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肿瘤免疫治疗的最新发展与应用前景近年来，肿瘤免疫治疗成为临床肿瘤治疗的一大突破。
与传统的放化疗不同，肿瘤免疫治疗通过调节患者自身免疫系统，使其对抗癌细胞具有更强的杀伤能力，从而有效击败癌症。
本文将就肿瘤免疫治疗领域的最新进展与未来应用前景进行讨论。
一、个体化免疫治疗助力肿瘤精准医学在过去几年里，科学家们致力于利用个体化信息来定制针对性药物，以提高治愈率和降低不良反应。
这一趋势也渐渐地延伸到了肿瘤免疫治疗领域。
目前，在临床试验中已经取得了令人振奋的结果。
个体化免疫治疗通过分析患者肿块组织样本和基因组数据，确定具体的抗原靶点，并设计出针对该靶点的免疫疗法。
这种个体化策略充分发挥了每个患者的独特生物学特征，提高了治疗效果。
此外，在免疫治疗中，还有一项重要的突破是利用基因编辑技术对T细胞进行改造。
通过改变T细胞表面的抗原受体类型，使其能够更好地与癌细胞结合并杀伤。
目前，CAR-T细胞免疫治疗已经被证明在淋巴癌和白血病等血液肿瘤中取得了巨大成功。
二、新型免疫调节剂开拓治疗选择除了个体化免疫治疗以外，科学家们还不断探索新型的免疫调节剂，以拓宽肿瘤免疫治疗的选择范围。
一种被广泛关注的新型药物是PD-1/PD-L1抑制剂。
PD-1/PD-L1通路是一种肿瘤细胞用来逃避免疫攻击的机制，通过阻断该通路可以恢复患者自身对癌细胞的识别能力。
多项临床试验已经证明，PD-1/PD-L1抑制剂在多个肿瘤类型中取得了显著的治疗效果。
此外，还有一些免疫校正剂也进入了试验阶段。
例如CTLA-4抑制剂和LAG-3抑制剂等，它们能够激活T细胞和其他免疫细胞，并增强它们对癌细胞的杀伤作用。
虽然这些药物的临床应用仍处于初级阶段，但展示出巨大的潜力。
三、肿瘤免疫治疗在多种肿瘤类型中的应用肿瘤免疫治疗已经被证实在多种癌症类型中具有显著效果。
现将其中几种常见肿瘤进行简要介绍：1. 非小细胞肺癌（NSCLC）： PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC治疗中取得了突破性成果。
胃癌的免疫治疗新进展胃癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下，给患者及其家庭带来巨大的负担。
传统的治疗方法包括手术切除、放射治疗和化学药物治疗，但对于晚期胃癌患者效果有限，且易导致一系列副作用和并发症。
近年来，免疫治疗作为一种新的治疗策略逐渐受到关注，并取得了一些令人振奋的进展。
免疫治疗是通过调节和增强机体自身免疫系统的功能，来抑制肿瘤生长和扩散的一种治疗方式。
在胃癌的免疫治疗中，主要应用的方法有肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂和细胞免疫治疗。
肿瘤疫苗是一种利用抗原刺激机体产生免疫应答的治疗方法。
通过提取患者自身的免疫细胞，经过体外培养和激活后，再注射回患者体内，以增强机体对胃癌细胞的免疫应答。
近年来，研究人员对肿瘤疫苗进行了不断改良，如使用肿瘤抗原表达质粒或病毒载体转染细胞，以提高对肿瘤细胞的杀伤作用。
一些临床试验显示，肿瘤疫苗可以提高晚期胃癌患者的生存率和生活质量，成为一种有效的新治疗策略。
免疫检查点抑制剂是近年来取得巨大突破的免疫治疗药物。
它通过抑制肿瘤细胞或免疫抑制细胞表面的PD-1、PD-L1等分子相互作用，恢复机体免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。
在胃癌的治疗中，免疫检查点抑制剂已经被广泛应用。
一些临床试验显示，免疫检查点抑制剂可以显著提高胃癌患者的生存率和无进展生存期，并且具有较好的安全性。
目前，已经有多种免疫检查点抑制剂获得了胃癌的一线治疗批准，使其成为胃癌治疗中的重要组成部分。
细胞免疫治疗是利用患者自身的免疫细胞改造或增强，以达到杀灭肿瘤细胞的目的。
其中最常见的方法是CAR-T细胞疗法。
CAR-T细胞疗法通过将患者自身的T细胞获取出来，经过基因工程改造后，使其具有更强的抗肿瘤作用，再将改造后的T细胞重新注射到患者体内。
临床试验显示，CAR-T细胞疗法在治疗胃癌中取得了一定的效果，能够显著提高患者的生存率和缓解症状。
除了以上三种主要的免疫治疗方法外，还有许多新型的免疫治疗策略在胃癌的研究中被提出和探索。
胃癌治疗的最新研究进展前言胃癌是一个全球性的健康挑战。
2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。
胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。
胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。
晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。
尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。
在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L 1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。
目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。
胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。
开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。
2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：E BV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。
分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。
在转移性环境中， M SI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。
这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III 期临床试验失败的主要原因。
此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。
当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。
胃癌是一种发病率较高的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在我国也是极高的。
由于胃癌早期症状不明显，不易发现，导致很多患者在就诊时病情已是晚期。
甚至出现了癌细胞的扩散转移，给治疗带来了很大的难度。
目前对于胃癌的治疗，越来越多的患者选择新型治疗方法，如免疫治疗，那免疫治疗晚期胃癌的效果好吗？如何治疗效果好目前随着医疗水平的不断提高，治疗胃癌的方法也越来越多，其中也有不少新兴的手段，如免疫治疗等。
免疫治疗是为了激活人体的免疫系统，提高自身的免疫力进行抗肿瘤的治疗，然而免疫治疗并不能直接杀死癌细胞，而且自魏则西事件之后应用并不广泛，治疗费用也相对较高，一般的家庭很难承受，因此患者还是要慎重选择。
胃癌到了晚期易发生扩散转移，患者已经失去了手术治疗的机会，常用方法主要有放化疗和中医治疗等。
放化疗通过抑杀机体内癌细胞，达到控制病情，改善症状，延长生命的目的，短期内效果显著，但放化疗缺乏选择性和特异性，在治疗时也会损伤正常细胞，产生一系列的副作用，临床上有很多患者因无法耐受其副作用而被迫中断治疗，若患者放化疗期间能配合中医治疗，则能减轻其毒副作用，缓解不适症状，提高免疫力和抵抗力，提高治疗效果，使患者顺利完成治疗。
中医治疗胃癌除了能联合放化疗达到增效减毒的功效外，还能单独作用于患者。
中医治疗胃癌从整体观念出发，一方面抑杀机体内癌细胞，控制病情的发展，一方面调理患者的机体，增强患者体能，提高免疫力和抵抗力，调动患者自身的抗肿瘤能力，从而达到提高生存质量，延长生命的目的，甚至能够实现长期的带瘤生存。
中医治疗遵循整体施治、标本兼治的原则，是治疗胃癌的重要手段之一，袁希福老中医在四十余年的中医临床工作与总结中，提出针对癌症“元气亏虚、痰凝血瘀、癌毒结聚”三大基本病机的“三联平衡”抗癌理论，并将理论指导临床工作，配合中医药来治疗食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、脑瘤等常见恶性肿瘤，以及放化疗后、术后康复调理，以调节患者正气亏虚的状态，改善饮食、睡眠、体力和精神状态，提高患者生存质量，争取更多的生存周期。
胃癌的免疫治疗临床试验胃癌是一种恶性肿瘤，在全球范围内都具有较高的死亡率。
传统的治疗方式如手术、化疗和放疗虽然能够一定程度上控制胃癌的发展，但是效果相对有限且伴随着较大的副作用。
在过去的几年里，免疫治疗作为一种新兴的治疗方式逐渐引起了人们的关注。
免疫治疗通过激活或改善患者自身的免疫系统来攻击和摧毁癌细胞，已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。
本文将探讨胃癌的免疫治疗临床试验的进展和前景。
一、胃癌的免疫治疗机制胃癌的免疫治疗主要是通过激活或增强患者自身的免疫系统来抵御癌细胞的侵袭。
在胃癌的免疫治疗中，常用的策略包括使用免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法和疫苗疗法等。
免疫检查点抑制剂是一种通过抑制T细胞上的负性调控分子，使T 细胞能够更强大地攻击癌细胞的药物。
近年来，许多针对免疫检查点抑制剂的临床试验取得了重大突破，包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。
这些药物的应用使得一些晚期胃癌患者的预后有了明显的改善。
细胞免疫疗法是利用特定的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞或淋巴细胞等，改善患者的免疫状况并攻击癌细胞。
通过提取患者自身的免疫细胞并进行体外扩增和处理，再将其注入患者体内，可以增强患者的抗癌免疫应答。
细胞免疫疗法不仅可以用于治疗胃癌本身，还可以用于预防胃癌的复发和转移。
疫苗疗法是通过注射特异性抗原或抗原相关物，刺激和增强患者免疫系统对癌细胞的反应。
针对胃癌的疫苗疗法在临床试验中也取得了一些进展，在提高患者生存率和减少疾病复发方面显示出一定的潜力。
二、胃癌免疫治疗临床试验的进展胃癌免疫治疗临床试验的发展取得了一些重要的突破，但仍有许多挑战和待解决的问题。
以下将介绍一些取得进展的胃癌免疫治疗临床试验。
1. PD-1抑制剂的应用PD-1抑制剂是目前免疫治疗中的主要策略之一。
一些临床试验研究发现，PD-1抑制剂在治疗晚期胃癌患者中具有较好的疗效。
例如，在一项针对晚期胃癌患者的临床试验中，使用PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）的患者在生存期延长和生存质量方面显示出显著的改善。
胃癌的免疫治疗药物的研究进展胃癌是一种常见且具有较高致死率的消化系统恶性肿瘤，占据了全球肿瘤死亡的重要部分。
传统的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等，但对于晚期胃癌患者来说，这些治疗方法效果有限，并且常常伴随着较大的副作用和严重的生活质量下降。
因此，寻找一种新型的疗法成为了目前科研领域的热点之一。
在这方面，胃癌的免疫治疗药物受到了广泛关注。
一、胃癌免疫治疗的原理及分类胃癌免疫治疗的原理是通过激活机体自身的免疫系统，以增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
在此过程中，T细胞和NK细胞起到了重要的作用。
免疫治疗药物可分为非特异性和特异性两类。
1. 非特异性免疫治疗药物非特异性免疫治疗药物主要作用于整个免疫系统，从而提高患者的免疫力。
例如，白细胞介素-2（IL-2）和干扰素等能够增强免疫细胞的活性，进而对肿瘤细胞发起攻击。
2. 特异性免疫治疗药物特异性免疫治疗药物是指能够针对特定的癌细胞，识别并攻击它们的药物。
免疫检查点抑制剂（例如PD-1、PD-L1抗体）和T细胞受体工程（CAR-T）疗法就属于这一类别。
这些药物通过激活T细胞，增强其对癌细胞的杀伤能力，从而达到治疗胃癌的目的。
二、胃癌免疫治疗药物的研究进展1. PD-1/PD-L1抗体PD-1/PD-L1抗体作为目前最被广泛研究和应用的免疫治疗药物之一，在胃癌的治疗中显示出了巨大的潜力。
这些抗体能够抑制PD-1和PD-L1之间的结合，从而使T细胞杀伤癌细胞的活性被恢复。
多项临床试验表明，在晚期胃癌患者中，PD-1/PD-L1抗体能够显著提高患者的生存期和生活质量。
2. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是近年来备受关注的一项革命性治疗技术。
该疗法通过提取患者的自体T细胞并进行基因改造，使其携带能够识别癌细胞的特异性抗原受体。
经过扩增和激活后，这些CAR-T细胞被重新注入患者体内，将针对癌细胞进行有针对性的攻击。
早期的临床试验已证实CAR-T细胞疗法在治疗胃癌中显示了一定的疗效。
免疫检查点阻断在晚期胃癌的治疗新进展摘要：胃癌对人们的身体健康产生严重的威胁。
近年来，由于人们生活方式的改变，不良饮食习惯导致胃癌发病率逐年提升。
在治疗过程中，免疫治疗日益受到关注，并不断深入研究发展。
经过实践探索，免疫检查点抑制剂阻断在晚期胃癌患者患者治疗中具有较为良好的表现，通过抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4以及免疫组合治疗等方式，能够延长患者生存期，减轻病痛程度。
为此，本文主要针对免疫检查点阻断对晚期胃癌患者治疗的新进展进行综述，旨在为晚期胃癌患者提供合理的临床治疗方法。
关键词：免疫检查点；晚期胃癌；治疗进展在消化系统中胃癌是发病率相对较高的恶性肿瘤疾病，在全国乃至全世界，都是备受关注的公共卫生问题。
目前针对晚期胃癌的治疗主要是采用手术、化疗和放疗等方式，但难以从根本上清除肿性物质，生存率偏低。
基于现代医学技术的发展，免疫治疗成为新兴治疗方法，有助于抑制胃癌细胞异常增殖，对改善胃癌预后、生存质量具有关键作用。
本文主要综述当前免疫检查点阻断对晚期胃癌患者治疗的新进展。
1免疫检查点免疫系统可通过肿瘤特异性抗原以及细胞应激诱导分子表达，实现对肿瘤细胞的特异性鉴定和消除。
同时T淋巴细胞能够发挥良好的免疫监视功能，有效防范肿瘤的恶化发展[1-2]。
即是在T淋巴细胞膜表面存在大量的免疫检查点，在正常情况下能够有效的抑制T细胞功能[3]。
并针对性的选择抑制机制，阻断自身组织持续对T细胞产生应答，进而保证T细胞可持续活化，激发和促进抗肿瘤的有效性[4-5]。
2免疫检查点阻断对晚期胃癌治疗的新进展2.1 抗PD-1治疗当T细胞上的PD-1受体结合可阻断与配体PD-L1与PD-L2的结合，并形成单克隆抗体[6]。
根据相关研究，选择162例晚期胃癌患者，从中选取39例PD-L1阳性患者作为研究组，进行免疫检查点阻断治疗，持续24个月。
研究组患者的病情得到有效缓解，其结果显示患者的ORR达到22.2%，中位总生存时间达11.4个月，各项指标优于参照组（P＜0.05）。
免疫治疗在癌症治疗中的最新进展癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直以来都是人类健康的巨大威胁。
多年来，科学家们不断探索各种治疗方法，从传统的手术、放疗和化疗，到如今的靶向治疗，每一次进步都为癌症患者带来了新的希望。
而在众多新兴的癌症治疗手段中，免疫治疗无疑是最引人瞩目的一颗明星。
免疫治疗，顾名思义，就是通过激活或增强人体自身的免疫系统来对抗癌症。
免疫系统是我们身体的“防御部队”，它能够识别和消灭外来的病原体以及体内发生变异的细胞。
然而，癌细胞非常狡猾，它们能够通过各种方式逃避免疫系统的监视和攻击。
免疫治疗的目的就是打破癌细胞的这种“免疫逃逸”机制，让免疫系统重新发挥作用。
免疫检查点抑制剂是免疫治疗中的一类重要药物。
其中最著名的当属 PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂。
PD-1 和 PDL1 是免疫系统中的一对“刹车分子”，当它们结合时，免疫系统的活性会受到抑制。
癌细胞正是利用了这一点，通过表达 PDL1 来与 T 细胞表面的 PD-1 结合，从而逃脱免疫系统的攻击。
PD-1/PDL1 抑制剂能够阻断这种结合，让T 细胞重新恢复活性，对癌细胞展开攻击。
CTLA-4 则是另一种免疫检查点分子，CTLA-4 抑制剂能够促进 T 细胞的活化和增殖，增强免疫系统的抗肿瘤能力。
近年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症的治疗中都取得了显著的成果。
例如，在黑色素瘤的治疗中，免疫检查点抑制剂已经成为了一线治疗方案，显著延长了患者的生存期。
在肺癌、肾癌、膀胱癌等多种实体瘤的治疗中，免疫检查点抑制剂也展现出了良好的疗效，为许多患者带来了新的希望。
不仅如此，免疫检查点抑制剂还在一些难治性癌症，如肝癌、胰腺癌等的治疗中取得了一定的突破，为这些患者带来了生存的机会。
除了免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫治疗也是免疫治疗领域的一个重要方向。
过继性细胞免疫治疗是指将体外培养扩增的免疫细胞回输到患者体内，以增强患者的抗肿瘤免疫反应。
癌症免疫治疗的新突破和未来发展引言：癌症是全球公认的严重健康问题，根据世界卫生组织的数据，每年有数百万人因癌症而失去他们的生命。
长期以来，放疗和化疗一直是主要的治疗手段，但它们常常伴随着许多副作用，并且对某些类型的癌症效果有限。
然而，近年来免疫治疗技术的快速发展为癌症患者带来了新希望。
本文将探讨当前癌症免疫治疗领域的新突破和未来发展。
一、肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种途径规避宿主免疫系统攻击的现象。
这些机制包括抑制性细胞因子和不良调节信号通路等，导致肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的监测和攻击。
了解肿瘤免疫逃逸的机制对于开发有效的免疫治疗策略至关重要。
二、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种融合了抗原识别受体（CAR）和T细胞淋巴瘤旺盛表达的基因改造技术。
该技术通过收集患者自身的免疫细胞，并对其进行改造，使得这些细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。
近年来，CAR-T细胞疗法在治疗特定类型的癌症方面取得了显著进展。
1. 成功案例最具代表性的例子便是B-ALL（儿童急性淋巴细胞性白血病）患者的治疗成功。
经过CAR-T细胞治疗后，多数患者临床表现出完全缓解，一些患者甚至实现长期无迹象复发生存。
2. 潜在挑战然而，CAR-T细胞疗法仍面临着一些挑战。
首先，制备过程复杂且昂贵，使得该技术难以推广到更广泛的患者群体。
其次，在一些患者中，CAR-T细胞治疗可能导致严重的副作用，如發生细胞因子释放综合征和神经毒性等。
三、免疫检查点抑制剂免疫检查点是一种天然存在于人体的调节机制，用于平衡免疫活性。
癌症细胞往往能够通过操纵这些免疫检查点来规避免疫系统的攻击。
通过使用免疫检查点抑制剂，可以阻止或减轻肿瘤细胞对这些控制信号的干扰，并激励宿主免疫系统重新攻击肿瘤。
1. 关键药物最常见的免疫检查点抑制剂包括PD-1和CTLA-4抗体。
PD-1抗体（如Pembrolizumab和Nivolumab）能够与肿瘤细胞上过表达PD-L1的分子结合，从而使T细胞重新获得杀伤力。
2020晚期胃癌免疫治疗进展从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。
尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。
虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。
那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。
2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。
KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。
在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。
中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，中位总生存期（OS）为11.4个月；6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%。
中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间为6个月。
不良反应3~4级发生率为13%，没有治疗相关的死亡。
KEYNOTE-012首次证实帕博利珠单抗单药在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。
后线治疗上可观的有效率也给研究中带来期许，所以后续开展了三线及更前线的治疗。
2017年ASCO首次报道了keynote-059队列1的初期结果。
Keynote-059是既往治疗失败的晚期胃癌患者给予帕博利珠单抗（200mg）的全球多中心、多队列的Ⅱ期研究。
KEYNOTE-059 分为3个队列：①队列1中，此前接受过二线以上化疗的转移性胃癌患者（PD-L1阳性或阴性）接受帕博利珠单抗单药治疗；②队列2和队列3分别是对新确诊的转移性胃癌患者一线接受帕博利珠单抗与化疗的联合治疗和帕博利珠单抗单药治疗。
主要终点为安全性（队列1、2、3）及客观缓解率（队列1、3）。
ASCO上报道的队列1的研究中，总共招募了259例患者，57%的患者PD-L1表达阳性，ORR为11.2%，完全缓解（CR）率为1.9%，9.3%的患者部分缓解（PR）。
中位缓解持续时间为8.1个月。
1年后，2018年3月JAMA正式发表了队列1的结果[2]。
ORR率为11.6%，2.3%的患者达到CR，中位PFS为2.0个月，6个月PFS率为14.1%。
中位OS为5.6个月，6个月OS率为46.5%。
其中能观察到PD-L1阳性的患者的ORR高于PD-L1阴性的患者（15.5% vs 6.4%）。
同期平行进行的是ATTRACTION -2研究。
ATTRACTION-2研究结果2017年10月发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志[3]。
ATTRACTION-2是以亚洲人群为主（日本，韩国，台湾）的多中心随机对照的RCT研究。
这个研究主要是观察纳武利尤单抗（3mg/kg q2w）对照安慰剂在晚期胃癌三线及三线以上治疗的有效性和安全性。
一共493例患者纳入研究当中，对比KEYNOTE-059，两个研究的结果无论是从生存还是安全方面基本一致。
纳武利尤单抗单药对比安慰剂组中位OS分别为5.26个月和4.14个月（P＜0.0001），ORR为11.2%，12个月的OS率分别为26.2%和10.9%。
结果显示纳武利尤单抗组患者的总生存显著优于安慰剂组治疗的患者。
在纳武利尤单抗组3~4级的不良反应发生率为34%。
亚组分析发现纳武利尤单抗的抗肿瘤活性和PD-L1的表达无关，和既往是否使用过雷莫芦单抗无关。
2018年ESMO上更新了2年的随访结果，中位OS没有改变，2年的OS 率纳武利尤单抗组较安慰剂组提高到3倍（10.6%和3.2%）。
2020年ASCO-GI更新了随访3年的OS和PFS结果，最新出炉的3年OS率为5.6%，对比安慰剂组（1.9%）仍提高到3倍。
基于KEYNOTE-059和ATTRACTION-2的结果，2017年9月美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别批准了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期胃癌三线及后线治疗的适应证。
二线治疗但是令人遗憾的事，在接下来免疫抑制剂在晚期胃癌治疗前移到二线的临床试验中，KEYNOTE-061的研究结果却给临床医生带来困惑。
KEYNOTE-061是帕博利珠单抗对比紫杉醇二线治疗晚期胃癌及胃食管结合部癌的随机对照多中心研究[4]，主要终点是OS和CPS ≥1人群的PFS。
2017年底默沙东公司宣布了KEYNOTE-061的失败，2018年4年在《新英格兰杂志》上发表了KEYNOTE-061的结果。
在CPS≥1的395例患者中，帕博利珠单抗单药组和紫杉醇组的中位OS分别为9.1个月和8.3个月，PFS分别为1.5个月和4.1个月。
作为二线治疗帕博利珠单抗组并没有较单纯化疗延长OS，但帕博利珠单抗比紫杉醇的安全性更好。
亚组分析显示，对于ECOG评分为0的患者、PD-L1 CPS≥10或者MSI-H的肿瘤，帕博利珠单抗单药在改善OS方面有更好的治疗效果。
这也提示我们是否CPS 评分越高的患者更适合免疫治疗，CPS≥10是否作为筛选有效人群的生物标志物的cut-off值。
KEYNOTE-061研究提示单药免疫治疗在晚期胃癌的步履蹒跚，那么双免疫联合是否可以改变困境，Checkmate 032[5]是随机开放多标签多肿瘤队列Ⅰ/Ⅱ期、晚期胃或胃食管结合部癌队列的研究，对比纳武利尤单抗联合或不联合ipilimumab在二线及二线后的疗效（n=160）。
该研究分为3组：N3（纳武利尤单抗3mg/kg Q2W）、N1+I3（纳武利尤单抗1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg Q3W）和N3+I1（纳武利尤单抗3mg/kg + ipilimumab 1mg/kg Q3W）。
研究的主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS等。
结果显示，N3组和N3+I1组ORR相似（12%和8%），N1+I3的ORR为24%，三组疾病控制率（DCR）分别为32%、41%和37%，中位PFS分别为1.4个月、1.4个月和1.6个月，中位OS分别为6.2个月、6.9个月和4.8个月。
可以看到纳武利尤单抗单药组和N1+I3组OS相似，提示纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联用都具有持久有效的抗肿瘤疗效，后续分析PD-L1的表达状态对OS的影响发现无论患者PD-L1表达状态，12个月OS率相似。
整体看来，单药免疫还是双免疫虽然看到了一定抗肿瘤活性，但是结果仍差强人意。
一线治疗虽然在二线的研究结果给我们带来迷茫，但是研究者并没有放弃免疫抑制剂在晚期胃癌一线治疗的尝试。
在2017年ESMO上公布的KEYNOTE-059队列2的结果[6]，我们看到对于初治的PD-L1未经筛选的25例晚期胃癌患者一线给予帕博利珠单抗联合顺铂和5-Fu或卡培他滨后，总ORR为60%，其中PD-L1阳性69%，PD-L1阴性38%，中位OS为13.8个月。
中位PFS达到6.6个月，在队列3中筛选出PD-L1阳性的31例患者单药给予帕博利珠单抗后总ORR为26%，DCR为36%，77%的患者肿瘤靶病灶有缩小，中位OS为20.7个月。
基于KEYNOTE-059小样本队列中高的ORR结果，研究者大胆尝试了KEYNOTE-062研究[7]。
KEYNOTE-062纳入了HER-2阴性，PD-L1 CPS ≥1未治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，随机分为帕博利珠单抗单药组和联合化疗组（5-fu+顺铂）和单纯化疗组（5-fu+顺铂）。
共纳入763例，随机1∶1∶1分组。
2019年6月ASCO公布结果，在CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗单药非劣效于化疗组，中位OS分别为10.6个月vs 11.1个月（P=0.162）。
在CPS≥10的患者中，单药免疫治疗组明显优于化疗组，死亡风险下降了31%。
但是让人不解的是，帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组即使在CPS≥10的患者中也没有体现出更好的生存优势，OS没有明显差异（中位OS分别为12.3个月vs 10.8个月，P=0.158）。
免疫治疗在晚期胃癌一线治疗探索并没有止步。
ATTRACTION-4是在基于ATTRACTION-2在晚期胃癌三线的抗肿瘤有效性，直接跨越到一线使用纳武利尤单抗联合SOX或XELOX化疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。
该试验分为2部分，第一部分在日本和韩国开展探索安全性和有效性，第2部分在日本、韩国和台湾地区扩大样本，并且不要求检测患者的PD-L1表达状态。
2018年在Annals of Oncology公布了part1的Ⅱ期的结果[8]，SOX+纳武利尤单抗ORR 57.1%、PFS 9.7个月，XELOX+纳武利尤单抗ORR 76.5%，PFS 10.6个月；因为两组较好的抗肿瘤反应，part2也紧锣密鼓地开始。
也就在几天前，2020年9月ESMO大会公布了Ⅲ期部分的结果[9]。
最后研究结果表明：2017年3月7日至2018年5月10日期间，共计724例亚洲患者随机分配至纳武利尤单抗+化疗组（n = 362）或化疗组（n = 362），与化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组的PFS显著改善（HR 0.68；98.51%CI 0.51~0.90；P = 0.0007；中位PFS，10.5个月vs 8.3个月），但是OS 并没有统计学上的差异（HR 0.90；95%CI 0.75~1.08；P = 0.257；中位OS，17.5个月vs 17.2个月）。
这是第一个在亚洲人群中无筛选的大样本的临床研究，而且选择化疗方案普遍适用于亚洲地区人群常用的方案选择（SOX或XELOX）。
分析OS无统计学差异的原因可能是后线治疗影响整体的生存，ATTRACTION-4中后线接受免疫治疗的高达60%，所以需要分析因加入后续因素对结果的影响。
同样在今年ESMO上公布的checkmate 649研究[10]，给免疫治疗在晚期胃癌一线的治疗加入了强心剂。
