布南色林相关杂质

２ １ 色 谱 条件 与 系统 适 用 性 试 验 ． 色 谱 柱 ： ｔｒ Ｘｅ ａＲ ｌ柱 （５ Ｗａ ｓ ｔｒ Ｐ８ ２ ０ｍｍ× ． ｉ， ｍ） 流 动 ｅ ｒ ４ ６ｍｉ ５ １ ； 相 ： 腈 一甲 醇 一 ５ｍ ｏ／ 乙 ２ ｍ ｌ Ｌ的磷 酸 二 氢 钠 溶 液 （ 含 ２ ｍ ｌＬ 内 ５ｍ ｏ／ 庚 烷 磺 酸 钠 ， 磷 酸 调 ｐ 至 ３ ０ ３ ３ ３ ）流 速 ： ｍ ／ ｉ； 用 Ｈ ． ，５： ０： ５ ； １ Ｌ ｍｎ 检 测 波 长 ：４ ｍ； 温 ：０℃ ； 样 量 ：０ 。 此 条 件 下 ， 试 品溶 ２ ３ｎ 柱 ３ 进 １ 在 供 液 色 谱 中 布 南 色 林 峰 能 达 到 基 线 分 离 ， 论 板 数 按 布 南 色 林 峰 计 理 应不低于 ３ ０ 。 ０ 色谱 图见 图 １ ０ 。
将 酸 、 降解 的溶液调 ｐ 碱 Ｈ至中性 ， 甲醇定容 ， 用 摇匀 ， 作为各破坏
方 法 的 有 关 物 质 供 试 品 溶 液 。 密量 取 各 有 关 物 质 的 供 试 品 溶 液 、 精 对 照溶 液 １ Ｌ 分别 进 样 ， 录色谱 图至 主成 分 峰保 留时 间的 ２ 。 ０ ， 记 倍
醇 稀 释并 定容 至 １０ｍ ０ Ｌ的容 量 瓶 中 ， 即得 对 照 溶 液 。 ２ ３ 方 法学 考 察
１ 仪 器 与 试 药
岛津 Ｌ １ Ａ ｐ型 高效液相色谱仪 （ Ｃ０ｖ 日本 岛津 ）布南色林对 照 。
品（ 自制 ， 量 不 少 于 ９ ． ％ ， 号 为 １０ ０ ） 布 南 色 林 原 料 （ 含 ９９ 批 ０ １１ ； 自 制 ， 号 为 １０ ０ ，０ ２２ １０ ０ ） 甲 醇 、 腈 均 为 色 谱 纯 ， 酸 批 ０ ２ １ １０ ０ ，０ ２ ３ ； 乙 磷 二 氢 钠 、 烷 磺 酸 钠 等 其 他 试 剂 均 为 分析 纯 。 庚

星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方及含量测定王占璋，卢浩扬，倪晓佳，张明，胡晋卿，邓书华，朱秀清，谭亚倩，李路，谢煥山，陈宏镇，尚德为，温预关*(广州医科大学附属脑科医院，广东广州510370〉摘要：目的优化泊洛沙姆温敏水凝胶体系负栽布南色林，并对凝胶中布南色林含量进行测定方法采用直接混合法配备含药温敏水凝胶体系，倒置小管法测定胶凝温度（Tgel)以T gel为因变量,25%泊洛沙姆407体积（X,)、50%.泊洛沙姆188体 积（D和1%布南色林药物混悬液为考察因素，通过星点设计法优化制剂处方。

采用高效液相串联质谱外标法测定凝肢中布南色林含量结果随着泊洛沙姆407体积增加，T gel呈下降趋势；泊洛沙姆188体积增加，Tge丨呈增加趋势；最终选 定处方= 0.45),,布南色林浓度在1~200ng.ml/1范围内线性良好，选择性（y= 32 148. U'+ 6 066.60,«2= 0.999 3)、灵敏度、精密度、准确度均符合要求：水凝胶中布南色林浓度为（0.79±0.06)mg.mL'_,结论衣研究提供一种基于 星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方的方法，为难溶性药物通过温敏水凝胶体系实施缓释给药途径提供经验和思路,，关键词：布南色林；泊洛沙姆；温敏水凝胶；高效液相串联质谱中图分类号：R917 文献标志码：A文章编号：I674-229X(2021)0丨-00丨8-05Doi：10.12048/j.issn.1674-229X.2021.01.003Formulation Optimization of Blonaaserin-poloxamer Thermo-sensitive Gel via Central Composite Design and DeterminationWANG Zhanzhang, LU Haoyang, NI Xiaojia, ZHANG Ming, HU Jinqing, DENG Shuhua, ZHU Xiuqing, TAN Ya(|ian,l,l Lu, XIE Huanshan, CHEN Hongzhen, SHANG Dewei, WEN Yuguan* (The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical Universit v, CiKingzhou , Guangdong ,510370, China)A B STR A C T ： O B JE C T IV E To estahish a thermo-sensitive gel system for the delivery of blonanserin, and to determinatethe content of blonanserin in gel. M E T H O D S Prepared L)lonanserin-pol〇xamer thermo-sensitive gel by direct mixing, and detected the gelation tem perature(T gel) through inverting the lul>e. The formulation of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel was optimized by central compositt* design method.Tgel was set dependent variable,and volumes 〇(25c/c poloxamer 407(^,) ,50%poloxamer 188(/Y2)an d1% drug sus[H»nsion( ) were set as variables in the method.The conte*nt of !)lonanserin in gel was determined by high performance liquid roupleui with mass spectrom etn with external reference method. R ESU LTS The Tgel was descended with increasing volume of poloxamer 407, and was elevated with increasing volume of poloxamer 188. The optimal formulation was contained 3.7mL of 25% poloxamer 407 and 0.45 mL of l %drug suspension in 5mL.The content detection method of blonanserin in gel had good linearin the range of 1-200 ng*ml. The selectivity ( v = 32 148. 1a;+6 066.60,/?: =0.9993) , precision and accuracy were met requirements.The concentration of blonanserin vvas( 0.79±0.06) mg • ml. 1in gel. CO N C LU SIO N This research provides a method for a formulation optimization method of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel via central composite design, which can give experience for the sustained release of vvater-insoluhle drug by thermo-sensitive gel.KEY W O R D S： blonanserin ；poloxamer；thermo-sensitive g el；high performance liquid coupled with mass spertrometry布南色林是一种非典型抗精神分裂症药物，于 布南色林对多巴胺D2和5-HT2A受体均具有高度选2008年和2017年分别在日本和中国正式上市1]。

布南色林的合成万山河;李中皇;伍小云;张嘉杰【摘要】布南色林是一种新型非典型抗精神病药物.本研究是在中试规模研究其合成工艺.具体步骤如下:由氟苯甲酸甲酯与乙腈在氢化钠碱性条件下缩合得对氟苯甲酰乙腈,再与75%的多聚磷酸和环辛酮环合,一步得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢-环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮,与三溴氧磷发生溴化反应生成2-溴-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢-环辛烷并[b]吡啶,最后与N-乙基哌嗪在碳酸钾、碘化钾催化下进行亲核取代反应,得到布南色林,总收率约52.2%.%Blonanserin is a kind of new atypical antipsychotics.A pilot scale research in the synthesis process was carried out.4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin-2(1H)-one was synthesized from methyl 4-fluorobenzoate and acetonitrile,in the presence of sodium hydride to give 4-fluorobenzoylcatonitrile,followed by the cyclization in 75% polyphosphoric acid with cyclooctanone.By using phosphorusoxidebromide,2-bromo-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine was given by bromization and had condensation with N-ethyl piperazine in the presence of potassium carbonate and potassium iodide to give blonanserin with an overall yield of 52.2%.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2017(045)011【总页数】3页(P50-52)【关键词】布南色林;抗精神病药;溴化;合成【作者】万山河;李中皇;伍小云;张嘉杰【作者单位】南方医科大学药学院,广东广州 510515;南方医科大学药学院,广东广州 510515;南方医科大学药学院,广东广州 510515;南方医科大学药学院,广东广州 510515【正文语种】中文【中图分类】R971+.4布南色林(blonanserin)，其化学名为：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢-环辛烷并[b]吡啶，于2008年4月首次在日本上市，由日本住友制药株式会社研发成为新一代抗精神病药物。

ＬＩ Ｕ Ｃａ ｉ ． ｘｉ ａ ， ， Ｗ ＡＮ Ｇ Ｃｈ ａ ｎ ｇ ． ｂ ｉ ｎ ， ， ＹＡＮ Ｇ Ｈａ ｉ ． ｘ ｉ ａ ’ ， ＸＩ Ｎ Ｇ Ｙｕ ． ｒ ｅ ｎ
（ １ ． Ｓ ｈ ａ ｎ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｆ ｒ ｅ ｄ ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ Ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｎ ｙ ， Ｊ ｉ ｎ ａ ｎ ２ ５ ０ １ ０ １ ． Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ． Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｂ ｉ ｏ ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｏ ｆ
０ ． ５ ３ ｍｍ， ｉ ｆ ｌ ｍ ３ ． ０岬 ） ｗ ａ ｓ ａ ｄ ｏ ｐ ｔ ｅ ｄ ． Ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｌ ｕ ｍｎ ｔ ｅ ｍ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｗａ ｓ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ａ ｍ ｍｅ ｄ ：ｋ ｅ ｐ ｔ ａ ｔ ５ ０℃ ｆ ｏｒ ５ ｍｉ ｎ ， ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｎ
摘 要 ：目的 建立气相色谱法测定布南色林 中残 留溶剂含量 的方法 。方法 采用６％氰丙基苯基一 ９ ４％二 甲基 聚硅氧烷为 固 定液的毛细管柱 （ ＤＢ ． ６ ２ ４ ，０ ． ５ ３ ｍｍ×３ ０ ｍ，３ ． ０帅１ ），程序 升温 ，初始温度５ ０℃，保持５ ｍｉ ｎ ，以２ ０￣ Ｃ ／ ｍｉ ｎ 的速率升温 至２ ０ ０℃，保持５ ｍｉ ｎ ；氢 火焰 离子化检测器 （ Ｆ Ｉ Ｄ），检测 器温度２ ５ ０℃ ，进样 口温度２ ２ ０℃，载气 为氮 气，流速２ ｍＬ ／ ｍｉ ｎ ，进样体积１ ｍＬ 。外标法计算残 留溶剂 的含量 。结果 ５ 种 有机溶剂进样浓度与峰面积呈 良好线性关系，相关 系数均大 于０ ． ９ ９ ９ ０ ，加样 回收率在９ ７ ． ６％～ １ ０ ２ ． ９％之 间。结论 此法 准确 可靠 ，灵敏度高 ，可用于布南色林中残留溶剂 的测定 。 关键词 ：布南色林；气相色谱 法；残 留溶剂