肿瘤微环境与肿瘤转移_王倩荣

肿瘤微环境的代谢产物
肿瘤微环境中存在着复杂的代谢活动，产生了多种代谢产物。

这些代谢产物可以影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，并对免疫系统的功能产生影响。

以下是一些常见的肿瘤微环境代谢产物：
1. 乳酸（Lactate）：在缺氧条件下，肿瘤细胞通过糖酵解途径产生大量的乳酸。

乳酸的积累可以导致肿瘤酸化，影响肿瘤细胞的代谢和功能，并且可能对免疫细胞的活性产生抑制作用。

2. 游离脂肪酸（Free Fatty Acids）：肿瘤细胞可以从周围组织中获取游离脂肪酸作为能量来源。

游离脂肪酸的代谢可以影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力。

3. 氨（Ammonia）：肿瘤细胞代谢过程中产生的氨可以导致肿瘤酸化，并且可能对免疫细胞的功能产生抑制作用。

4. 芳香族氨基酸（Aromatic Amino Acids）代谢产物：肿瘤微环境中芳香族氨基酸代谢产物，如色氨酸和酪氨酸的代谢产物，可以通过影响肿瘤细胞的代谢和信号通路来调节肿瘤生长和免疫应答。

5. 神经递质（Neurotransmitters）：某些肿瘤细胞可以合成和释放神经递质，如多巴胺和去甲肾上腺素，这些神经递质可以影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

这些肿瘤微环境的代谢产物对于肿瘤的发展和免疫应答起着重要的作用。

研究这些代谢产物以及它们与肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用，有助于深入理解肿瘤微环境的生物学特性，
并为肿瘤治疗和免疫疗法的发展提供新的线索。

肿瘤微环境帮助肿瘤逃逸的例子肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的生物和化学环境，包括细胞、血管、纤维基质和细胞外基质等。

肿瘤微环境在肿瘤发生、发展、转移和治疗中起着至关重要的作用。

本文将探讨肿瘤微环境如何帮助肿瘤逃逸，以及针对肿瘤微环境的治疗方法和研究进展。

一、肿瘤微环境的概念与作用肿瘤微环境是一种特殊的生物环境，由多种细胞类型组成，包括肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞等。

肿瘤微环境的作用主要包括提供营养、氧气和生长因子，促进肿瘤细胞的生长和扩散。

此外，肿瘤微环境还能抑制免疫监视和免疫应答，使肿瘤细胞逃避免疫清除。

二、肿瘤逃逸的原因及机制肿瘤逃逸是指肿瘤细胞在体内扩散和转移，逃避宿主免疫监视的过程。

肿瘤逃逸的原因主要包括肿瘤细胞的生物学特性、肿瘤微环境和免疫逃逸。

肿瘤细胞通过改变自身表面抗原、分泌抑制性分子、诱导免疫抑制细胞等机制，逃避免疫监视和清除。

三、肿瘤微环境如何帮助肿瘤逃逸肿瘤微环境通过以下几个方面帮助肿瘤逃逸：1.分泌生长因子和细胞因子：肿瘤微环境中的细胞分泌生长因子和细胞因子，促进肿瘤细胞的生长和分化。

2.缺氧环境：肿瘤微环境中的缺氧环境有利于肿瘤细胞的生长和转移。

缺氧环境促使肿瘤细胞分泌血管生成因子，促进新血管的形成，为肿瘤生长提供营养和氧气。

3.免疫抑制环境：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和分子抑制免疫细胞的功能，使肿瘤细胞逃避免疫监视。

4.纤维基质和细胞外基质的改变：肿瘤微环境中的纤维基质和细胞外基质改变，有助于肿瘤细胞的侵袭和转移。

四、针对肿瘤微环境的治疗方法及研究进展针对肿瘤微环境的治疗方法主要包括：1.抗血管生成治疗：通过抑制肿瘤微环境中新血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应，抑制肿瘤生长。

2.免疫治疗：通过激活免疫细胞和分子，增强免疫监视和清除肿瘤细胞的能力。

3.靶向治疗：针对肿瘤微环境中的特定分子和信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和转移。

4.联合治疗：结合多种针对肿瘤微环境的治疗方法，提高治疗效果。

肿瘤微环境对肿瘤转移的影响摘要：肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，组织缺氧和酸性、基质细胞产生的大量生长因子和蛋白水解酶及免疫炎性反应等构成了肿瘤微环境的生物学特征，这种特性对于肿瘤的增殖、侵袭、迁移等过程具有重要影响。

本文仅就肿瘤微环境与肿瘤转移进程的影响做一综述，以期为肿瘤靶向治疗提供新的思路。

关键词：肿瘤微环境；肿瘤；转移近年来，随着肿瘤研究的深入，人们越来越深刻地认识到肿瘤并不是孤立的、简单的癌细胞集合，而是由肿瘤实质和肿瘤微环境所构成的异质性的、复杂的综合系统。

2011年，著名学者Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在提出肿瘤演进过程的6个里程碑事件(即持续增殖的信号，逃逸生长抑制因子的控制，抵抗细胞死亡，永生化，诱导血管生成及激活侵袭转移)后10年，又修正增加了两个里程碑事件：肿瘤细胞能量代谢的重组和脱逃宿主免疫攻击。

并将这8个里程碑事件的背后驱动因素归结为由肿瘤细胞及其募集的细胞共同构成的肿瘤微环境1。

1、肿瘤微环境概况肿瘤微环境是指肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤生长的特殊环境。

肿瘤微环境内存在各种不同类型的细胞，包括内皮细胞、周细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、肌纤维母细胞、粒细胞、肥大细胞、T/ B 淋巴细胞、自然杀伤细胞和抗原提呈细胞(APCs)如巨噬细胞和树突状细等。

此外，微环境中还存在由这些细胞以及肿瘤细胞本身产生的各种生长因子、炎症介质、细胞因子、趋化因子、血管生成因子、促侵袭因子、细胞外基质(ECM)等。

这些成分会通过各种机制直接或间接地影响肿瘤细胞的生长，新生血管生成，免疫逃逸，以及侵袭和转移2。

2、肿瘤转移侵袭和转移过程是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是肿瘤患者死亡的主要原因。

肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞、宿主和肿瘤微环境之间一系列复杂、多步骤、多因素相互作用的连续过程，被称为侵袭-转移级联反应。

这一过程包括局部侵袭、内渗（癌细胞渗进邻近的血管或淋巴管）、在循环系统内的运输、外渗（癌细胞从循环系统的管腔内渗出到远端组织）、形成微小转移灶、克隆形成可见的肿瘤。

肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、分子、物质和局部生态系统等因素组成的复杂环境。

它对肿瘤生长、进展和治疗的影响十分重要。

免疫治疗是一种利用患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法，近年来受到了广泛关注。

本文将介绍肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展。

肿瘤微环境中存在一种被称为免疫耐受的状态，即肿瘤细胞通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞的功能来逃避身体的免疫攻击。

这种免疫耐受状态主要是由肿瘤相关免疫抑制性细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、抗炎型细胞因子和免疫检查点等因素造成的。

因此，通过干预肿瘤微环境中的免疫耐受状态，可以增强人体对肿瘤的免疫应答。

近年来，研究人员通过抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能，以增强人体对肿瘤的免疫攻击。

例如，研究发现通过抑制Tregs细胞的数量和功能，可以增强效应T细胞对肿瘤的杀伤作用。

通过使用特异性的Treg细胞抑制剂或抗体，可以显著增强肿瘤患者对免疫疗法的反应。

此外，研究还发现通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的活性，可以增强效应T细胞和自然杀伤细胞的功能，从而增强免疫攻击肿瘤的能力。

除了抑制免疫耐受状态，研究人员还尝试通过增强免疫细胞的功能来治疗肿瘤。

例如，通过使用活化效应T细胞的细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α（IFN-α），可以增强效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

此外，一些研究还发现通过使用刺激效应T细胞的共刺激分子，如CD28和CD137，可以增强效应T细胞的活性，从而提高肿瘤治疗效果。

除了上述方法，研究人员还在探索其他改善肿瘤微环境中免疫治疗效果的方法。

例如，一些研究发现通过使用靶向肿瘤细胞的抗体药物联合免疫疗法，可以显著提高肿瘤治疗的效果。

此外，一些研究还在研发针对肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型免疫治疗方法。

总结起来，肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展如下：抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能、增强免疫细胞的功能、联合使用抗体药物和免疫疗法以及研发靶向肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型治疗方法。

肿瘤转移前微环境的特征与作用肿瘤转移前微环境的形成机制、组成特征及其促肿瘤转移的过程，首次提出肿瘤转移前微环境的六大特征，并对该领域的临床应用及未来研究方向进行了展望。

肿瘤转移是导致肿瘤临床治疗失败以及多数癌症患者死亡的主要原因，研究发现，促进肿瘤转移的一个关键因素是在特定位点形成有利于肿瘤转移的微环境，称为肿瘤转移前微环境（pre-metastatic niche，PMN）。

近年来，肿瘤转移前微环境领域受到越来越多国际学者的关注并成为热点研究方向。

该领域取得的一系列研究进展对深入阐明肿瘤转移机制，以及设计更有效的癌症诊断和治疗策略具有重要意义。

曹雪涛院士与刘洋博士在Cancer Cell 杂志[2016, 30(5): 668-681]发表了题为《肿瘤转移前微环境的特征与作用》的述评论文，论文评述了肿瘤转移前微环境的形成机制、组成特征及其促肿瘤转移的过程，首次提出肿瘤转移前微环境的六大特征，并对该领域的临床应用及未来研究方向进行了展望。

作者首先介绍了肿瘤转移前微环境的分子与细胞组成及其调控机制。

原位肿瘤在转移前能够在特定器官组织部位诱导形成有利于肿瘤细胞转移的微环境，该肿瘤转移前微环境的形成需要肿瘤分泌因子、抑制性免疫细胞的动员募集以及该组织部位基质组分炎性极化等三个主要因素的相互作用。

此外，局部缺氧与细胞外基质重塑也会促进肿瘤转移前微环境的形成（图1）。

图 1 肿瘤转移前微环境的诱导与形成Fig.1 Induction and formation of the pre-metastatic niche同时，文章对促进肿瘤转移前微环境形成的关键分子与细胞成分以及潜在机制进行了全面汇总（表1）。

原位肿瘤分泌的组分对于在远端位点诱导形成新的肿瘤转移前微环境具有重要作用，一些重要的肿瘤分泌物质主要包括肿瘤来源分泌因子(tumor-derived secreted factors, TDSFs)、细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)等。

肿瘤微环境名词解释肿瘤微环境是指滋养癌细胞及其成长发展所必需的背景环境，通常由恶性肿瘤所在区域中的细胞和分子组成。

它不仅滋养癌细胞的生长，还有助于影响肿瘤微环境中的细胞行为，最终导致恶性肿瘤的发展。

肿瘤微环境的作用实质上是一种“肿瘤支持系统”，它可以帮助癌细胞以及其他与癌细胞相关的细胞，如血管内皮细胞（endothelial cells），淋巴细胞（lymphocytes）和免疫细胞（immunocytes）等在肿瘤组织中得到优越的条件，以便癌细胞可以得到更多的数量和更多的类型的营养物质，促进其发展并延伸其生存期。

一般情况下，肿瘤微环境是由四个主要组件组成：癌细胞，细胞因子/激素，基因及其他分子以及血管结构。

癌细胞是恶性肿瘤中的主要组成部分，癌细胞的形成是肿瘤发展的第一步。

癌细胞的发展依赖于被发现的细胞因子和激素，这些细胞因子和激素是由体细胞分泌的物质，能够直接影响癌细胞的生长和分裂。

一些激素，如促进复制（mitogens）和促使癌细胞从成长点离开（chemokines），在肿瘤发展中发挥重要作用。

肿瘤微环境中的基因及其他分子，如蛋白质，糖蛋白，DNA，RNA，细胞毒性物质和受体，是肿瘤发展的重要调节因子，其中有些可以直接影响癌细胞的表型。

此外，它们还能够调节癌细胞的信号传导，从而影响细胞的分化，迁移和趋化等一系列过程。

最后，血管结构是肿瘤微环境中重要的组成部分，它可以提供肿瘤细胞所需的氧气和营养物质，以及使癌细胞能够得到扩散与传播的机会。

血管可以分为两类：逻辑血管（lymphatic vessels）和毛细血管（capillaries）。

血管可以提供氧气，营养物质，颗粒和其他物质，以及能够影响血液流动的机器因子，此外，它们还可以提供细胞外基质（extracellular matrix）以及细胞和分子之间的沟通渠道。

从上面可以看出，肿瘤微环境对癌细胞的生长和分裂有着非常重要的影响力，包括提供营养物质和氧气，调节癌细胞的生长、分化和迁移，以及促进细胞的传播和转移。

肿瘤生物学中的肿瘤微环境和代谢异常肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，目前仍未找到完全治愈的方法，也是已知的最复杂的疾病之一。

导致肿瘤发生的原因不尽相同，但在肿瘤病理学和细胞生物学上的共性是肿瘤微环境和代谢异常。

这两个方面的研究已经成为了肿瘤学的重要研究方向，对于肿瘤生物学的理解和发展具有重要的作用。

1. 肿瘤微环境肿瘤微环境主要是指肿瘤周围的组织环境，包括细胞、基质、介质、免疫细胞等多个方面。

肿瘤微环境与肿瘤形态、转移、治疗等都密切相关，因此对肿瘤微环境的研究具有非常重要的价值。

1.1 基质基质是指肿瘤周围的非癌组织，包括纤维基质、细胞外基质等。

在肿瘤发生、发展过程中，基质的变化对于肿瘤细胞的生长、浸润、转移等都有极其重要的影响。

基质的化学成分、结构、机械性质和生物学特性等与肿瘤微环境的形态背景密切相关。

1.2 细胞因子与免疫细胞肿瘤微环境中存在一些吸引肿瘤细胞生长、浸润和转移的细胞因子，例如上皮生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等，这些因子可以改变肿瘤周围细胞的基质环境，提高肿瘤细胞的浸润能力。

另外，肿瘤微环境中还存在一些免疫失调的细胞，如肿瘤细胞、巨噬细胞等，这些细胞对肿瘤细胞的生长和转移也具有重要的影响。

2. 肿瘤代谢异常肿瘤代谢异常包括肿瘤细胞的能量代谢、糖代谢、氨基酸代谢等方面。

因为肿瘤细胞需要大量的能量和营养来维持它的生长和分裂，因此它们的代谢过程与正常细胞区别明显。

2.1 能量代谢肿瘤细胞通过酵解、氧化磷酸化等途径来产生 ATP，其中酵解是最主要的途径。

相比正常细胞的氧化磷酸化，酵解对于肿瘤细胞来说更加有效，因为其能够更快、更大量地产生 ATP。

2.2 糖代谢肿瘤细胞对葡萄糖的摄取、利用和代谢有着明显的异常。

肿瘤细胞的糖酵解途径特别活跃，常常处于高乳酸浓度状态，可以提供足够的 ATP 能量。

2.3 氨基酸代谢氨基酸在肿瘤细胞的代谢过程中也非常重要。

肿瘤细胞对谷氨酸的摄取和代谢是供能和营养来源的主要途径，用于合成蛋白质和维护 DNA 稳定性。

肿瘤转移前微环境的特征及其作用肿瘤原发灶会在远处器官创造一个适合转移的微环境，即转移前微环境。

转移微环境是肿瘤通过肿瘤源性因子，肿瘤动员的骨髓源性细胞和宿主基质细胞复杂的相互作用而产生的。

本文回顾了现阶段对转移前微环境的成分和形成机制的理解。

肿瘤微环境有六大特征，即免疫抑制、炎性反应、血管生成及通透性增强、淋巴管生成、亲器官性和重编程，从而促进肿瘤的转移。

对肿瘤转移微环境特征及形成机制的深入了解，对今后转移性癌症治疗具有指导意义。

关键词：转移前微环境；转移；肿瘤源性因子；骨髓源性细胞；宿主机制细胞引言肿瘤转移是恶性肿瘤致死的主要原因。

因此，寻找肿瘤转移过程中的关键分子及细胞元件，并针对性地开发新的治疗策略，对于预防和控制转移至关重要。

转移的肿瘤细胞成功浸润远处器官以至生长成瘤，伴随着一系列复杂的细胞分子生物学改变。

而进入循环系统的肿瘤细胞是否最终能形成转移灶是一个艰难而且低效的过程，它受到第二器官微环境的严重影响。

比如，原发肿瘤能够在肿瘤细胞到来之前为其准备好适宜的远处器官微环境。

早在一个世纪前，科学家们就提出了“种子与土壤”学说，帮助我们理解转移的过程，揭示转移的器官亲向性：转移前的肿瘤细胞“种子”占据远处器官形成转移灶需要合适的微环境“土壤”。

越来越多的研究证据表明原发肿瘤可以诱导第二器官支持性微环境（转移前微环境）的形成，从而促进肿瘤转移[1-3]。

原发肿瘤会在远处器官或组织为接下来的肿瘤转移创造有利的微环境，即转移前微环境。

转移前微环境的形成需要肿瘤源性因子，肿瘤动员的骨髓源性细胞以及局部间质细胞的相互作用。

本文主要涉及对转移前微环境形成的关键成分及形成机制的研究，提出了肿瘤转移前微环境的六个特征，包括免疫抑制、炎性反应、血管生成及通透性增强、淋巴管生成、亲器官性和重编程。

本文主要论述了转移前微环境的作用，同时也讨论了潜在的影响和未来的研究方向。

转移前微环境具有6 个特征，这些特征决定了循环肿瘤细胞在到达转移部位时是否能够种植，存活，或是变成休眠状态。