新药研发ppt课件

2019/11/22
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急性毒性研究试验方法
最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法）2019/11/源自218长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
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急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ）
安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统
心血管系统
呼吸系统
2019/11/22
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一般药理研究的特殊情况
追加的 补充的 可免做的
2019/11/22
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药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）
2019/11/22
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非临床安全性评价的主要不同
生物制品
小分子化合物
1. 科学的，“case-by-case” 的 设计思路

（一）新药申报与审批程序
新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批 和生产上市申报审批。
SFDA：国家食品药品监督管理局 PFDA：省食品药品监督管理局
（二）新药的快速审批
对下列新药申请可实行快速审批 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质
中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂； • 2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
二、药品分类
★新药 定义：是指我国境内未曾上市销售的药品。 包括： ◆未在国内外上市销售的药品 ◆改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 ◆已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品
三、药品研究开发概述
（一）药品研究开发内容（Research and Development, R&D）
1、研究开发新原料药 新化学实体、新分子实体、新活性实体 2、已知化学物用作新药 3、已上市药物结构改造——me-too药 4、已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症 5、新复方制剂 6、新中药 7、新工艺、新辅料
•
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
新药研发与申报
新药研发与申报
生物制品：
生化药品、 血清、 疫苗、 血液制品
美国 易捷无针注 射器注射 胰岛素
✓ 放射性药品 ✓ 诊断药品
IgG抗A(B)抗体快 速检测试剂盒(图)
二、药品分类
★处方药： 凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买
新药申请： ----未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。 ----已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加

5000个
250个
10个
1个
药物发现
临床前研究 （5-6年）
临床研究 （5-7年）
新 药 证 书
上市
3/1/2021
新药研发基本知识
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三、国内外新药研发现状
新药研发过程中 被淘汰的原因
3/1/2021
新药研发基本知识
25
三、国内外新药研发现状
3/1/2021
新药研发基本知识
26
三、国内外新药研发现状
新药研发基本知识
工艺研究 稳定性研究
样品检验 包装材料选择
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二、新药研发程序
临床前研究
2.药理毒理研究
药效学 试验
药代动力学 研究
生殖毒性 试验
长期毒性、 急性毒性试验
药理毒理研究
致畸、 致突变试验
3/1/2021
药理学 研究
依赖性试验
新药研发基本知识
致癌试验
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二、新药研发程序
药理毒理动物试验
反应停事件 沙利度胺，海豹肢畸形 1957-1962, 15000婴儿受害
3/1/2021
新药研发基本知识
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二、新药研发程序
临床研究
临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准 新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期
3/1/2021
新药研发基本知识
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三、国内外新药研发现状
新药研发特点：费用多，投入高，时间长
新药研发基本知识
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二、新药研发程序
先导化合物的筛选
2.现有药物改进
3/1/2021
新药研发基本知识
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二、新药研发程序
先导化合物的筛选

展 理务务务 办
部
部部
部
部
公 室
南京研究所
吸 氘博共
连云港研究所
入 送
药
中
心
代 药 物 中 心
士 后 工 作
建 实 验
站室
化
学 部
制分中
剂析药 部部室
新 药 筛 选 室
生 物 药 物 室
植生
化化 室室
化化 学学 12 部部
分
析 部
制 剂 部
立项调研
– 该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情 况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机 会。
质量研究与质量控制
– 过程控制和杂质谱分析 – 在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的
杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质 谱，建立和完善过程控制；
– 杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成 品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分 析；
– 过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数 控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理 监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品 质量控制。
– 该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、 能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。
– 本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否 适应、技术能力能否达到等。
– 该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支 等。
– 整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部） – 批准立项
课题组成立
– 杂质制备
– 在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果， 制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出 杂质或主要降解杂质，应优先制备；
– 杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯 化制备、破坏分离纯化制备。

有关物质、残留溶剂、I类重金属检测方法等。
需以附件形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临
床前研究等）的分析数据。
另结合原料药的相关研究信息，附件形式提交杂质质谱分析结果。
提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完
成）考察时间、考察项目变化趋势以及初步结论。列明初步的包装储存条
➢ For example Ivosidenib (AG-120)
Ivosidenib (AG-120)是由Agios Pharmaceuticals研发的一款IDH1抑制剂。 拟用于治疗胆管癌和复发、难治性急性髓性白血病。目前美国FDA已经授予 Ivosidenib 孤儿药以及快速审评资格。2018年7月20正式美国上市。
列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等，理
原料药关键理化特性 化性质。
如可能，请列明不同介质（如不同的PH）中的具体溶解度数据。
项目
方法
限度
原料药质量控制
关键批次分析数据 原料药稳定性总结
2020/6/10
简述方法，如HPLC
对于涉及安全的关键项目需列出具体的检查方法和方法学验证总结，例如
对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法和方法
学验证总结，比如有关物质检查、溶出度、释放度检查等。
需以附件形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临
床前研究等）的分析数据。
另结合原料药的相关研究信息，附件形式提交杂质质谱分析结果。
提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完
➢ IND申请
受理号
原料药受理号： 制剂受理号：
申请人 化合物名称

引言
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。

药品的注册申请还包括对已有国家标准药品的 申请。
化学药品的注册分类分为六大类
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（一）未在国内外上市销售的药品
1．通过合成或半合成的方法制得的原料药及 其制剂；
2．天然物质中提取或者通过发酵提取的新的 有效单体及其制剂；
3．用拆分或者合成等方法制得的已知药物中 的光学异构体及其制剂；
4．将已上市销售的多组分药物制备为较少组 分的药物；
5．新的复方制剂。
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（二）改变给药途径且尚未在国 内外上市销售的制剂
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（三）已在国外上市销售但尚未 在国内上市销售的药品
1．已在国外上市销售的原料药及其制剂； 2．已在国外上市销售的复方制剂； 3．改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。
因此要求药物在治疗剂量范围内，不产生严重 的毒性反应，不产生或较少产生副作用。
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（二）药物的纯度
药物有效成分的含量是反映药物纯度的重 要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物 的疗效和并可能导致毒副作用的产生。
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药物的杂质(Impurity of Drugs)
指在生产、贮存过程中引进或产生的药物 以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存 在而产生的非治疗活性的光学异构体。
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临床前研究需解决的问题有
（1）所研究的药物有确定的药效学作用； （2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果
可行； （3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究
和人体中所预期的结果相似； （4）药物有较少的活性代谢物； （5）有明确的新药代谢的动力学研究； （6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验，
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新药研究与开发过程
研究计划的确立－药源－筛选－临床前研 究（I，II）－IND（investigating new drug） 申请－I期临床－II期临床－III期临床－新药申 请（NDA）－ 获批，注册上市

• 对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包 括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、 残留杂质情况等。
中试放大
– 打通合成路线
• 参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段， 按照设计路线得到各步中间体和终产品；
• 通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行 结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为 标志，确认路线是否打通；
• 课题组成员组成及分工
– 课题协调人:原料+制剂 – 课题负责人：原料或制剂 – 课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、
药理毒理监查、临床监查等等
• 课题组成员备案
研发计划及实施
• 课题协调人工作职责
– 建立并逐步完善课题小组 – 制订研发计划 – 组织实施：直到生产上市，至少6批 – 全过程监督管理 – 合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交
• 总结本季度工作
• 自我总结评价
• 部室主管评价
• 激励制度：弹性业绩考核
技术资料的审查
• 课题组成员 • 部室负责人 • 原料/制剂负责人 • 总协调人 • 注册事务部：形式审查 • 质量管理部：技术总监
原料药研究
原料药研究内容
• 工艺开发 • 中试放大 • 工艺验证 • 质量研究及质量控制
– 杂质限度研究
• 按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以 下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。
• 样品制备和使用：
– 精制工艺
• 终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残 留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求 合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、 吸附、过滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每 一环节所去除的杂质种类或目的。

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③ Minor structure changes in existing agents
Penicillin，青霉素
Ampicillin，氨苄西林
Penicillin ∨
Oxacillin，苯唑西林
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Disadvantages of penicillin: unstable to acid unstable to β-lactamase(内酰胺酶) little effect on Gram negative bacteria（革 兰氏阴性菌）
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④ Programmed basic research with synthesis of specific chemicals e.g.1 Histamie(H2) receptor antagonist (such as Cimetidine西米替丁) for peptic ulcer Histamine receptors can be classified in to three classes , H1,H2 and H3, they distribute in different tissues, and cause different effects when agitated. H2 receptor exists in gastric wall cells, when agitated by histamine the secretion of gastric acid is enhanced , causing peptic ulcer . H2 receptor antagonist can specifically bind with H2 receptor but without agitation.

以证立法
用药规律分析
以法组方
组方优化分析
以效定量
药典用量分析
疗效定量
中药复方
中药复方新药组方设计方法
中药药效循证的
1
中药组方优化
3
靶位筛选的 中药组方优化
中医临床循证的
2
中药组方设计
中医药生物信息学
4
的中药组方优化
01
中药新药研发——组方
中药新药组方的来源
源于古方、经典方的中
药复方制剂
1
3
源于科研的中药复方制 剂
源于验方的中药复方制
2
剂
4
源于数据挖掘的中药疾病的中医临床证候文献回顾性分析
疾病的中医临床疗效的数据分析
重 新 确 定 组 方 有效性差
药效定量
选病定症
病因病机分析