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免疫疗法在癌症研究中的突破和个体化精准治疗的最新进展癌症治疗是医学领域中的一个重要课题，长期以来，科学家们一直在探索新的治疗方法以提高癌症患者的生存率和生活质量。
近年来，免疫疗法作为一种创新的癌症治疗方法，取得了一系列突破，并展现出个体化精准治疗的前景。
本文将介绍免疫疗法在癌症研究中的最新进展。
一、免疫疗法的突破免疫疗法是利用患者自身的免疫系统来攻击癌症细胞的治疗方法。
与传统的放化疗相比，免疫疗法具有较少的副作用，并且可以提高患者的生存率。
最近，科学家在免疫疗法的基础上进行了一系列的创新研究，取得了突破性的进展。
首先，研究人员发现了一种叫做免疫检查点抑制剂的药物，通过抑制免疫细胞上的抑制信号，可以激活患者的免疫系统，增强免疫细胞对癌症细胞的攻击能力。
这种药物已经在多种癌症类型的治疗中取得了显著的疗效，并获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为治疗癌症的一线疗法。
其次，基因编辑技术的发展使得科学家可以通过改变患者基因中的突变，提高免疫细胞对癌症细胞的敏感性。
这种个体化的精准治疗方法可以根据患者的基因特征来设计治疗方案，并有效地减少了治疗的副作用。
再次，细胞免疫治疗也是免疫疗法的一项重要研究内容。
研究人员可以提取患者自身的免疫细胞，并经过改造后再输回患者体内，以增强免疫细胞对癌症细胞的攻击能力。
这种个体化的治疗方法可以根据患者的免疫细胞特征来设计治疗方案，提高治疗效果。
二、个体化精准治疗的最新进展个体化精准治疗是根据患者的疾病特征和基因变异来设计治疗方案的一种治疗方法。
近年来，科学家们通过对癌症基因组的深入研究，取得了一系列个体化精准治疗的最新进展。
首先，通过对癌症基因组的测序，科学家们发现了许多与癌症发生和发展相关的基因突变。
这些基因突变可以作为治疗靶点，通过选择性抑制或激活相关的信号通路，来抑制或杀死癌症细胞。
这种靶向治疗的方法具有较高的疗效，并且可以减少对正常细胞的损伤。
其次，通过对患者的肿瘤进行基因表达分析，科学家们可以确定患者的肿瘤亚型和生物学特征，从而为个体化精准治疗提供更准确的依据。
21 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.5·综述·胃癌是发源于胃黏膜上皮的肿瘤，在国内各种恶性肿瘤中发病率占据首位[1]。
相关数据统计[2]，全球每年胃癌新发病例约100余万例，死亡病例为80万。
该病早期无典型特征，确诊时通常已到中晚期[3]。
晚期胃癌患者5年生存率为5%～25%，传统手术及化放疗难以获得理想疗效[4]。
近年来，随着免疫疗法与生物制剂治疗技术的完善及发展，临床开始将晚期胃癌治疗研究转向靶向免疫治疗方向。
Nivolumab是临床具有代表性的一种人源性IgG4单克隆抗体，也是我国首个批准用于治疗胃癌的针对程序性死亡分子配体-1（PD-L1）抑制剂[5-6]。
为明确Nivolumab在晚期胃癌中的运用价值，现对近年来关于Nivolumab在晚期胃癌治疗中的运用研究展开探讨。
1 Nivolumab药理作用分析Nivolumab是目前首个在全球范围内上市且临床研究试验开展最早的一种针对程序性死亡分子1（PD-1）受体，也是临床应用频率较高PD-1抗体之一[7]。
PD-1蛋白属于50-55kDaI 型跨膜蛋白中的一种，是B7免疫球蛋白家族成员之一。
PD-1含有4个结构区域，共有氨基酸288个，其胞外区域为一个和IgV免疫球蛋白较为类似的超家族区域，其由22个残基构成的柄，与胞外结构、跨膜区相连，胞内结构区通过95个残基构成，含有2个免疫受体信号序列，PD-1可于多种免疫细胞上存在、表达，含有NK细胞、B细胞，诱导细胞免疫抑制反应、在T 细胞活化过程中发挥作用等。
PD-1包括PD-L1与PD-L2两个配体。
PD-L1又名CD274与B7-H1，可于炎症介质作用下在恶性肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞上表达。
PD-L2又名B7-DC、CD273，于抗原提呈细胞（APCs）上分布及表达。
PD-1可通过调控T细胞抗原受体（TCR）近端信号与Ras-MEK-ERK、P13K0-Akt信号控制细胞周期进行，从而降低效应性T细胞作用功能。
晚期胃癌化疗的现状和进展一、概述胃癌 (Gastric carcinoma) 全球每年新确诊病例约 93.4 万人，位居所有恶性肿瘤的第 2 位；死亡 70 万人，而死亡率位列所有肿瘤的第 4 位 ( 占 10.4 ％ ) 。
胃癌具有明显的地域性，尤其是东亚三国（日本、韩国和中国）为高发区，约占全球总数的 2/3 ；江苏省、山东省、浙江省、上海市、辽宁省及福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，其原因不明，可能与沿海的地理环境和海产食物受致癌物污染有关。
胃癌有家庭性聚集的倾向。
以往的研究提示，环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，但遗传和免疫在胃癌形成中起着一定作用。
目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（HP）感染在肠型胃癌发生的早期事件中起很重要的作用，而遗传物质或基因异常变化在弥漫型胃癌的发生中起关键性作用。
归纳起来，我国的胃癌具有以下特点，首先是三大发病因素：（1）HP感染；（2）吸烟；（3）高盐摄入。
其次，是三高：（1) 发病率高， 30 ～ 70/10 万 , 其中男∶女约 3∶1, 年龄高峰为 50 ～60 岁；（2）转移率高， >50% ；（3）死亡率高， >30/10 万。
还有三低，即（1）早诊断率低， <10% ；（1）根治切除率低， <50% ；（1） 5 年生存率低，≤50% 。
近年来，多项研究表明：我国胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势。
过去以 40～60 岁年龄组居多，现在则以 35～55 岁年龄组为多； 19～35 岁的青年发病率也明显增加，占到胃癌总数的 6 ％～11 ％。
手术是胃癌的首选治疗手段，但除日本外，大多数国家由于没有实施筛查，早期诊断率较低，超过 50%的病例早期症状不明显或不典型，一经诊断，常常已表现为局部晚期或发生侵犯腹膜、包围大血管或远处转移而无法手术；而肿瘤局限者也有接近 50% 无法根治性切除，因此根治手术率仍然较低。
近年来，虽然早期胃癌发现率有所提高，积极改进和规范手术方法以及应用综合治疗，但大多数报道胃癌的5年生存率仍徘徊于20% ～30% 。
O药联合化疗显著延长晚期胃癌及食管癌的总生存期胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死亡原因。
在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大瘤种，其发病率与死亡率分别占全球胃癌发病数与死亡数的44%与50%。
胃癌的定义较为广泛，包括形成于胃和食管交界处的胃食管连接部（GEJ）癌在内的多种癌症均可被归属于胃癌。
相较胃癌，胃食管连接部癌的患病率虽低，却呈持续增长趋势。
由于众多胃癌患者会因病情恶化而无法耐受后续治疗，一线治疗往往是胃或胃食管连接部癌患者取得疗效的最佳机会。
食管癌是全球第七大常见癌症，也是第六大癌症死亡原因。
尽管食管癌的组织学特征因地域而异，鳞状细胞癌和腺癌仍然是其中最常见的两大类型，分别占食管癌患者总数的近85%与15%。
大多数食管癌患者确诊时已为晚期，包括其饮食在内的日常生活均会受到影响。
2020年8月11日百时美施贵宝今日宣布，一项名为CheckMate-649，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5 的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究，达到主要研究终点总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；其中，本次分析OS为预先设定的中期分析，PFS为最终分析。
在所有随机人群中，同样观察到OS获益。
纳武利尤单抗是首个且目前唯一与化疗联合用于上述治疗，OS与PFS均优于单独化疗的PD-1抑制剂。
在此项研究中，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的纳武利尤单抗及胃癌与食管癌一线化疗的安全性特征一致。
食管癌及胃癌患者存在着改善治疗方式的急迫需求。
他们对目前的标准化疗应答短暂，且仅有不足6%的转移性患者能够生存五年以上，免疫治疗助力变革了我们对不同瘤种患者的治疗方式,令人备受鼓舞的CheckMate-649研究结果有望为患者带来优于标准化疗的生存获益。
CheckMate-649是迄今为止在胃癌及食管癌领域开展的规模最大的临床研究。
胃癌治疗的最新研究进展前言胃癌是一个全球性的健康挑战。
2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。
胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。
胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。
晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。
尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。
在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L 1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。
目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。
胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。
开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。
2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：E BV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。
分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。
在转移性环境中， M SI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。
这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III 期临床试验失败的主要原因。
此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。
当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。
2024晚期胃癌转化治疗的现状摘要晚期胃癌异质性强、预后差，既往治疗策略以系统姑息治疗为主。
转化治疗旨在对初始不可切除肿瘤经综合治疗后，降低肿瘤分期并完整切除肿瘤, 从而改善患者预后。
近期多项大型临床研究已证实免疫检查点抑制剂联合化疗可显著提高晚期胃癌的客观缓解率并延长生存时间。
同时，随着多学科协作治疗的广泛开展和外科手术技术的进步，转化治疗在改善部分晚期胃癌患者的预后方面展现出巨大潜力。
然而，由于晚期胃癌在局部分期、肿瘤转移部位和分子分型等方面极为复杂，其转化治疗仍存在诸多争议和尚待解决的问题。
笔者深度剖析国内外胃癌转化治疗的相关研究进展，探讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。
关键词胃肿瘤；晚期；转化治疗；免疫治疗；多学科协作治疗胃癌是我国常见恶性肿瘤，临床实践中10%~35%的患者确诊时已发展为不可切除晚期胃癌，5年生存率仅10% [1 ]o肿瘤转化治疗是针对初始不可切除晚期肿瘤，经术前治疗后转化为可手术切除状态的治疗策略。
胃癌转化治疗的核心是通过综合应用术前放化疗、免疫治疗、靶向治疗等手段, 缩小初始不可切除肿瘤的体积，使原发灶和转移灶均可达到RO切除，最终目标为改善患者生存。
对于晚期胃癌，以往以药物治疗为主，手术只适用于存在出血、梗阻、穿孔等并发症情况。
前瞻性REGATTA研究结果显示：对于局限性转移晚期胃癌,与单纯姑息性化疗比较,姑息手术联合化疗不能改善患者预后[2 ]o近年来，随着术前精准诊断和治疗、多学科团队(multidisciplinary team , MDT)协作的广泛开展，以及外科手术技术的进步，部分晚期胃癌可通过转化治疗获得RO手术切除，延长患者生存时间。
少部分患者通过转化治疗可达到病理学完全缓解(pathologic complete response , pCR )的治疗效果。
因此，晚期胃癌通过转化治疗行手术切除的临床效果再次受到关注。
笔者对国内外胃癌转化治疗的相关研究进展进行系统阐述,探讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1257潘宏铭 浙江大学医学院附属邵逸夫医院原副院长，教授，主任医师，博士生导师，博士后导师。
国家新药审评专家，国家合理用药肿瘤药物专委会委员，国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长，中国抗癌协会理事，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO支持和康复专委会主任委员，CSCO肿瘤营养治疗专委会第一、二、三届主任委员。
发表SCI论文200余篇，主持和参加临床试验360多项，主编由人民卫生出版社等出版的《肿瘤免疫治疗严重不良反应案例分析》《CSCO肿瘤患者营养治疗指南》《CSCO肿瘤恶液质诊疗指南》《肿瘤化疗的毒副反应和防治》《肿瘤内科诊治策略》《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》《消化道肿瘤合理用药指南》等，主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等课题10多项，2022年获“人民名医·卓越建树”奖。
郑宇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院主任医师，中国抗癌协会多原发和不明原发性肿瘤（CMUP）专委会委员，中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员，中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会委员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员，浙江省医师协会肿瘤医师分会委员，浙江省医师协会结直肠肿瘤专委会委员，浙江省抗癌协会肿瘤物理治疗专委会副主任委员，浙江省抗癌协会癌痛专委会常委，浙江省抗癌协会胃癌专委会委员，浙江省数理医学会数理平台秘书长，浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专委会委员，浙江省抗癌联盟胃癌专委会副主任委员。
胃癌靶向及免疫治疗进展郑宇，潘宏铭Progress of Targeted Therapy and Immunotherapy for Gastric CancerZHENG Yu, PAN HongmingDepartment of Oncology, Sir Run Run Shaw Hospital College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310063, ChinaCorresponding Author: P ANHongming,E-mail:*******************.cnAbstract: Gastric cancer (GC) is a common malignant tumor of the digestive tract in China. It is characterized by high morbidity, mortality, and proportion of patients in advanced stages. In the past years, chemotherapy was used as the main treatment for GC. Subsequently, targeted therapy with trastuzumab was approved to treat HER2-positive GC. However, the progress of drug development and clinical studies has been limited by the high heterogeneity of GC. In recent years, research on immunotherapy and new targets for therapeutic exploration in GC has made great strides. Herein, we provide a brief review of the progress of the research on targeted therapy and immunotherapy for GC.Key words: Gastric cancer; Targeted therapy; ImmunotherapyCompeting interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：胃癌是中国常见的消化道恶性肿瘤，具有发病率和死亡率高、进展期患者占比高的特点。
2020晩期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)在全球范围内，胃癌(gastric cancer ,GC )的发病率高、预后差。
据2018 年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。
D2根治术仍是晚期胃癌(advanced gastric cancer, AGC )最有效的治疗方法。
尽管外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要死亡原因。
提高R0切除率、降低复发和转移率已成为治疗的主要目标。
因此，新辅助治疗的概念应运而生。
围手术期辅助和新辅助疗法包括化疗和/或放疗，目前已越来越多地与手术结合用于局部AGC甚至早期GC。
研究显示，新辅助治疗可提高R0手术切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率，但具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确,其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。
本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现状和未来的挑战。
治疗适应证表1总结了各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略。
Guidelines Ne i Ybei mnul Mher 叩yStage Regimen Evidence Stage Regimen Evidence NCCN (2018.V2)cT2・ N;my TX. TC. PFL.1cT2. Nany TX. TC. PFL.2BXEI.OX ・FOI-FOX,FOLFOX・ FLOT XELOX. CRT 一45 GyJGC.A Guideline (5th liiny. Bulky N————edilion) ESMO (2016)>TIN0 5 FU and platinu m-IA—一—basedCSCO (2019)Stage 111ECF (2A). PF2A ECU Stage 111CRT 45-50 Gy1(T2N3MO. T3N2・<2A). XEl-OX(T2N3MO. T3N2・(5-FU/plaiinum-3M0・ T4aNI-<2A)3M(),T4aNI-based/Taxol)3M0|3M0)Korean Practice Not con5»dcrcd (or—Not considered for rcscctiiblc <J CGuideline (201S)resectable GC表1胃癌新辅助化疗和放化疗的当前临床适应证注：NCCN:美国国家综合癌症网络；JGCA:日本胃癌协会；ESMO:欧洲肿瘤内科学会;CSCO:中国临床肿瘤学会;TX:紫杉醇+卡培他滨;TC:紫杉醇+顺钳；PFL:顺钳+氟尿脚定+甲酰四氢叶酸钙；ECF:表阿霉素+顺钳 +氟尿嚅卩定；PF:顺钳+氟尿腳定;XELOX:卡培他滨+奥沙利钳；FOLFOX: 氟尿嚅喘+奧沙利钳；FLOT:多西他赛+奥沙利钳+氟尿嚅卩定；EGJ:胃食管交界处;CRT:放化疗＞美国国家综合癌症网络（NCCN ）指南建议对临床分期为T2N0-3M0 的可切除GC患者进行新辅助化疗或放化疗。
