输出量已经明显下降。常见体征是肺动 脉听诊区Ｐ２亢进，三尖瓣区反流性杂音．右心室抬举及出现第三心音，右室第四心音奔马律，晚期右心功能不全时出现颈静脉 充盈或怒张、下肢浮肿、腹腔积液和紫绀；体检也可以为肺动脉高压的病因提供线索。皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸 形、外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象：肝掌、蜘蛛痣则是肝脏疾病的表现。 ３．２心电图肺动脉高压患者的心电图表现主要有电轴右偏、Ｉ导联出现Ｓ波、右心室肥厚或劳损、右胸前导联出现ＳＴ段压 低、Ｔ波低平或倒置等。缺乏特异性，但有助于评价病情严重程度、治疗是否有效和肺动脉高压分类。心电图正常不能排除肺动 脉高压。
３．７其他肺功能检查和动脉血气分析．有助于了解患者有无通气障碍及弥散障碍。ＣＩ．、ＭＰｄ、肺通气灌注扫描．有助于慢性血栓 栓寒性肺高压的诊断．当临床怀疑ＰＶＯＤ时。ＨＲＣＴ可能非常有用，间质肺水肿伴弥漫的中心性磨玻璃影和小叶间隔增厚提示 ＰＶＯＤ。腹部超声能明确肝硬化和门脉高压。约有１５％阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺动脉高压，肺动脉高压患者应常规进 行睡眠监测。 ３．８诊断流程诊断时首先确定是否临床上常见的肺动脉高压类型（第２类和第３类），其次确定是否第４类，最后确定是否第 １类（ＰＡＨ）或第５类，如是第ｌ类一ＰＡＨ，应进一步确定其亚组。当患者存在劳累性呼吸困难、晕厥、运动耐力进行性受限时，尤 其当患者无明显危险因素、无呼吸系统和心血管系统常见症状和体征时，在鉴别诊断中应考虑ＰＡＨ的可能。 ３．９病情严莺程度的评估ＷＨＯ肺动脉高压功能评级：（１）Ｉ级患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或 黑朦（２）ＩＩ级患者体力活动轻度受限。休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（３）Ⅲ级患者体力活动明显 受限，休息时无不适．但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（４）１Ｖ级患者不能进行任何体力活动，有右心衰 竭的征象，休息时可有气短、乏力，任何体力活动都可加重症状。ＰＡＨ功能评级与预后密切相关，不同的功能分级，存活率不同。 功能分级也是临床上选择用药方案的根据及评价用药后疗效的重要指标。
ＢＭＰＲ２＝ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＡＬＫ一１＝ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ
２（骨形成蛋白受体２）
ｋｉｎａｓｅ １
ｇｅｎｅ
ｆ活化素受体样激酶ｌ基因）
３肺动脉高压的诊断 首先根据病史、症状和体征、危险因素、Ｘ线胸片、心电图等筛查ＰＨ高危或可疑患者，再通过超声心动图检查初步诊断是 否存在ＰＨ．进一步经右心导管检查明确诊断；同时行肺功能测定、ＣＴ、ＭＲ！、血清学检查，进一步明确ＰＨ的类型和病因。 ３．１临床表现动脉型肺动脉高压（ＰＡＨ）缺乏特异性的临床表现，可出现呼吸困难、乏力、胸痛、昏厥、咯血、水肿和腹胀等症状。 呼吸困难往往标志ＰＡＨ患者出现右心功能不全，而当发生晕厥时，则往往标志患者心输出量已经明显下降。常见体征是肺动 脉听诊区Ｐ２亢进，三尖瓣区反流性杂音．右心室抬举及出现第三心音，右室第四心音奔马律，晚期右心功能不全时出现颈静脉 充盈或怒张、下肢浮肿、腹腔积液和紫绀；体检也可以为肺动脉高压的病因提供线索。皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸 形、外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象：肝掌、蜘蛛痣则是肝脏疾病的表现。 ３．２心电图肺动脉高压患者的心电图表现主要有电轴右偏、Ｉ导联出现Ｓ波、右心室肥厚或劳损、右胸前导联出现ＳＴ段压 低、Ｔ波低平或倒置等。缺乏特异性，但有助于评价病情严重程度、治疗是否有效和肺动脉高压分类。心电图正常不能排除肺动 脉高压。
肺动脉高压研究进展
肺动脉高压研究进展肺动脉高压是一种常见的血管疾病，其特点是肺动脉血压持久性升高，导致右心衰竭和死亡。
本文旨在探讨肺动脉高压的研究进展，以期为该领域的进一步研究提供参考。
目前，肺动脉高压的研究已经取得了显著进展。
流行病学研究表明，肺动脉高压在全球范围内的患病率约为1-2/，且呈逐年上升趋势。
病理生理方面，肺动脉高压的发生机制已经得到了深入探讨，涉及遗传、环境、免疫等多个因素。
诊断标准方面，通过超声心动图、肺功能测试和血气分析等综合手段，肺动脉高压的诊断准确性得到了大大提高。
治疗措施方面，药物治疗、介入治疗和外科手术等方法的不断改进，为肺动脉高压的治疗提供了更多的选择和机会。
为了深入了解肺动脉高压的研究现状，我们采用了文献综述和实验研究两种方法。
在文献综述中，我们对近十年来国内外相关研究成果进行了全面梳理，总结了肺动脉高压的流行病学、病理生理、诊断标准和治疗措施等方面的进展。
在实验研究中，我们以肺动脉高压患者和正常人为研究对象，采用细胞生物学、分子生物学等技术手段，探讨了肺动脉高压的发生机制及治疗方法。
通过研究，我们发现肺动脉高压与遗传、环境、免疫等多种因素密切相关。
此外，我们还发现了一些新的治疗靶点和方法，如针对内皮素、一氧化氮等血管活性物质的药物治疗，针对肺动脉高压患者的康复护理干预等。
同时，我们也意识到肺动脉高压研究仍存在一些不足之处，如流行病学调查范围有限、病理生理机制尚不清晰、治疗方法仍有待提高等。
总之，肺动脉高压研究已经取得了显著进展，但仍存在诸多问题和挑战。
未来的研究需要进一步拓展流行病学调查范围，深入探讨肺动脉高压的病理生理机制，加强治疗方法的研究与临床试验，同时也需要肺动脉高压患者的生存质量和康复护理等方面的问题。
此外，加强国际合作与交流，引进先进技术与理念，也是推动肺动脉高压研究的重要途径。
在美国，大面积肺栓塞、深静脉血栓形成和慢性血栓栓塞性肺动脉高压是血管疾病的主要病因之一。
这些疾病的治疗方法、诊断和预防措施在医学领域中一直受到广泛。
肺动脉高压基因诊治的研究进展
肺动脉高压基因诊治的研究进展肺动脉高压是一种以肺动脉压力增高、肺血管重构为主要病理改变的进展性疾病，其病因尚未完全阐明，治疗上缺乏有效的根治手段，预后不良。
近年来，随着细胞及分子学研究的开展，基因技术被应用于肺动脉高压的诊治。
基因技术从分子生物学水平探索肺动脉高压发病的遗传学基础，目前已取得一系列进展，有望开辟肺动脉高压诊治的新领域。
现就基因技术在肺动脉高压的诊治方面的研究进展做一综述。
标签：肺动脉高压；基因诊断；基因治疗肺血管疾病（Pulmonary vascular disease，PVD）是一类严重威胁人类健康的疾病，其发病机制复杂，治疗涉及多个学科，病死率高，预后差。
肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension，PAH）是最常见的一种肺血管疾病，以肺动脉压力进行性增高、肺血管重构为主要病理改变，临床可表现为呼吸困难、乏力、活动耐量减低、晕厥、心绞痛等，严重者可发展为右心功能衰竭而死亡。
由于肺动脉高压的病因及发病机制仍未确切，基因诊疗技术尚处于基础研究和临床动物试验阶段。
1基因诊断基因诊断技术通过探究疾病的致病基因，不仅能对遗传疾病做出确切的诊断、指导治疗和评估预后，还能为其他家族成员提供有效的患病风险评估，制定科学的随访策略，进行合理的早期干预[1]。
目前被证实与PAH的发病有关联的突变基因有骨形成蛋白II型受体基因（BMPR2 gene），激活素受体样激酶1基因（ACVRL1/ALK1），内皮糖蛋白基因（Endoglin），微小核糖核酸（miRNAs）。
1.1骨形成蛋白II型受体（BMPR2）骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）基因是特发性肺动脉高压（FPAH）和家族性肺动脉高压（IPAH）的重要致病基因。
BMPR2属于转化生长因子β（TGF-β）受体超家族成员，当配体TGF-β与之结合时，产生的效应使下游一类重要的转录因子smads蛋白发生磷酸化，继而调控靶基因的转录，参与细胞的生理活动。
肺动脉高压症状及治疗方案
2.药物治疗
药物治疗旨在降低肺血管阻力、改善心功能，常用药物包括：
-内皮素受体拮抗剂（ERA）：波生坦、安立生坦等。
-磷酸酸酯酸酰化酶5型（PDE-5）抑制剂：西地那非、他达拉非等。-前列Leabharlann 素类药物：依前列醇、曲前列尼尔等。
-抗凝治疗：华法林，预防血栓形成。
-利尿剂和强心剂：根据病情需要，用于控制心衰症状。
（3）颈静脉怒张。
（4）肝大、腹水、下肢水肿等。
三、治疗方案
1.非药物治疗
（1）避免高海拔、寒冷、缺氧等诱因。
（2）戒烟、限酒，保持良好的生活习惯。
（3）适当锻炼，提高心肺功能。
（4）心理干预，减轻患者焦虑、抑郁情绪。
2.药物治疗
（1）内皮素受体拮抗剂：波生坦、安立生坦等。
（2）磷酸酸酯酸酰化酶5型（PDE-5）抑制剂：西地那非、他达拉非等。
二、症状评估
1.主要症状
PH患者常见症状包括：
-呼吸困难：逐渐加重的劳力性呼吸困难，晚期可能出现静息呼吸困难。
-疲劳：活动后加剧，与心脏输出量减少有关。
-胸痛：呈现心绞痛样胸痛，可能与右心室缺血有关。
-晕厥：由于心输出量不足导致的脑部低灌注。
-咯血：可能与肺血管病变或肺部感染有关。
-静脉淤血症状：如颈静脉怒张、肝大、腹水和下肢水肿。
（3）前列腺素类药物：依前列醇、曲前列尼尔等。
（4）内皮素受体拮抗剂和PDE-5抑制剂联合用药。
（5）抗凝治疗：华法林等。
（6）利尿剂、强心剂等支持治疗。
3.介入治疗
对于药物治疗后病情仍进展的患者，可考虑介入治疗，如：
（1）肺动脉球囊扩张术。
（2）肺动脉血栓内膜剥脱术。
（3）心脏再同步化治疗。
药物治疗旨在降低肺血管阻力、改善心功能，常用药物包括：
-内皮素受体拮抗剂（ERA）：波生坦、安立生坦等。
-磷酸酸酯酸酰化酶5型（PDE-5）抑制剂：西地那非、他达拉非等。-前列Leabharlann 素类药物：依前列醇、曲前列尼尔等。
-抗凝治疗：华法林，预防血栓形成。
-利尿剂和强心剂：根据病情需要，用于控制心衰症状。
（3）颈静脉怒张。
（4）肝大、腹水、下肢水肿等。
三、治疗方案
1.非药物治疗
（1）避免高海拔、寒冷、缺氧等诱因。
（2）戒烟、限酒，保持良好的生活习惯。
（3）适当锻炼，提高心肺功能。
（4）心理干预，减轻患者焦虑、抑郁情绪。
2.药物治疗
（1）内皮素受体拮抗剂：波生坦、安立生坦等。
（2）磷酸酸酯酸酰化酶5型（PDE-5）抑制剂：西地那非、他达拉非等。
二、症状评估
1.主要症状
PH患者常见症状包括：
-呼吸困难：逐渐加重的劳力性呼吸困难，晚期可能出现静息呼吸困难。
-疲劳：活动后加剧，与心脏输出量减少有关。
-胸痛：呈现心绞痛样胸痛，可能与右心室缺血有关。
-晕厥：由于心输出量不足导致的脑部低灌注。
-咯血：可能与肺血管病变或肺部感染有关。
-静脉淤血症状：如颈静脉怒张、肝大、腹水和下肢水肿。
（3）前列腺素类药物：依前列醇、曲前列尼尔等。
（4）内皮素受体拮抗剂和PDE-5抑制剂联合用药。
（5）抗凝治疗：华法林等。
（6）利尿剂、强心剂等支持治疗。
3.介入治疗
对于药物治疗后病情仍进展的患者，可考虑介入治疗，如：
（1）肺动脉球囊扩张术。
（2）肺动脉血栓内膜剥脱术。
（3）心脏再同步化治疗。
肺动脉高压的诊断和治疗进展
肺动脉高压的诊断和治疗进展肺动脉高压（PAH）归类于肺微血管疾患由于平滑肌细胞增殖、移行内膜增厚和血栓形成引起肺动脉高压。
其主要特征是肺血管阻力进行性升高最终导致患者右心衰竭而死亡。
肺动脉高压已逐渐成为被关注的一大类心血管疾病。
1定义与专用术语肺循环高压是指包括肺动脉高压、肺静脉高压和混合性肺动脉高压的总称。
整个肺循环任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均可称为肺循环高压。
肺动脉高压是指肺动脉血压增高而肺静脉压力正常主要原因是肺小动脉原发病变故需肺毛细血管嵌顿压( PCWP)正常才能诊断。
目前被划分为肺循环高压的第一大类。
特发性肺动脉高压是没有发现任何原因包括遗传、病毒、药物而发生的肺动脉高压。
另外需要重点突出肺循环血压增高的诊断标准:在海平面状态下静息时右心导管检查肺动脉收缩压>30mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa) 和(或)肺动脉平均压>25mm Hg或者运动时肺动脉平均压>30 mm Hg。
此外诊断肺动脉高压尚需包括PCWP < 15 mm Hg。
需要强调上述标准为右心导管数据并非无创检查手段估测的数据。
2肺动脉高压的诊断分类1998年以前肺循环高压仅分为原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压两大类。
2003年威尼斯会议对肺动脉高压诊断分类标准进行修订见表1：表1 经修订的肺动脉高压分类（2003）——————————————————————————————————1 肺动脉高压1.1 特发性肺动脉高压（IPAH）1.2 家族性肺动脉高压(FPAH)1.3 相关疾病所致（APAH）胶原性血管病先天性体－肺分流性心脏疾病门静脉高压HIV感染药物与毒物减肥药（食欲抑制剂）BMPR－II1.4 新生儿持续性肺动脉高压1.5 肺静脉和（或）毛细血管病变引起的肺动脉高压毛细血管闭塞症肺毛细血管瘤2 肺静脉高压2.1 主要累及左房或左室的心脏病2.2 二尖瓣或主动脉瓣疾病3 继发于呼吸系统和（或）缺氧性疾病的肺动脉高压3.1 慢性阻塞性肺疾病3.2 间质性肺疾病3.3 睡眠呼吸暂停综合征3.4 肺泡内通气不足性疾病3.5 慢性高原病3.6 新生儿肺病3.7 肺泡－毛细血管发育异常4 慢性血栓或栓塞性肺动脉高压4.1近端肺动脉血栓栓塞4.2 远端肺动脉栓塞肺栓塞[血栓、肿瘤、寄生虫和（或）卵、外源性物质]4.3 原位血栓形成5 其他原因引起的肺动脉高压5.1 类肉瘤样病5.2 组织细胞增多症5.3 纤维素性纵隔炎5.4 淋巴结增大/肿瘤5.5 淋巴管肉瘤——————————————————————————————————3诊断因为肺动脉高压诊断的复杂性强烈建议患者到肺血管疾病专科中心就诊进行全面的诊断和功能评价。
PAH分类及治疗进展
前列环素类药物
依前列醇 须静脉注射。可用于特发性肺动脉高压、
结缔组织疾病相关性肺动脉高压。 曲前列环素 皮下注射使用。可用于特发性肺动脉高压
、结缔组织病和先天性心脏病相关性肺动脉 高压。 伊洛前列环素(万他维〕 雾化吸入使用。我国于2005年批准应用。 贝前列环素 仅被批准用于日本和韩国。
①特发性PAH (IPAH) ;
②家族性PAH( FPAH) ;
③相关因素性PAH (APAH) :
结缔组织病；先天性体-肺分流；门静脉高压；
HIV感染；药物和毒物；其他
④明显的肺静脉和/或肺毛细血管受累
肺静脉闭塞症；肺毛细血管瘤⑤新生儿持续性肺动脉高压〔PPHN〕
2.与左心疾病有关的PH，①与左房或左室心脏病相关的PH
右心导管检查
经胸多普勒超声心动图是肺高压〔PH 〕无创筛查方法。敏感性79-100%， 特异性达68-98%。
右心导管可直接测定肺循环压力，评 价血流动力学受损程度、测试肺血管 反响性是诊断PH的金标准。
美国胸科医师协会〔ACCP〕肺高压诊 治指南建议：拟诊肺高压者均应行右 心导管检查以明确诊断，评估病情并 指导治疗。
②与左心瓣膜性心脏病相关的PH。
3. 肺疾病和( 或) 低氧血症性PH :
①慢性阻塞性肺疾病; ②间质性肺病;
③睡眠呼吸紊乱;
④肺泡低通气综合征;
⑤长期生活在高原; ⑥发育异常。
4. 慢性血栓形成和(或)栓塞性疾病引起的PH。
5. 混合性PH〔如类肉瘤样病、组织细胞增多症〕
PH的临床表现
呼吸困难 心绞痛 晕厥 水肿, 肝淤血, 腹水等 雷诺氏现象
钙离子拮抗剂 前列环素类药物 内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯酶抑制剂 介入及手术治疗〔房间隔球囊造口术
特发性肺动脉高压-如何治疗？
分析结果与ห้องสมุดไป่ตู้议
基因解码：佳学基因工作人员对周先生的血液样本进行了全面的特发性肺动脉高压致病基 因分析，基因解码显示：周先生E**2基因发生杂合突变（c.745C>T，p.Arg249Ter），该突 变导致E**2基因第745号核苷酸由C变异为T，进而影响蛋白编码功能。家系验证结果显示， 周先生父母未携带该致病基因突变。
特发性肺动脉高压
前言
特发性肺动脉高压（IPAH）是指肺血管阻力增加，引起持续性肺动脉压力升高，多年轻人 发病。患者早期并没有明显症状，一般情况下，患者从出现症状到被确诊平均需2年的时 间，严重延误了患者的最佳治疗时机。佳学基因特发性肺动脉高压致病基因鉴定基因解码， 比基因检测更全面、准确，可精准、快速明确患者发病的基因原因，根据致病基因寻找、 设计治疗方案，指导基因矫正，避免后代或二胎再次患病。
探究发病原因
基因解码研究发现：特发性肺动脉高压的致病原因在于基因序列的变化，一般人们称之为 基因突变。可以导致特发性肺动脉高压的致病基因有很多。
例如：与编码骨形成蛋白II型受体（BMPRII）相关的基因序列变化与特发性肺动脉高压病 关系密切，BM**2介导的BMP信号通路在肺动脉高压发生发展过程中扮演重要角色，而以 该信号通路为治疗靶点的可能性正被基因解码研究揭示。
基因解读与遗传咨询：E**2基因与特发性肺动脉高压病密切相关，医生结合报告及周先生 的临床症状、检查结果进行了确诊为特发性肺动脉高压。随着致病基因的确定，治疗方案 也随之确定了，经过正确的治疗，周先生的病情有了很大的好转。
基因解码专家提示，当出现不明原因的胸闷、呼吸困难等异常情况应及早进行精准全面的 致病基因鉴定。一是明确诊断，避免误诊，从而有针对性的对疾病进行控制与治疗；二是 了解家族遗传风险，避免致病基因在家族中的传递。
肺动脉高压的诊断治疗进展
Ⅱa
C
口服抗凝剂
（50％-80％）
Ⅱa
C
吸入万他维（Iloprost）
依洛前列醇是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静 脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优 势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺 泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列醇可以直接 作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在 肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（3～5m）。
肺动脉高压概念
肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并 导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主 要包括特发性肺动脉高压，和其它疾病相关性 肺动脉高压，如结缔组织疾病、先天性体－肺 循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷 病毒感染等。
肺动脉高压的判定标准：静息 mPAP>25mmHg,或运动时 mPAP>30mmHg,并且 PCWP≤15mmHg,PVR>3 Wood单位）。
随机临床试验表明，长期口服波生坦可使PAH 患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、 心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间
得到明显改善。 ——阿魏酸
波生坦（bosentan）
有非随机对照试验表明，波生坦对儿童PAH患者也有良好的 疗效。波生坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功 能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。推 荐靶目标剂量为125mg bid。
PPH 组 91% [81;99] 74% [60;88]
63%5 70%1; 72.4%2 89%3; 87%4 55%3; 45%4
SPH 组 78%
52% [31;72]
1 Sitbon, J Am Coll Cardiol 2002 2 McLaughlin Circulation 2002 3 McLaughlin Eur Respir J 2005 4 Provoncher Eur Heart J 2006 5 expected survival in AIR2 according to d‘Alonzo, Ann Int. Med 1991
肺动脉高压诊治进展
肺动脉高压（PH） 肺动脉高压（PH）的分类命名
（根据WHO2003、ACCP2004、ESC2004综合修定） 根据WHO2003、ACCP2004、ESC2004综合修定 综合修定） 一、肺动脉高压（动脉型，PAH） 肺小动脉及肺细小动脉 特发性（IPAH） 中层肌性肥厚，肺微细 家族性（FPAH） 动脉肌型化，血管内膜 疾病相关性（APAH） 纤维性增生，管腔狭窄、 胶原血管病 闭塞，可伴原位血栓形 先天性体-肺分流 成。部分PAH：肺细小 门脉高压 动脉丛状病变，肺小动 HIV感染 脉外膜出现纤维性增厚 药物/毒素 其他：糖原蓄积症、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张症、 血红蛋白病、骨髓增生异常、脾切除术 显著肺静脉或毛细血管病变相关性 肺静脉闭塞病（PVOD） 肺毛细血管瘤样增生症（PCH） 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）
病死率： 病死率：
出现症状后2年左右才明确诊断，诊断后自然病程平均≯ IPH 出现症状后2年左右才明确诊断，诊断后自然病程平均≯3 年 美国 194 例 IPH 平均生存期 2.8 年， 平均生存期
%、 %、 1、3、5 年的生存率分别为 68 %、 48 %、 34 % 年的生存率分别为 结缔组织疾病相关的肺动脉高压中位数寿命仅为 结缔组织疾病相关的肺动脉高压中位数寿命仅为 1 年， 系统性硬化症所致的肺动脉高压的 2 年生存率为 40—55% 生存率为 40— 苏格兰 结缔组织疾病相关的肺动脉高压1年的病死率 25%， 结缔组织疾病相关的肺动脉高压1年的病死率 25%，5年的病死率 70% 慢性栓塞性肺动脉高压患者，3 病死率达 慢性栓塞性肺动脉高压患者，3 年病死率达 90%
发病机制
三、炎症机制
感染（ 感染（B、V） 自身免疫性抗体攻击 缺氧性损伤
特发性肺动脉高压诊疗指南
特发性肺动脉高压诊疗指南概述特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）指一类无明确原因、以肺血管阻力进行性升高为主要特征的恶性肺血管疾病，不伴随任何可能导致该种情况的基础疾病，患者往往合并不同程度右心功能衰竭甚至死亡。
病因和流行病学IPAH病因尚未阐明。
遗传学研究已发现9个与PAH相关的致病基因（分别为BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1和KCNK3），可解释20％～50％遗传性散发型IPAH患者的病因。
欧美注册登记研究结果表明，成年人群中IPAH的患病率估计不低于5.9/1000 000人口，平均诊断年龄为50～65岁。
2010年法国研究表明，新发IPAH、遗传性及阿米雷司相关肺动脉高压患者的1年和3年生存率分别为89％和55％。
我国缺乏IPAH流行病学数据，患者以中青年女性为主，平均诊断年龄约为36岁，2011年我国研究表明，IPAH的1年和3年生存率分别为92.1％和75.1％，基本达到西方发达国家水平。
临床表现IPAH的临床表现与其他类型的肺动脉高压相似，症状和体征缺乏特异性。
最常见的症状是活动后气短，其他症状包括乏力、头晕、胸痛、胸闷、心悸、黑矇、晕厥等，一旦出现晕厥或眩晕，提示患者心搏量可能已明显下降。
由于症状、体征不典型，绝大多数患者就诊时间明显延误，至少1/5患者从症状出现至确诊时间超过2年；超过半数的IPAH患者确诊时WHO功能为Ⅲ～Ⅳ级。
IPAH的体征与肺动脉压力升高及右心衰竭有关：肺动脉压力升高可出现肺动脉瓣第二心音亢进，三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区收缩期杂音；右心衰竭体征包括颈静脉充盈或怒张、肝脏肿大、下肢水肿、多浆膜腔积液、黄疸和发绀等。
辅助检查1.血液学检查主要用于肺高血压病因筛查及判定器官损害情况。
建议常规完善血常规、生化全项、甲状腺功能、风湿免疫抗体、肝炎及艾滋病毒抗体、同型半胱氨酸等检查。
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特发性肺动脉高压的药物治疗进展郭晓曦1苏春芳1综述张慧敏2审校（1.天津市邦均医院，天津301901；2.中国医学科学院中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院高血压诊疗中心，北京100037）Progress in medication of idiopathic pulmonary artery hypertension Guo Xiao-xi, Su Chun-fang, Zhang Hui-min（1．Department of cardiology, Bangjun Hospital, Jixian County, Tianjin 301901, China；2. Diagnosis and Treatment Center for Hypertension，Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China ）摘要：特发性肺动脉高压（IPAH）是指原因不明的肺血管阻力增加引起持续性肺动脉压力升高，其病理改变为肺血管收缩和重塑、原位血栓形成和血管内皮损伤。
由于缺乏有效的治疗措施，病死率极高，预后差，明确诊断后平均存活时间为2-3年。
近年来随着对IPAH的分子生物学水平研究的深入一些新的治疗方法如：前列环素及其衍生物、内皮素受体拮抗剂等不断应用于临床，使IPAH的生存率明显提高，生活质量明显改善。
而一些被证明对IPAH具有潜在治疗意义的药物如：肾上腺髓质素、西地那非(sildenafil)、他汀类药物等仍在临床研究当中，在不久的将来可能成为治疗IPAH的一线用药。
关键词：特发性肺动脉高压药物治疗进展Abstract：Idiopathic pulmonary artery hypertension (IPAH) means persistent hypertension in pulmonary artery with increase of pulmonary resistance caused by unidentified factors. Constriction and remodeling of pulmonary artery, situthrombosis and endothelium injury are the major pathologic changes. Mortality of IPAH is high with only 2 to 3 years of survival periods after it has been diagnosed for lacking of effective therapy. However, some novel medications have been developed to treat IPAH and improve its survival rate and the quality of life of the patients, due to the progress in research of molecular biologic mechanisms of this diseases, such as prostacyclin and its derivation, antagonist of endothelin receptor. Other drugs including adrenal medulla hormones, sildenafil and statins are under clinical research, and may be the first line therapies in the future before long.Key words: Idiopathic pulmonary artery hypertension (IPAH) Medication Progress特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）以前被称为原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension，PPH),2003年第三次WHO肺动脉高压专家工作组会议使用IPAH代替PPH。
IPAH是指原因不明的肺血管阻力增加引起持续性肺动脉压力升高，其血流动力学定义为静息时平均肺动脉压>25mmHg，而肺毛细血管压或左房压<15mmHg或运动时肺动脉平均压>30mmHg[1]。
其基本的病理改变为动脉中层肥厚、细胞性内膜增生、向心性板层性内膜纤维化、扩张性病变、类纤维素坏死和丛样病变形成等[2]。
据欧洲和美国的研究表明IPAH常见于青中年女性，每年的发病率为1-2/100万，尸检的结果显示其发病率为每百万中1300例[3]。
由于缺乏有效的治疗措施，病死率极高，明确诊断后平均存活时间为2-3年[4]。
近年来随着对IPAH的分子生物学水平研究的深入，一些新的治疗方法不断应用于临床，使IPAH的预后有明显改善。
本文就IPAH 的药物治疗进展进行综述。
1.一般治疗：IPAH是一种进展性疾病，目前没有根治方法。
治疗的目标是降低肺循环阻力，改善右心功能，改善症状及预后。
因体力活动会伴有肺动脉压力的升高，故患者应该逐渐增加运动负荷。
强心剂、利尿剂用于治疗IPAH合并右心功能不全的患者，可以改善体循环淤血的症状和体征，对于伴有严重静脉淤血者可能需要大剂量的袢利尿剂或联合应用利尿剂，此时应避免出现低钠、低钾血症。
由于临床上不易排除由反复小动脉栓塞所致的肺动脉高压，且IPAH也会存在局部原位血栓形成，所以临床上常规应用抗凝及抗血小板药物，抗凝剂包括肝素、低分子肝素、华法令等。
2.钙离子拮抗剂：钙离子拮抗剂仅对急性血管扩张试验阳性的大约20%的IPAH病人有效，可使肺动脉压持续下降、心输出量增加、肺血管阻力减少。
Rich等报道了17例病人用大剂量的钙离子拮抗剂后5年的存活率为94%，而不适宜钙拮抗剂治疗者存活率仅为36%。
硝苯地平控释片、合心爽、氨氯地平是目前常用的钙离子拮抗剂，有效剂量常很大，硝苯地平270mg/日、合心爽720mg/日、氨氯地平30mg/日，开始应在血流动力学监测下应用，如右房压升高或心输出量减少应终止用药[5]。
对于急性血管扩张试验阴性的IPAH患者钙离子拮抗剂是有害的。
3.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）：研究发现IPAH患者肺血管内皮和中层血管紧张素转化酶表达增加，表明血管紧张素Ⅱ可能参与了IPAH的形成。
理论上ACEI通过减少组织及循环中的血管紧张素Ⅱ的含量，同时增加缓激肽及前列环素水平，从而能扩张肺血管床、抑制血管重构、减轻肺动脉压力[2]；而ARB可通过阻断AT1受体起到扩张血管、对抗血管紧张素Ⅱ引起的细胞增殖等作用。
然而在临床应用中其效果却不甚理想。
4.一氧化氮（NO）：NO是内皮细胞分泌的内皮源性舒张因子，可通过激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，从而发挥血管扩张作用，并可抑制血管平滑肌细胞的增殖和血小板黏附[6]。
目前治疗IPAH主要是吸入NO，以减少全身反应。
Hoeper等研究了吸入NO对IPAH患者的急性作用，35例患者吸入40ppm的NO，心输出量明显增加，肺动脉压显著下降，肺静脉阻力显著下降[7]。
Perez-Penate等报道了一例32岁IPAH患者长期吸入NO的效果，吸入NO后平均肺动脉压立即下降5%，20天后呼吸困难缓解，水肿消退，动脉血氧饱和度上升，12个月后病情仍稳定，未发现毒性反应[8]。
尽管吸入NO治疗取得了满意的疗效，但应用于临床的最大缺点是作用时间短，只有数分钟，而且还有潜在的毒性。
5.前列环素及其衍生物：前列环素是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，对动、静脉具有强大的舒血管作用，能抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖[9]。
研究表明IPAH与前列环素合成酶减少有关，IPAH 患者循环中前列环素浓度降低[10]。
目前临床应用的前列环素制剂有：静脉应用的依前列醇（Epoprostenol,商品名Flolan）、皮下注射制剂Treprostinil、口服制剂Beraprost、吸入制剂万他维（有效成分为Iloprost）等。
Barst、Shapiro、Simonneau、Nagaya、Galie、Wilkens、Hoeper等学者先后进行的临床研究均已证实，前列环素及其衍生物可以提高IPAH患者1-3年的生存率、改善临床症状、增加6分钟步行距离[5]。
6.血栓素受体阻滞剂：血栓素A2同样是花生四烯酸的代谢产物，主要由血小板和血管内皮细胞产生。
血栓素可引起血管收缩、促进血小板聚集、加速血管内膜增生。
研究表明IPAH患者中血栓素含量增加[10]。
但应用血栓素受体阻滞剂治疗IPAH的研究结果并不令人满意。
7.西地那非(sildenafil):西地那非是5`-磷酸二酯酶的选择性抑制剂。
5`-磷酸二酯酶存在于肺血管平滑肌细胞中，影响3`5`-磷酸鸟苷的循环代谢。
西地那非通过抑制5`-磷酸二酯酶，进而增加了肺血管中环磷酸鸟苷（cGMP, cGMP是NO调节肺血管的第二信使）的浓度，使内源性的NO作用更持久，而且西地那非不仅扩张正常的肺血管，也使病变肺组织的血管扩张[11、12]。
Zhao等通过动物实验证实了西地那非是通过 NO起到降低肺动脉压的作用[13]， Michelakis研究发现NO和西地那非都能增加肺血管cGMP 的水平，而二者合用作用更加明显[14]，Kukreja研究也表明，西地那非不仅能增加cGMP的含量，而且能降低肺动脉压和减轻右室肥厚[15]。
Bonnell 将14个成年猪做成急性肺动脉高压模型，9只猪接受西地那非静脉注射，其余5只给予安慰剂，结果显示，试验组肺动脉压力下降30.3%，肺血管阻抗下降42%。
因此Bonnell认为治疗急性肺动脉高压，西地那非具有广阔的前景[16]。
通过对慢性肺动脉高压患者口服不同剂量的西地那非的研究，Ghofrani认为西地那非不仅能降低肺动脉高压，而且对肺血管的扩张作用呈剂量依赖性[17]，此后Ghofrani又以14位对前列腺素类物质（Iloprost）治疗不佳的严重肺动脉高压的患者为研究对象，在Iloprost继续治疗的基础上加用西地那非共12个月，结果显示：6分钟步行距离由256m上升到349m增加了36%，平均肺动脉压由58.4mmHg下降至47.8mmHg下降了19%[18]。