左旋多巴剂量与帕金森病异动症风险的相关性分析

㊃帕金森病研究㊃左旋多巴剂量与帕金森病异动症风险的相关性分析刘亘梁,陈慧敏,张美美,王东旭,冯涛摘要:目的 探讨帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e ,P D )患者既往服用左旋多巴情况与异动症风险的相关性,并基于数据驱动方法分析P D 患者左旋多巴每日最高安全剂量以及累积安全剂量㊂方法 选择于2017年3~12月于我院住院的P D 患者142例,将伴发异动症患者41例作为异动组,不伴异动症患者101例作为非异动组㊂l o g i s t i c 回归分析P D 患者服用左旋多巴情况与异动症风险的相关性;利用分类决策树模型计算左旋多巴安全剂量㊂结果 异动组病程㊁服用药物时间明显高于非异动组,发病年龄和体质量明显低于非异动组㊂异动组左旋多巴累积剂量和峰日剂量明显高于非异动组[(949.10ʃ750.39)g v s (510.77ʃ428.36)g ,P <0.01;(639.81ʃ363.87)m g/d v s (381.93ʃ169.89)m g /d ,P <0.01]㊂l o g i s t i c 回归分析显示,左旋多巴累积剂量和峰日剂量与P D 异动症风险均具有相关性(O R =1.002,P =0.002;O R =1.006,P =0.000)㊂分类决策树模型预测提示,左旋多巴峰日剂量400.00m g/d ㊁左旋多巴累积剂量609.75g 为区分异动症与非异动症的安全剂量㊂结论 左旋多巴峰日剂量和累积剂量与P D 异动风险可能具有相关性㊂关键词:左旋多巴;帕金森病;运动障碍;药物剂量计算;异动症A s s o c i a t i o n b e t w e e n l e v o d o p a d o s e a n d d y s k i n e s i a i n P a r k i n s o n s d i s e a s e p a t i e n t sL i u G e n l i a n g ,C h e n H u i m i n ,Z h a n g M e i m e i ,W a n g D o n g x u ,F e n g Ta o (D e p a r t m e n t o f D y s k i n e t i c D i s e a s e s ,A f f i l i a t e d B e i j i n g T i a n t a n H o s p i t a l o fC a p i t a l M e d i c a l U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100070,C h i n a )A b s t r a c t :O b je c t i v e T o s t u d y t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n l e v o d o p a d o s e a n d d y s k i n e s i a i n P a r k i n -s o n s d i s e a s e (P D )p a t i e n t s a n d i n v e s t i g a t e t h e s af e d o s e o f l e v o d o p a w i t h a l o w r i s k f o r d ys k i n e -s i a .M e t h o d s O n e h u n d r e d a n d f o r t y -t w o P D p a t i e n t s a d m i t t e d t o o u r h o s p i t a l w e r e d i v i d e d i n t o d y s k i n e s i a g r o u p (n =41)a n d d y s k i n e s i a -f r e e g r o u p (n =101).A s s o c i a t i o n b e t w e e n l e v o d o pa d o s e a n d d y s k i n e s i a w a s a n a l y z e db y l o g i s t ic r e g r e s s i o n a n a l y s i s .S a f ed o se of l e v o d o pa w a s c a l c u l a t e d a c c o r d i n g t o t h e d e c i s i o n t r e e c l a s s i f i c a t i o n m o d e l .R e s u l t s P a t i e n t s w i t h d ys k i n e s i a t e n d e d t o h a v e a y o u n g e r a g e a t o n s e t o f P D ,l o n g e r d u r a t i o n o f d i s e a s e a n d l e v o d o p a t r e a t m e n t ,h i gh e r l e v o -d o p a d o s e (p e a k l e v o d o p a d a i l y d o s e :639.81ʃ363.87m g /d v s 381.93ʃ169.89m g /d ,P <0.05;c u m u l a t i v e l e v o d o p a d o s e :949.10ʃ750.39g v s 510.77ʃ428.36g ,P <0.05)t h a n t h o s e w i t h o u t d y s k i n e s i a (P <0.05).L o g i s t i c r e g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t l e v o d o pa -r e l a t e d f a c t o r s w e r e p o s -i t i v e l y a s s o c i a t e d w i t h d y s k i n e s i a i n P D p a t i e n t s (c u m u l a t i v e l e v o d o pa d o s e :O R =1.002,P =0.002;p e a k l e v o d o p a d a i l y do s e :O R =1.006,P =0.000).D e c i s i o n t r e e c l a s s i f i c a t i o n m o d e l i n d i c a -t e d t h a t l e v o d o p a d o s e a t 400m g /d w a s a s a f e d o s e f o r d ys k i n e s i a .C o n c l u s i o n B o t h t h e p e a k l e v o d o p a d a i l y d o s e a n d c u m u l a t i v e l e v o d o p a d o s e a r e p o s i t i v e l y a s s o c i a t e d w i t h d ys k i n e s i a i n P D pa t i e n t s .K e y wo r d s :l e v o d o p a ;P a r k i n s o n d i s e a s e ;m o v e m e n t d i s o r d e r s ;d r u g d o s a g e c a l c u l a t i o n s ;d y s k i n e s i a D O I :10.3969/j.i s s n .1009-0126.2019.02.003基金项目:国家重点研发计划(2016Y F C 1306501,2017Y F C 1310203);国家自然科学基金(81771367,81571226);北京市科技计划项目(Z 171100001017041)作者单位:100070首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心运动障碍性疾病科通信作者:冯涛,E m a i l :h a p p yf t @s i n a .c o m ㊃121㊃中华老年心脑血管病杂志2019年2月第21卷第2期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,F e b 2019,V o l 21,N o .2帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D)是一种常见的神经系统退行性疾病,以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成为主要病理变化,临床上以静止性震颤㊁运动迟缓㊁肌强直等运动症状和嗅觉减退㊁便秘㊁抑郁和睡眠行为异常等非运动症状为显著特征[1]㊂到目前为止,左旋多巴仍是治疗P D 的主要药物,但是长期服用左旋多巴可能会出现运动并发症[2-3]㊂其中左旋多巴诱导的异动症是P D 常见的致残性运动并发症,严重影响患者生活质量㊂研究显示,异动症的发生有很多影响因素,包括起病年龄㊁体质量㊁性别㊁疾病严重程度等,但是左旋多巴是其中最主要的㊁且最可控的影响因素[4-6]㊂既往研究大多分析了某一时间节点左旋多巴的服用情况,包括起始用药时左旋多巴的剂量㊁出现异动症时左旋多巴的剂量,而对患者服用左旋多巴期间的最高每日剂量以及累积剂量的研究较少㊂本研究通过记录P D患者详细的服用左旋多巴情况,综合分析P D 患者既往服用左旋多巴情况与异动症风险的相关性,进一步探索左旋多巴的最高每日安全剂量以及累积安全剂量㊂1资料与方法1.1研究对象选择2017年3~12月在首都医科大学附属北京天坛医院神经变性病科住院的P D患者142例,男性76例,女性66例,平均年龄(62.04ʃ9.51)岁㊂其中伴发异动症患者41例(异动组),男性17例,女性24例,平均年龄(60.22ʃ11.17)岁;不伴异动症患者101例(非异动组),男性59例,女性42例,平均年龄(62.78ʃ8.69)岁㊂入选标准:符合2015年国际运动障碍协会确立的P D诊断标准,且规律服用左旋多巴>6个月㊂排除标准:诊断不明确或怀疑继发帕金森综合征(血管性㊁药物源性㊁感染后)或者帕金森叠加综合征(多系统萎缩㊁皮质基底节变性㊁进行性核上性麻痹);既往脑卒中㊁脑外伤㊁脑积水㊁脑肿瘤病史㊂1.2方法收集受试者人口学和临床资料,包括年龄㊁性别㊁发病年龄㊁病程㊁体质量㊁H-Y分级㊁简易智能状态检查量表(MM S E)㊁统一帕金森病评定量表(M D S-U P D R S)Ⅰ~Ⅳ部分㊁既往服用左旋多巴类药物的详细记录(服药起始时间㊁药物方案及药物调整情况)㊁是否有异动症㊁异动症出现时间等㊂左旋多巴剂量计算方法:250m g(左旋多巴-苄丝肼)= 200m g左旋多巴;200m g(卡比多巴-左旋多巴)= 150m g左旋多巴[7]㊂异动症的诊断需符合M D S-U P D R S第Ⅳ部分关于异动症的定义[8]㊂异动组左旋多巴峰日剂量为出现异动前服用左旋多巴的最高每日剂量㊁并且维持ȡ1个月,左旋多巴累积剂量为出现异动前服用左旋多巴剂量的总和;非异动组左旋多巴峰日剂量为既往服用左旋多巴的最高剂量㊁并且维持ȡ1个月,左旋多巴累积剂量为既往服用左旋多巴剂量的总和㊂本研究中,因2例非异动组患者只记得既往服用的最高剂量,而对累积剂量的回忆不明确,故在应用左旋多巴剂量的决策树模型分析时,仅分析140例患者的累积剂量㊂又因本研究探索的是受试者从发病到出现异动症的临床特点,因此病程与左旋多巴服用时间是根据非异动组发病-入组时间与异动组发病-出现异动症时间进行比较㊂1.3统计学方法采用S P S S17.0统计软件分析,符合正态分布的计量资料以 xʃs表示,采用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示,采用非参数检验,计数资料比较采用χ2检验,采用二元l o g i s t i c回归分析左旋多巴累积计量和峰日剂量与P D异动症风险的相关性,采用分类决策树模型计算左旋多巴安全剂量,P< 0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1异动组与非异动组一般临床资料比较异动组与非异动组性别㊁年龄㊁H-Y分级㊁MM S E评分㊁M D S-U P D R SⅠ㊁M D S-U P D R SⅢ比较,差异无统计学意义(P>0.05)㊂异动组病程明显高于非异动组,发病年龄和体质量明显低于非异动组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)㊂表12组一般临床资料和服用左旋多巴情况比较项目异动组(41例)非异动组(101例)P值男/女(例)17/2459/420.066年龄(年, xʃs)60.22ʃ11.1762.78ʃ8.690.078发病年龄(年, xʃs)50.97ʃ11.3255.52ʃ9.700.018体质量(k g, xʃs)62.28ʃ13.7467.00ʃ10.420.033 M D S-U P D R SⅠ(分, xʃs)11.25ʃ7.2210.04ʃ6.030.426 M D S-U P D R SⅡ(分, xʃs)17.85ʃ9.5417.6ʃ8.830.913 M D S-U P D R SⅢ(分, xʃs)38.61ʃ16.5941.36ʃ16.840.402 H-Y分级(级, xʃs)3.00ʃ0.932.77ʃ1.000.236 MM S E评分(分,xʃs)25.92ʃ4.1724.88ʃ4.840.423病程(年, xʃs)9.13ʃ3.907.18ʃ6.000.026左旋多巴剂量( xʃs)峰日剂量(m g/d)639.81ʃ363.87381.93ʃ169.890.000累积剂量(g)949.10ʃ750.39510.77ʃ428.360.001服用药物时间(月)78.65ʃ38.9754.01ʃ37.850.001㊃221㊃中华老年心脑血管病杂志2019年2月第21卷第2期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s,F e b2019,V o l21,N o.22.2 异动组与非异动组左旋多巴情况比较 异动组患者服用左旋多巴峰日剂量㊁累积剂量和服用药物时间明显高于非异动组,差异有统计学意义(P <0.01,表1)㊂2.3 l o gi s t i c 回归分析 校正发病年龄㊁病程等因素后,进行l o gi s t i c 回归分析显示,左旋多巴累积剂量和峰日剂量与P D 异动症风险均具有相关性(O R =1.002,P =0.002;O R =1.006,P =0.000)㊂2.4 分类决策树模型预测 用分类决策树模型计算左旋多巴安全剂量显示,左旋多巴峰日剂量400.00m g/d ㊁左旋多巴累积剂量609.75g 为区分异动症与非异动症的左旋多巴安全剂量(图1)㊂图1 左旋多巴剂量的分类决策树模型3 讨 论本研究利用组间比较㊁l o gi s t i c 回归分析与分类决策树模型等统计方法综合分析了P D 患者既往服用左旋多巴情况与异动症风险的相关性,并探索了左旋多巴的安全剂量㊂本研究发现,患者既往服用左旋多巴的累积剂量和峰日剂量均与异动症的发生均具有相关性㊂此外,我们认为左旋多巴日剂量ɤ400.00m g/d ㊁左旋多巴累积剂量ɤ609.75g 可能为降低P D 异动症风险的安全剂量㊂本研究提示,左旋多巴的累积剂量与异动症的风险相关㊂既往研究探索的左旋多巴剂量多为出现异动时或者入组时的左旋多巴剂量,以上指标很容易受到服药时间等混杂因素的影响[6,9]㊂相比而言,累积剂量是指P D 患者既往服用左旋多巴全部剂量的总和,体现了左旋多巴对P D 患者的长期作用㊂S c o t t 等[6]对183例P D 患者进行随访,其中52例患者在随访期间出现异动,研究发现,左旋多巴累积剂量与性别为女性是异动症发生的独立危险因素㊂本研究同样发现,累积剂量与P D 异动症的发生具有相关性,并且本研究纳入的患者具有更长的左旋多巴服用时间㊂此外,上述研究纳入患者的累积剂量均是随访开始的4年时间内的左旋多巴剂量,本研究探索的左旋多巴剂量是从受试者开始服药到出现异动时的累积剂量,可以更加充分的体现左旋多巴药物对异动症发生的作用㊂有研究建议,可酌情早期服用左旋多巴药物[9-10]㊂根据本研究结果提示,应在患者长期的病程中,给予平稳并且相对低剂量的左旋多巴,以减少异动症的风险,尤其是对于年轻起病的P D 患者㊂本研究发现,既往左旋多巴的峰日剂量与异动症的发生具有相关性㊂目前尚未发现既往有关于左旋多巴峰日剂量的研究㊂有研究显示,正常情况下纹状体的多巴胺水平维持在一个相对稳定的水平,而P D 患者的异动症很可能与非生理性的补充脑内多巴胺,即服用半衰期较短的左旋多巴(半衰期60~90m i n)以及消化道对药物的吸收情况导致的类似于脉冲样刺激有关[3-4]㊂而本研究的左旋多巴峰日剂量可能代表了脉冲样刺激的强度水平,该结果对探索异动症的发生机制具有潜在的提示作用㊂同时也提示,在临床中应按照滴定的原则,以小剂量增加药物,控制患者峰剂量,特别在 左旋多巴负荷试验 选择剂量时要尤为注意,以降低异动症的风险㊂确定异动症出现的左旋多巴安全剂量有利于降低异动症的风险,从而显著改善患者的生活质量㊂S T R I D E -P D 研究根据服用左旋多巴的日剂量将㊃321㊃中华老年心脑血管病杂志2019年2月第21卷第2期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,F e b 2019,V o l 21,N o .2P D患者分为4组(400m g/d;400~600m g/d;> 600m g/d),经过分析后发现,左旋多巴日剂量< 400m g/d组的患者异动症的风险显著低于其他组的患者[4]㊂但是S T R I D E-P D研究的临界值是人为设定的,该指标是否为降低异动症风险的安全临界值,仍需要进一步的验证㊂本研究通过分类决策树模型初步探索了异动症患者的安全剂量㊂分类决策树模型是解决实际应用中分类问题的数据驱动模型,该模型可前瞻性获得临界值,而无需事先设定界值,适用于临界值的界定[11]㊂由于峰剂量是指既往服用的左旋多巴的最高剂量,因此,要高于本团队前期研究曾经分析的入院时左旋多巴安全剂量(< 387.5m g/d),本研究的结果对临床用药具有更好的指导作用[12]㊂此外,我们认为,左旋多巴累积安全剂量为609.75g,即患者长期服用左旋多巴累积> 609.75g时,出现异动症的风险较大,累积剂量对异动症发病影响的具体机制,仍有待进一步的临床与动物模型研究探索㊂本研究结果显示,左旋多巴峰日剂量和累积剂量与P D异动风险可能具有相关性,临床工作中,要注意控制P D患者服用左旋多巴的长期的累积剂量和日剂量㊂同时P D异动的发生机制可能与左旋多巴长期的累积作用相关㊂故本研究认为,每日服用左旋多巴ɤ400m g的剂量可能是P D患者比较安全的剂量,但是以上结果仍需要大样本㊁前瞻性队列研究去证实㊂参考文献[1] K a l i a L V,L a n g A E.P a r k i n s o n s d i s e a s e[J].L a n c e t,2015,386(9996):896-912. 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