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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药物对胰岛功能影响的研究进展【摘要】胰腺中肾素-血管紧张素系统的过度激活会诱导胰岛细胞的结构、功能障碍，影响胰岛素的分泌，而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可在该系统的调节过程中发挥阻断作用，对胰岛功能的改善发挥正面影响。
【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；降压药；胰岛功能；影响；Abstract：Over-activation of the renin-angiotensin system in the pancreas induces structural and functional disturbances of islet cells and affects the secretion of insulin，while angiotensin II receptor antagonists may block the regulation of this system.It has a positive effect on the improvement of islet function.【Key words】 Angiotensin II receptor antagonist；Antihypertensive；Islet function；Effect糖尿病是当前世界性的公共健康问题之一，其以胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗等为主要病理表现，以血糖持续性升高为主要临床表现。
研究认为，胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生及病情进展的关键所在。
当胰岛素的分泌量无法满足机体正常代谢需求的情况下，葡萄糖的水平升高，并达到前驱糖尿病范围，诱发空腹血糖受损、糖耐量减低的情况[1]，随着时间的推移，胰岛β细胞的功能障碍加重，血糖损伤加重，糖尿病发生。
而肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活可诱发醛固酮水平升髙，并进一步诱导胰岛β细胞凋亡及功能障碍。
基于这种机制，则阻断RAS的情况下，机体氧化应激反应减轻，胰岛细胞凋亡阻断，进而实现改善胰岛素抵抗，控制糖尿病进展的作用。
文章编号:1006-3110(2010)02-0325-03肾素-血管紧张素系统与胰岛素抵抗刘翠中,吴 意,邹 燕 摘要: 目的 探讨循环肾素血管紧张素系统(RAS)和胰岛素抵抗之间的关系。
方法 40名原发性高血压(EHT)患者和15名肾血管性高血压(RVHT)患者均测量血浆肾素活性(PRA)。
测量并计算所有患者的胰岛素(IRI)、葡萄糖耐量试验的120min IRI(IRI120)和IRI总和(ΣIRI)以及胰岛素敏感性指标HOMA-R。
结果 RVHT患者的PRA比EHT患者高(P<0.05)。
EHT患者循环PRA与IRI120和ΣIRI呈独立正相关,而RVHT患者循环PRA与IRI120和ΣIRI无相关关系。
结论 原发性高血压患者的循环RAS对胰岛素敏感性起调节作用。
关键词: 胰岛素抵抗;肾素血管紧张素系统;原发性高血压;肾血管性高血压中图分类号:R54411+4 文献标识码:AR enin-angiotensin System and I nsulin R esistance L IU Cui-zhong,WU Yi,ZOU Yan(Hunan Provincial People’s Hos2 pital,Changsha410005,Hunan,China)Abstract: Objective T o inve stigate the relationship between systemic renin-angiotensin system(RAS)and insulin re sistance. Methods Plasma renin activity(PRA)was measured in40patients with e ssential hypertension(EHT)and15 patients with renovascular hypertension(RVHT).H OMA-R as an index of insulin re sistance and sum of immunoreactive in2 sulin(IRI)during glucose tolerance te st(ΣIRI)and IRI at120minute s(IRI120)were used as indice s of hyperinsulinemia. R esults Circulating PRA of EHT patients was higher than that of RVHT patients(P<0.05).Circulating PRA showed an in2 dependent relationship with IRI120andΣIRI after adjusting con founding factors in patients with EHT,but not in RVHT patients. Conclusions The systemic RAS may modulate insulin sensitivity in EHT patients.K ey w ords: Insulin re sistance;Renin-angiotensin system;Essential hypertension;Renovascular hypertension 最近,心血管危险因素如高血压、血脂异常、高血糖和腹型肥胖(即所谓的代谢综合征)被认为在动脉粥样硬化性心血管疾病的进展中起非常关键的作用。
肾素-血管紧张素系统药物总结肾素-血管紧张素系统药物是临床心血管系统疾病的一线药物，是每年考试的重点内容，现就该系统的两类药物药理作用结合图标总结归纳如下：1. ACEI类ACEI类药物即血管紧张素转化酶抑制剂，顾名思义是抑制血管紧张素转化的一种药物，如下图所示，这类药物的药理作用可以归结为5类：(1) 抑制血管紧张素转化酶从而抑制血管紧张素II的生成。
(2) 抑制血管紧张素转化酶降低缓激肽的水解。
(3) 胰岛素増敏。
(4) 血管内皮保护。
(5) 抗心肌缺血，保护心肌。
具体来说，ACEI类药物的5种药理机制中，临床最重要的就是利用其第一种药物作用，即抑制血管紧张素II的生成，这里就要总结一下血管紧张素II的作用，如图所示血管紧张素II在人体主要与人体组织上的两种受体AT1和AT2。
其中AT1最为关键，该受体激动后人体的组织器官会有下列5种表现：即缩血管作用(最主要的作用);促进儿茶酚胺释放(脚感兴奋作用);促进醛固酮释放(水钠潴留，排钾作用);促去钾肾上腺素释放作用;心血管重塑作用。
所以ACEI类药物可以抑制血管紧张素II的生成而抑制上述5种作用的表达而有效的降低血压。
另外由于该类药物的胰岛素増敏作用，所以尤其适用于高血压合并糖尿病的病人。
其血管内皮保护及抗心肌缺血，保护心肌的作用也尤其适用于高血压合并冠心病的病人。
由于其抑制醛固酮的作用所以有升高血钾的作用。
由于其抑制缓激肽的分解，使得缓激肽增多，一方面促进缓激肽与AT2受体结合促进降压及保护心血管作用，另一方面缓激肽的大量集聚也引起服药患者的刺激性干咳和血管性水肿。
特别是刺激性干咳临床发生率为10%左右，许多患者不能耐受。
2. ARB类ARB类，即血管紧张素II受体拮抗剂，这类药物是拮抗血管紧素II与其AT1受体结合来起作用的一类药物。
其阻断血管紧张素II与AT1受体结合而降压的机理上文已经介绍，这里特别要提出的是由于其没有抑制血管紧张素转化酶(ACE)所以不会引起缓激肽的集聚，也就没有刺激性干咳的副作用，增加了该药物的临床应用机会。
肾素-血管紧张素阻断剂【肾病中肾素血管紧张素的双重阻断作用】研究表明：在糖尿病和非糖尿病肾病患者中，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）阻断肾素－血管紧张素系统（RAS），可以减少蛋白尿并且延缓肾病进展，其有益作用与血压控制无关。
但只有部分患者表现出显著的临床受益。
不良反应可能是由于使用ACEI致RAS 系统不完全阻断。
在寻找RAS阻断剂的新替代品以提高的抗尿蛋白和肾脏保护作用的过程中，ACEI和ARB的联合应用可能证明其有效。
许多研究显示，单独应用ACEI或ARB双重阻断RAS系统有更加明显的抗蛋白尿作用。
通过目前已知的研究可以分析得出：①蛋白尿和肾脏保护作用的关系是可逆的线性关系。
最明显的抗尿蛋白反应是在开始治疗后不久观察到的，通常小于6个月，并且以允许额外的治疗来界定为无效。
②肾脏保护作用对所有病人而言并不普遍存在。
在一些研究中，尽管并非全部，肾脏保护作用显示与DD基因型相关。
尽管如此，其降低尿蛋白作用已普遍接受。
③ACEI与ARB的抗尿蛋白与肾脏保护作用是肯定的。
但是，对肾脏保护作用的最佳剂量与控制血压的最佳剂量有所不同，在当前很难界定。
1 ACEI与ARB的联合治疗并不是所有使用ACEI或ARB治疗的病人都有明显的抗尿蛋白作用。
对ACE抑制反应不足可能解释为不完全阻断：至少有40 ％的AngII 是通过其它非ACE途径实现，如类糜蛋白酶。
这种不完全阻断可以解释我们所观察到的血浆AngII在慢性ACEI治疗后恢复到正常水平，这种现象被称为ACE逃逸。
理论上，使用ARB治疗可能导致由AT1介导的AngII的全面阻断所带来的不利作用。
直到最近，AT1被认为负责AngII 的大部分的作用：醛固酮分泌，血管收缩，肾钠重吸收。
此外，AT1对AngII的病理生理影响发挥着关键的作用比如，促纤维化作用和生长行为。
这个受体显然是成人肾脏中的优势亚型，并且局限在肾小球与肾小管。
肾素-血管紧张素系统与胰岛素抵抗
代丹娇;赵志刚
【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2011(8)5
【摘要】@@ 近年来,以中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受损、高血压、血脂异常以及高尿酸血症等合并出现为主要特点的临床症候群,即"代谢综合征",被认为在动脉粥样硬化性心脑血管疾病的进展中起非常关键的作用.胰岛素抵抗(IR)作为其共同病理生理基础,在代谢综合征发生发展中的机制受到国内外学者的关注.
【总页数】5页(P34-38)
【作者】代丹娇;赵志刚
【作者单位】郑州大学第一附属医院;河南省人民医院老年临床医学部内分泌科【正文语种】中文
【中图分类】TQ587.1
【相关文献】
1.肾素-血管紧张素系统与肝胰岛素抵抗 [J], 王巍;何军华
2.肿瘤坏死因子-α、肾素一血管紧张素系统与机械通气患者胰岛素抵抗相关关系的研究 [J], 周厚荣;张谦;杨秀林
3.原发性高血压胰岛素抵抗与肾素-血管紧张素系统的关联 [J], 王慧;闫朝丽;胡康洪
4.葛根素联合替米沙坦对肥胖性高血压患者脂肪因子、肾素-血管紧张素系统活性及胰岛素抵抗的影响 [J], 郭亚东;邢占良;舒宝瑞;刘春玲;贾子雷
5.肾素血管紧张素系统、胰岛素抵抗与盐敏感性高血压关系的研究进展 [J], 杨强;何燕铭
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肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物目录肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物 (1)血管紧张素转换酶抑制药 (3)卡托普利Captopril (4)依那普利Enalapril (5)贝那普利Benazepril (6)赖诺普利Lisinopril (7)雷米普利Ramipril (8)培哚普利Perindopril (10)福辛普利Fosinopril (11)咪达普利Imidapril (12)西拉普利Cilazapril (13)血管紧张素II受体I拮抗药 (14)氯沙坦Losartan (14)缬沙坦Valsartan (16)厄贝沙坦Irbesartan (16)坎地沙坦Candesartan (18)替米沙坦Telmisartan (19)奥美沙坦Olmesartan (20)血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药(Angiotension-converting enzyme inhibitor，ACEI)抑制血管紧张素I转换成血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，同时还作用于缓激肽系统，抑制缓激肽降解，从而扩张血管，降低血压，减轻心脏后负荷，保护靶器官功能。
常用的药物有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、咪达普利、西拉普利等。
ACEI的主要适应证是高血压患者的降压治疗，尤其适用于糖尿病肾病的高血压治疗，可同时改善糖尿病患者多蛋白尿或微量蛋白尿，延缓肾脏损害。
大量临床实践证实，ACEI可缓解慢性心力衰竭的症状，降低心衰患者死亡率，改善预后，可预防或延缓临床心力衰竭的发生和发展。
因此我国及欧美指南都明确提出，全部心力衰竭患者，包括无症状患者，除非有禁忌证或不能耐受，均需终生应用ACEI。
急性心肌梗死早期或后期用ACEI可减少心血管事件。
ACEI对稳定型心绞痛治疗，可减少心肌梗死及脑卒中事件。
应用ACEI时应注意：①首剂低血压反应：对已接受多种或大剂量利尿药(如呋塞米80mg/日)，伴低钠血症，脱水、低血容量，严重心衰的患者在首剂治疗时可能出现低血压。
肾素—血管紧张素系统阻断剂与胰岛功能保护李晶 于德民 【摘要】 研究显示肾素—血管紧张素系统(RAS)阻断剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(AR B)可以减少伴和不伴高血压的糖尿病高危患者新发糖尿病的危险。
一些实验研究还证实人胰岛细胞存在局部RAS,局部的RAS和氧化应激有密切联系,另外,还有一些其他机制涉及RAS阻断剂对胰岛功能的影响。
本文旨在分析这些试验的结果,介绍这两类药物的胰岛保护功能及减少新发糖尿病发生的相关研究进展。
【关键词】 血管紧张素转换酶抑制剂;血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂;胰岛素抵抗;糖尿病;高血压R enin2angiotensin system inhibitors and their protective effects on p ancreaticβcell LI Jing,YU De2min.Department o f Endocrinology,Metabolic Disease Hospital,Tianjin Medical Univer sity,Tianjin300070,China 【Abstract】 Recent trials suggest that inhibitors of the renin2angiotensin system(RAS),such as an2 giotensin2converting enzyme(ACE)inhibitors and angiotensinⅡreceptor blockers(AR Bs),may reduce the inci2 dence of new2onset diabetes in patients with or without hypertension and at high risk of developing diabetes.S ome experiments prove that the RAS is present in human pancreaticβcell,and RAS in local pancreaticβcell is ass oci2 ated with oxidative stress.Besides,there are other mechanisms which can explain the relationship between RAS in2 hibitors and pancreaticβcell function.This review evaluates the evidence from recent clinical trials,introduces the protective effect of ACE inhibitors and AR Bs on pancreaticβcell and the progress of related studies.【K ey w ords】 Angiotensin2converting enzyme inhibitors;AngiotensinⅡreceptor blockers;Insulin resis2 tance;Diabetes Mellitus;Hypertension(Intern J Endocrinol Metab,2006,26:157-159) 研究表明2型糖尿病是心血管疾病发生和死亡的主要危险因素,高血压也是糖尿病发生的强烈预测因子[1],二者常常伴发。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物已被证实可以减少糖尿病微血管和大血管并发症[1～3]。
在胰岛素抵抗(IR)的高危人群中,应用肾素2血管紧张素系统(RAS)阻断剂除降压外还可以防止新发糖尿病的出现[4]。
在糖尿病的发生过程中,阻断RAS的作用很大程度上归因于外周胰岛素敏感性和糖代谢的改善[2]。
还有实验证据证明,ACEI和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物对胰岛功能也有重要的保护作用。
1 RAS概述1.1 RAS的重要组分 RAS是进化过程中高度保守的内分泌网络,其最具生物活性的产物是血管紧张素Ⅱ,在维持血压和电解质平衡中扮演重要角色。
血管紧张素转换酶(ACE)是RAS及缓激肽系统的重要调节因素,主要由血管内皮细胞合成,催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ,灭活有舒血管作用的缓激肽,影响人体的多种生理机能。
1.2 全身和局部RAS 研究认为全身RAS是人体内调节水电解质平衡及血压的重要内分泌系统。
此外,RAS还广泛存在于包括心、脑、血管、胰腺[5]、肾上腺等多种器官和组织[6]。
局部产生的血管紧张素Ⅱ以自分泌和旁分泌方式激活受体,通过钙依赖信号方式增强血管平滑肌的收缩性,维持局部器官血流动力学的稳定。
通过对肾脏近曲小管细胞的直接作用,间接刺激肾上腺皮质球状带产生醛固酮而导致钠水潴留。
胰腺存在的局部RAS在葡萄糖诱导的胰岛素分泌的生理调节中有重要作用。
1.3 RAS与胰岛素的相互作用 血管紧张素Ⅱ可影响胰岛素的功能,与细胞膜受体结合后,抑制参与细胞内胰岛素信号转导的三磷酸肌醇活性,后者是细胞内胰岛素信号转导的关键途径,可降低胰岛素调节能量代谢的作用;而且血管紧张素Ⅱ还会上调丝裂原活化蛋白激酶途径,增强胰岛素的促增生作用。
在胰岛细胞产生的血管紧张素Ⅱ对葡萄糖刺激作者单位:300070天津医科大学代谢病医院内分泌科的胰岛素分泌中也有抑制作用。
同时高血糖与胰岛素还可以激活RAS,促进血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ及血管紧张素受体1型(AT1)的表达,进而通过RAS促进心肌与血管的重构及动脉粥样硬化的形成[7]。
2 RAS阻断剂延缓糖尿病的发生有关RAS阻断剂延缓糖尿病发生的临床研究有很多,卡托普利预防计划(C APPP)显示,卡托普利与传统降压药物如β受体阻滞剂和利尿剂相比,糖尿病的发生减少30%。
心脏后果预防评估(H OPE)研究中证实,雷米普利可以使有心血管危险因素的患者新发糖尿病下降30%。
澳大利亚国家血压研究22(ANBP22)显示,ACEI与利尿剂相比,使发生糖尿病的危险下降31%。
另外,左心室功能紊乱研究(S O LVD)表明,依那普利治疗组与安慰剂组相比,在随访2.9年后患者发生糖尿病的机会明显降低。
降血压降血脂预防心脏病发作研究(A LLH AT)指出,赖诺普利治疗组与噻嗪类利尿剂和钙离子阻滞剂治疗组相比,新发糖尿病的发生率最低。
缬沙坦治疗高血压长期应用评价研究(VA LUE)提示,尽管氨氯地平组血压控制好,但缬沙坦比氨氯地平组新发糖尿病的发生低23%。
氯沙坦干预降低高血压终点事件(LIFE)研究还证实,AT1受体阻滞剂也有抗糖尿病作用。
在坎地沙坦对慢性心功能不全患者发病率和死亡率研究(CH ARM)中,坎地沙坦可以使慢性心功能不全的患者新发糖尿病明显少于安慰剂组(P=0.02)。
这种效应在坎地沙坦加用ACEI的情况下更明显(P=0.005)。
但这些研究还存在一定局限,首先,这些研究本身不是专门研究这些药物的抗糖尿病作用。
第二,这些研究中对糖尿病的诊断标准存在很大差别。
同时,也有一些实验得出相反结果,如Luzio等[8]利用静脉葡萄糖耐量试验发现,短时间对肥胖、非高血压非糖尿病和2型糖尿病患者给予单剂量缬沙坦不会改变胰岛素敏感性。
所以,一些旨在证明和发现这两类药物特殊作用的研究仍在继续。
3 RAS阻断剂对胰岛功能的影响3.1 人胰岛β细胞存在RAS β细胞既可以表达AT1基因也可以表达肾素原基因。
短期输注血管紧张素,出现β细胞释放胰岛素的第一时相受损。
激活胰腺内特别是胰岛内的RAS可能引起糖尿病患者胰岛细胞进行性破坏。
晚期糖基化终末产物(AGEs)可以激活胰腺局部的RAS,其表现与在其他器官如肾脏一样[9],在这些器官AGEs可以通过刺激膜结合的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和铜、锌超氧化物歧化酶的糖化而导致活性氧簇(ROS)的产生。
其他可激活胰腺局部RAS的潜在因素有高脂血症、肥胖、炎症[10](包括胰腺炎),而且高血压可能因局部压力损伤与2型糖尿病进展密切相关。
最近有实验表明在一种非胰岛素依赖性糖尿病模型,即基因性瘦素受体缺陷(fa/fa)Zucker糖尿病肥胖(Z DF)大鼠胰腺局部RAS的各种成分均上调[11]。
同时伴随胰岛细胞结构破坏、纤维化和凋亡的发生。
应用ACEI类药物哌道普利或AT1阻滞剂厄贝沙坦阻断RAS,可以减少胰岛细胞结构和功能损伤,从而延缓糖尿病进展。
在胰岛细胞内,RAS和胰岛纤维化有关,而后者与细胞外基质如Ⅰ型胶原和Ⅳ型胶原以及胰岛细胞转化生长因子(TG F)2β和结缔组织生长因子的表达减少有关[11]。
最近,韩国的研究人员用另一种2型糖尿病模型即O LETF(Otsuka Long2 Evans T okushima fatty)大鼠为研究对象,发现应用雷米普利治疗会减少胰岛纤维化并可改善糖耐量,同时也能部分地减少TG F2β的表达[12]。
因此,这些发现可以部分地解释ACEI或AT1阻断剂减少新发糖尿病发生的原因。
但把在两种2型糖尿病动物模型上观察到的结果转化为临床结论,还需要进一步探索与研究。
3.2 局部RAS与氧化应激 RAS阻滞剂可以通过改善氧化应激来提高胰岛素敏感性[13]。
因为胰岛内源性的抗氧化活性较低,所以很容易受氧化损伤。
在β细胞中,葡萄糖可以通过蛋白激酶C依赖的NAD(P)H氧化酶的活化来刺激ROS的产生[14]。
高脂血症、肥胖、炎症等能增加氧化应激的潜在因素,可以通过葡萄糖也可以由胰岛素本身加速AGEs形成,而二者都可以增加ROS的产生。
ACEI和AT1阻滞剂可抑制NAD(P)H氧化酶,该酶可以提高AT1介导的氧化应激[15]。
在肥胖Zucker鼠的研究中,通过评价胰岛硝基酪氨酸含量发现,减少血管紧张素Ⅱ的形成或抑制其作用,能减少氧化或硝基化应激,可以用来解释在动物模型阻断RAS可以保护胰岛结构和减少纤维化[16]。
已有研究证实在肾脏ACEI 和AT1阻滞剂可以减少AGEs聚集,而后者会直接增加ROS的产生[17]。
3.3 RAS阻断剂影响胰岛功能的其他机制 替米沙坦与氯沙坦等ARB类药物的结构有所不同,它可以选择性调节过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的功能[18],与胰岛素增敏剂吡格列酮相似[19,20]。
Diani等[21]发现吡格列酮可以保护3种2型糖尿病动物模型的胰岛结构和胰岛素分泌功能。
Dirais on等[22]发现胰腺甘油三酯的聚集可能影响葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能,应用吡格列酮产生的上述效应可能部分是其改善甘油三酯水平所致,而不是改善血糖的直接结果。
研究发现,替米沙坦可以作为PPARγ的部分激动剂影响干预糖、脂代谢的PPARγ靶基因的表达,可以使高脂、高糖饲养的大鼠葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平降低。
