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α-突触核蛋白的异常修饰及在帕金森病中的作用机制齐雪;李家慧;朱远峰;禹璐;王鹏【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2024(28)8【摘要】背景:因α-突触核蛋白异常聚集而形成的路易体是帕金森病特征性病理变化。
近年多项研究揭示α-突触核蛋白聚集体的形成与其翻译后修饰关系密切。
α-突触核蛋白的磷酸化、硝基化、乙酰化、泛素化等修饰在帕金森病的发病和进展中的作用得到广泛关注。
目的:通过文献综述的方法阐述关于α-突触核蛋白修饰类型、修饰位点对帕金森病的特征性病理形成和进展的影响。
方法:由第一作者系统检索中国知网和PubMed数据库,以“α-突触核蛋白,帕金森病,磷酸化,乙酰化,泛素化,硝基化”为中文检索词,以“α-Synuclein,Parkinson’sdisease,phosphorylation,acetylation,ubiquitination,nitration”为英文检索词,收集整理近年来与α-突触核蛋白异常修饰相关的文献,最终纳入61篇文献进行综述分析。
结果与结论:①α-突触核蛋白异常修饰与其蛋白结构和其带有正负电荷密切相关,其氨基端带有正电荷,易发生泛素化和乙酰化修饰;其中心疏水区域因其疏水特性易形成β片层结构,其羧基端带有负电荷,是主要磷酸化修饰区域。
②磷酸化修饰位点可促进磷酸化修饰并与α-突触核蛋白的聚集密切相关,而蛋白激酶可靶向激活翻译修饰,可能有助于促进或抑制聚集体形成。
③α-突触核蛋白的降解途径主要发挥清除病理性蛋白的作用,各种激酶催化促使蛋白泛素化修饰后,使其功能受损,导致蛋白异常堆积,从而加重神经退变。
④α-突触核蛋白的氨基端经过乙酰化修饰后,可提升蛋白对细胞膜的穿梭能力,减缓蛋白聚集,可能为神经细胞保护靶点,但是在突变型蛋白发生乙酰化修饰后反而产生相反作用。
⑤α-突触核蛋白的硝基化修饰主要与氧化应激相关,在活性氧的作用下,硝基化修饰的蛋白聚集倾向增强。
⑥由于α-突触核蛋白不同翻译后修饰产生的影响各异,因此阐明其翻译后修饰的主要机制,抑制促使蛋白聚集的翻译后修饰,可能为帕金森病早期诊断和治疗提供新靶点参考。
α－突触核蛋白与帕金森病<a rel='nofollow' onclick="doyoo.util.openChat();return false;"href="#">【摘要】α-突触核蛋白是一种中枢神经系统突触前表达的可溶性蛋白，与帕金森病的发病有密切的关系。
α-突触核蛋白在各种生理，环境因素的影响下异常表达和聚集，通过一系列的氧化应激等生化反应，产生了对神经元的毒性作用，从而参与了帕金森病的发生。
对α-突触核蛋白的化学性质，聚集的机制及其影响因素的了解与研究，将会十分有利于帕金森病的预防和治疗。
【关键词】α-突触核蛋白；帕金森病；路易小体Alpha - synapse nucleoalbumin and Parkinson sicknessZHANGYanchaoZHANGNanDIAO Jianping【Abstract】Alpha - the synapse nucleoalbumin is thesoluble protein which one kind of central nervous system synapse, expresses, gets sick the morbidity with Parkinson to have the close relationship. Alpha - the synapse nucleoalbumin in each physiology, under environmental factor's influence exceptionally expresses and gathers, through biochemistry and so on a series of oxidized stress responded, has produced to neuron's toxic effect, thus participated in the occurrence which Parkinson gets sick. To Alpha - the synapse nucleoalbumin's chemical property, the accumulation mechanism and influencing factor's understanding and the research, will be very advantageous the prevention which and the treatment will get sick in Parkinson.【Key words】Alpha - synapse nucleoalbumin; Parkinson sickness; Louis minute帕金森病是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床上表现为静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等。
N端赖氨酸的非酶修饰可能是α-突触核蛋白聚积的罪魁祸首
人α-突触核蛋白是一种小的单体蛋白，对维持多巴胺能神经元与氧化还原平衡至关重要。
但是，它具有负面性，因为它能够在神经元内部结块，形成不溶性聚集体，称为路易体，这被认为是帕金森病的标志。
众所周知，偶发突变和非酶翻译后修饰会刺激路易体的形成。
然而，对非酶翻译后修饰对α-突触核蛋白功能的影响知之甚少。
来自西班牙伊利亚斯巴利阿斯大学的Miquel Adrover团队认为，α-突触核蛋白中经过化学修饰的赖氨酸残基不能被泛素化或磺化，这可能会干扰蛋白质的α-突触核蛋白清除和神经内蓄积；同样，它可能会改变α-突触核蛋白与其他蛋白质的相互作用模式，从而改变细胞信号传导。
α-突触核蛋白可以在其N端氨基处自然乙酰化，但也可以在K6，K34，K45和K96的侧链上被乙酰化。
因此，乙酰化形式对于α-突触核蛋白发挥广泛的细胞功能至关重要。
尽管赖氨酸残基对于α-突触核蛋白的生物学功能必不可少，但醛引起的非酶修饰可能促进神经元内聚集的α-突触核蛋白的积累，但也可能干扰其生物学功能。
这些事件可能会增加神经元内氧化应激并改变醛的代谢，从而产生恶性循环并将α-突触核蛋白转化为强大的内毒素。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2020年10 月10 期发表。
文章来源：Uceda AB, Mariño L, Adrover M (2020) The Janus face of N-terminal lysines in
α-synuclein. Neural Regen Res 15(10):1840-1841. doi:10.4103/1673-5374.280309。
α—突触核蛋白在常见神经退行性疾病致病机理研究进展 摘要 目前研究表明，α-突触核蛋白功能异常会导致路易小体疾病，以及体的产生。路易小体的产生，被认为是帕金森病（Parkinson disease， PD）的主要病因，而路易小体相关轴退变被认为是阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease， AD）的病理之一。认识突触核蛋白在PD和AD中致病机理才能找到有效的治病方法。突触核蛋白与Aβ蛋白存在紧密关系，在未来通过识别两种蛋白的抗体对PD和AD进行治疗，效果可能会更好。
关键词 α-突触核蛋白 帕金森病 阿尔兹海默病 抗体治疗 α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）是第4号染色体q21.3～q22基因编码的高度保守小分子蛋白质，由140个氨基酸组成，正常生理状态下为可溶性天然随机螺旋（非折叠或无序）构象，缺乏二级或三级构象。α-syn一级结构包括3结构域：N端区、NAC区和C端区。①N端区（1～60）由11个氨基酸残基构成7个不完全重复序列XKTKEGVXXXX（X是任意氨基酸）组成，该区易形成两亲性α螺旋，可与脂质与磷脂相结合，在α-syn异常聚集中起重要作用。②NAC区（61～95）：β淀粉样蛋（Aβ）蛋白样成分，是α-syn自我聚积的关键区域，疏水性最强，具有很强的形成β片层结构的趋势。③C端区（96～140）：属于亲水部分，富含脯氨酸残基，具有强酸性和负电荷，在正常状态下α-syn保持无规则卷曲状态的重要区域。突触核蛋白功能尚不明确，目前研究可能存在参与中枢神经系统发育、突触的发育参与调节多巴胺的生物合成，影响神经传递，参与突触前膜囊泡的产生、转运，调节脂质的摄取，维护突触的功能，分子伴侣等功能。其功能异常会导致路易小体疾病（Lewy body disease，LBD），以及体的产生。路易小体的产生，被认为是PD的主要病因，而路易小体相关轴退变被认为是阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）的病理之一。
谷氨酸(Glu ) 和门冬氨酸(Asp)是内源EAA 的代表，上述EAA的生理和病理功能,主要是由它们调控的, C N S有其特异的受体，统称谷氨酸受体（ Glu—R）。
通过放射配基结合研究发现，脑不同部位的 Glu-R 对于外源性配基和拮抗剂的亲和力不同，又将其分为5种亚型: N—甲基—D—门冬氨酸R(NMDA-R）、红藻氨酸R(KA-R)、使君子酸R(QA-R或称AMPA-R )、AP4-R和AePo-R,均是以其外源性特异激动剂命名的。
ACPD-R 不与离子通道耦联,而与G—蛋白相耦联，称代谢型EAA-R.NMDA-受体/离子通道复合体（NMDA—R/lonophore Complex，简称NMDA-R）。
NMDA—R与钙通道相耦联，主要分布于大脑皮层、海马和杏仁核，其次为中脑、丘脑和小脑。
NMDA-R至少有5个药理学上分别独立的受点：递质受点、甘氨酸受点、锌离子受点，分布于受体表面.位于离子通道内的镁离子受点和苯环哌啶（PCP）受点。
1.递质受点（TBS）除NMDA外，Glu和Asp是內源性主要配基，选择性地与TBS结合，激活NMDA—R.Glu释放过多，过度激活NMDA-R，细胞内游离的钙离子过多，则可引起神经元退化或坏死,又起着兴奋性毒素的病理作用。
Glu和Asp的主要生理和病理作用，主要是通过激活NMDA-R实现的.2.PCP受点PCP等非竞争性拮抗剂是与处于离子通道深部位的PCP受点结合，阻断与NMDA —R耦联的钙通道，减少钙离子内流,从而减弱或对抗EAA引起的效应.3.甘氨酸受点（GBS)甘氨酸和同系物D—丙氨酸和D-丝氨酸选择性地与GBS结合。
脑内尚有另一种与NMDA—R相耦联的Gly—R，形成NMDA—R/GBS/离子通道复合体。
故此Gly—R称为士的宁不敏感的Gly-R或GBS,它被激活时引起兴奋效应. NMDA—R要充分被激活和它介导的反应要充分呈现，必需有Gly参加。
snca分子量SNCA是一种与神经退行性疾病有关的蛋白质，全称为α-突触核蛋白(A-synuclein)。
它是一种小分子蛋白质，由140个氨基酸残基组成，具有约15.5千道尔顿的分子量。
SNCA的发现和研究对理解神经退行性疾病的产生机制和发展具有重要意义。
SNCA在神经细胞内发挥着重要的作用。
它主要存在于神经系统的突触前端，特别是突触小体和突触囊泡中。
这些突触结构在神经信号传导中起着至关重要的作用，它们负责促进不同神经元之间的信息传递。
SNCA的正常功能是调节突触囊泡的结合和释放，从而参与神经递质的释放和突触传递过程。
此外，它还参与调节神经元的形态和功能。
然而，当SNCA蛋白发生异常聚集时，就会导致神经退行性疾病的发生。
例如，帕金森病(Parkinson's disease)和多系统萎缩(Multiple System Atrophy，MSA)等神经退行性疾病都与SNCA的异常聚集和沉积有关。
在这些疾病中，SNCA蛋白会聚集形成不可溶的纤维束或颗粒，被称为Lewy小体。
这些异常聚集的SNCA会引起细胞功能异常，导致神经元逐渐退行和死亡，从而引起疾病的临床症状。
对SNCA进行研究有助于更好地理解神经退行性疾病的病因和发展机制。
科学家们以不同的方法研究SNCA的功能和作用机制。
其中一种方法是利用细胞模型，通过基因工程的方式在细胞中表达SNCA蛋白，并研究其对细胞功能的影响。
另一种方法是利用动物模型，例如小鼠或果蝇，通过基因突变或转基因技术来研究SNCA在整个生物体中的作用。
此外，还有许多体外实验和体内实验方法，用于研究SNCA的结构、亚细胞定位和与其他蛋白质的相互作用等方面的问题。
目前，关于SNCA的研究还在不断深入。
研究人员发现了一些与SNCA聚集有关的因素和机制，例如多肽和金属离子的调节作用等。
此外，还有一些药物和化合物被发现可以干预SNCA的异常聚集和沉积，从而有望成为治疗神经退行性疾病的新方法。
帕金森病的遗传因素及基因突变的研究进展帕金森病（Parkinson's Disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要病理特征是黑质多巴胺神经元的丧失和在旁中部神经束中的丝的积累。
随着人类基因组计划的开展，越来越多的研究表明，帕金森病在某种程度上具有遗传倾向。
本文将探讨帕金森病的遗传因素以及相关基因突变的研究进展。
一、帕金森病的遗传基础帕金森病的遗传基础经多年的研究逐渐明晰。
虽然绝大部分帕金森病患者的发病是与环境因素有关，但遗传变异也被认为是导致部分帕金森病的重要原因之一。
帕金森病可分为遗传性和非遗传性两类。
在非遗传性帕金森病中，环境因素和其他未知的风险因素起主导作用。
而在遗传性帕金森病中，遗传因素被认为是疾病发生的主要诱因之一。
二、已知的遗传因素和基因突变1. α-突触核蛋白（SNCA）基因突变多种研究表明，SNCA基因在帕金森病中发挥重要作用。
SNCA编码α-突触核蛋白（α-Synuclein），其异常聚集与帕金森病的发生直接相关。
多个突变体已与早发性遗传性帕金森病的发病相关。
2. Leucine-rich repeat kinase 2（LRRK2）基因突变LRRK2基因突变是遗传性帕金森病中最常见的突变体之一。
该基因以其G2019S、R1441G等突变体的出现而引起了广泛的关注。
LRRK2编码蛋白激酶，其突变形式可能通过对突触功能的影响，导致帕金森病的发生。
3. 帕金森相关基因（PARK）家族PARK家族包含多个与帕金森病有关的基因，如PARK2、PARK7、PARK8。
其中，PARK2编码的蛋白质Parkin的突变形式与早发性帕金森病的发生密切相关。
PARK7编码的DJ-1蛋白质在帕金森病的发生中也扮演了重要角色。
PARK8则编码了蛋白质LRRK2，在遗传性帕金森病中突变频率较高。
三、基因突变与帕金森病的发病机制尽管已经发现了多个与帕金森病有关的基因突变，但这些突变与疾病的具体发病机制仍存在争议。
