非小细胞肺癌
进展期的非小细胞肺癌的
个体化的、基因导向治疗
Personalized, genotype-
directed therapy for advancednon-small cell lung cancer 非小细胞肺癌的所有生物标记中最具特点的就是表皮生长因子受体（EGFR）突变和ALK（间变淋巴瘤激酶）易位。
ALK易位见于4%的非小细胞腺癌患者中，更常见于非吸烟者和年轻人。
厄洛替尼（erlotinib，特罗凯）, 吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）和阿法替尼afatinib通常能显著延长无进展生存期。
在美国EGFR酪氨酸激酶突变见于15%的非小细胞腺癌患者中，且更常见于非吸烟人群，而在亚洲病人当中，EGFR突变更高，接近62%。
克唑替尼（crizotinib），色瑞替尼ceritinib通常能显著延长无进展生存期。
当患者未能参加靶向药物临床试验时，以下的无标签的适应症可以一试。
●具有ROS1重排的患者，我们建议使用克唑替尼（crizotinib）而不是以铂为基础的化疗(Grade 1B)。
那些已经接受过化疗的患者，我们建议给以克唑替尼而不是二线化疗 (Grade 1A)。
●具有HER2外显子20插入突变的患者我们建议使用二线的靶向治疗，例如阿法替尼（afatinib）单药治疗或曲妥珠单抗（trastuzumab）联合单药化疗（长春瑞滨vinorelbine或多西紫杉醇docetaxel）而不是单药化疗(Grade 2C)。
HER-2（又名 ErbB2）和 EGFR 一样，也是ErbB 受体家族四大成员之一。
HER-2 是一个增殖驱动，它在非小细胞肺癌中的异常表现为扩增、过表达和突变。
在非小细胞肺癌中，HER-2 扩增和HER-2 过表达大约占20% 和6~35%，HER-2 突变占1~2%。
大部分出现HER-2 基因突变的非小细胞肺癌患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
●BRAF 基因能编码丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，是RAF 家族的一
员。
BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路从而介导肿瘤发生。
只有 1~3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。
BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见。
具有BRAF V600突变的患者，我们建议使用BRAF抑制剂（达拉非尼dabrafenib或威罗菲尼vemurafenib），并考虑联合丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制（达拉非尼+曲美替尼trametinib）而不是将单药化疗作为二线治疗(Grade 2C)。
如同黑色素瘤病人，联合治疗可能更加持久以及更加能耐受。
●具有MET外显子14遗漏（skipping）突变的患者我们建议给以MET抑制剂（克唑替尼或卡博替尼cabozantinib）而不是使用单药化疗作为二线治疗 (Grade 2C)。
MET 是一种酪氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关；酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。
大约 7% 的非小细胞肺癌患者可出现 MET 的过表达。
克唑替尼为ALK 和c-MET 的双重酪氨酸激酶抑制剂，也是首个被批准应用的 c-MET 抑制剂，其抗癌疗效好，且耐受性良好。
卡博替尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制c-MET、VEGFR、酪氨酸激酶受体（KIT）、RET、ROS1 等激酶活性，抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，减少转移风险。
●RET是一种原癌基因，其编码产物为酪氨酸激酶受体，受体与配体结合后引起自身磷酸化，激活下游信号通路。
RET 基因能与多种基因发生融合，形成融合基因，逃脱细胞正常的调控机制，促进肿瘤发生。
研究显示，RET 基因突变可引发多发性内分泌腺瘤和甲状腺髓样癌。
约 1~2% 的非小细胞肺癌患者中可检测到 RET 融合基因。
具有RET重排的患者，我们建议使用RET抑制剂卡博替尼或凡德他尼（vandetanib）而不是单药化疗作为二线治疗(Grade 2C)。
非小细胞肺癌的靶向治疗药物
Targeted Therapy Drugs for Non-Small Cell Lung Cancer
研究者已经知道了那些帮助非小细胞肺癌生长的变化，并研制了新的药物来特定性的瞄准这些变化。
瞄准肿瘤血管生长（angiogenesis）的药物
贝伐单抗（Bevacizumab，阿瓦斯汀Avastin）通常用来治疗进展性的非小细胞肺癌。
这是一种人造的单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子（VEGF）。
此药通常和化疗一起使用，一旦发现有效果，则单用此药，直到肿瘤又开始生长。
雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）也被用来治疗进展期的非小细胞肺癌。
此类药物能停止新的血管形成，常常在在另一种治疗方法失效的情况下使用，常和化疗进行联合。
常见的不良反应包括：高血压、疲乏、出血、白细胞降低、头痛、口腔溃疡、食欲降低、腹泻。
罕见但严重的副反应包括血栓、严重出血、胃肠道穿孔后严重感染。
因为有出血的风险，这些药物通常不用在咯血的病人以及服用血液稀释剂（阿司匹林）的患者。
鳞癌患者肺部严重出血的风险极大，所以大部分指南并不推荐将贝伐单抗用于鳞癌患者。
瞄准具有EGFR改变的细胞
表皮生长因子受体（EGFR）是细胞表面的一个蛋白质。
它常常帮助细胞生长和分裂。
一些非小细胞肺癌具有非常多的EGFR，这使得此类肺癌生长极快。
EGFR抑制剂能阻断来自于EGFR的告诉细胞生长的信号。
EGFR抑制剂用于具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者。
厄洛替尼（erlotinib，特罗凯）
阿法替尼Afatinib (Gilotrif)
吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）
这些药物可以单用作为进展期的具有特定EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的首次治疗。
此类病人常见为女性，且无吸烟史。
厄洛替尼也被用于没有这些突变的且化疗不再起作用的患者。
所有这些药物均为口服制剂。
EGFR抑制剂还能瞄准具有T790M突变的细胞。
EGFR抑制剂常常能缩小肿瘤几个月或更常时间。
就大部分病人而言，这些药物最终将停止作用。
通常因为肿瘤细胞在EGFR基因里有形成了另外的突变。
其中的一个突变就是T790M。
但是有些新的EGFR 抑制剂同样能够对T790M突变起作用，此类药物包括奥斯替尼（osimertinib，AZD9291，Tagrisso）。
当EGFR抑制剂不能起作用的时候，医师现在常常会做另一次活检来判断病人的肿瘤是否形成了T790M突变。
EGFR抑制剂用作鳞癌的治疗
耐昔妥珠单抗（Necitumumab，Portrazza）属于人造的单克隆抗体，靶点为EGFR，可以和化疗一起作为一线进展期鳞癌而使用，可以静脉使用。
EGFR抑制剂的副作用如下：
皮肤异常（脸部和胸部的痤疮样皮疹，部分病人还会有皮肤感染）、腹泻、口腔溃疡、食欲减退。
这些药物可能发生更为严重的副反应，例如耐昔妥珠单抗可能会使得血清电解质发生改变，从而引起致命性的心律时长心率减慢。
瞄准为ALK基因变化的药物
5%的非小细胞肺癌具有ALK基因重排。
这种变化常见于非吸烟的腺癌患者。
ALK基因重排导致了异常的ALK蛋白，后者能促进细胞生长和转移，瞄准ALK蛋白的药物包括：
克唑替尼Crizotinib(Xalkori)
色瑞替尼Ceritinib (Zykadia)
艾乐替尼Alectinib(Alecensa)
这些药物常能缩小具有ALK基因改变的肺癌体积，尽管它们能在化疗药物不起作用后仍然能提供帮助，它们常常代替化疗用于具有ALK基因重排的肿瘤。
这些药物对那些具有ROS1基因变化的肿瘤也有治疗作用。
此类药物均为口服制剂。
常见的副反应包括:恶心呕吐，腹泻，便秘，乏力，视力改变，更
为严重的副反应还包括白细胞计数降低，肺炎，肝损伤和心律失常。
