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先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展先天性肾上腺皮质增生症（congeAnital adrenal hyperplasia，CAH）是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体隐性遗传病，新生儿发病率为1∶20 000～1∶16 000［1］。
由于类固醇激素合成过程中某种酶的先天缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇受阻，经负反馈作用促使下丘脑-垂体分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）-促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）增加，导致肾上腺皮质增生，酶阻断的前质化合物如17-羟孕酮（17-hydroxyprogesterone，17-OHP）增多，某些前体经旁路代谢可转化为雄激素［2］，临床上可出现肾上腺皮质功能减退症状，受累女性新生儿可有外生殖器男性化体征，男性则出现假性性早熟；并发的醛固酮缺失可引起以发育停滞、血容量减少及休克为特征的失盐症状。
常见的酶缺陷包括21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶、17α-羟化酶缺陷等，其中21-羟化酶缺陷（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）缺乏最常见，90%以上的CAH患儿为该酶缺陷所引起。
新生儿筛查统计，全世界21-OHD发生率为1∶13 000，北美为1∶15 000，欧洲国家为1∶14 000～1∶10 000，日本为1∶15 000［3］，我国上海地区发生率为1∶20 000。
1 21-羟化酶缺乏的临床表现与分型根据21-羟化酶缺乏程度不同，可分为失盐型、单纯男性化型和非典型型三种类型。
1.1 失盐型（salt wasting phenotype） 21-羟化酶完全缺乏，占21-OHD患儿总数约75%，临床上除单纯男性化的一系列临床表现外，还可出现因醛固酮严重缺乏导致的失盐症状，同时伴有皮质醇合成障碍，而出现肾上腺皮质功能不全表现：常于新生儿期2～16天发病，表现为呕吐、腹泻、脱水、严重的代谢性酸中毒、低血钠、顽固性高钾血症和低血糖，如不及时治疗可因血容量不足、血压下降、休克、循环衰竭而死亡［4］。
1.2 单纯男性化型（simple virlizing type） 21-羟化酶部分性缺乏，占21-OHD患儿总数约25%，血醛固酮和皮质醇合成部分受阻，在反馈性ACTH调节下醛固酮合成正常而无失盐症状，主要临床表现为雄激素增高的症状和体征。
女性表现为假两性畸形，男性则表现为假性性早熟：阴茎增大、阴囊色素沉着。
与真性性早熟睾丸增大的症状不同。
患儿早期身高增长加速，超过同龄儿，但随着骨骺提前闭合，最终身高低于正常。
1.3 非典型型（non-classic type）亦称轻型或迟发型，约占CAH患儿总数30%，多见于女性。
出生后多无临床症状，随年龄增大渐出现雄激素增高的体征［3］，女童月经初潮延迟、月经过少、闭经、多囊卵巢及不孕症；男童胡须、阴毛早现、性早熟、生长加速，但成年期最终身高落后正常。
2 新生儿及儿童期CAH的诊断从临床表现、试验室检查和基因分析三方面进行综合评价。
2.1 临床诊断典型失盐型患儿在新生儿期（一般在生后约2周）出现呕吐、腹泻、脱水，难以纠正的电解质及酸碱平衡紊乱：低血钠、高血钾、代谢性酸中毒，严重者血压下降、循环衰竭。
女婴外生殖器不同程度男性化，如阴蒂增大、阴唇融合；男婴阴茎粗大；幼年时身高明显高于同龄儿；随着年龄增大渐出现雄激素过多症状体征：多毛、阴毛早现、声音变粗、肌肉相对发达、皮肤及外生殖器色素沉着。
2.2 试验室检查2.2.1 血皮质醇测定典型失盐型CAH者，皮质醇水平低于正常，单纯男性化型其水平可在正常范围或稍低于正常。
2.2.2 血浆肾素活性（plasma rennin activity，PRA）、醛固酮水平测定失盐型者，血醛固酮早期可升高以代偿失盐倾向，严重失代偿后，其水平下降；单纯男性化型者大多正常或轻度增高，但所有患儿其PRA均有不同程度增高。
2.2.3 血ACTH测定血ACTH水平不同程度升高，部分患儿尤其是非典型型者可正常。
2.2.4 血17-OHP、孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮测定 5种均可增高，其中17-OHP可增高达正常的几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据。
< 5个月、青春期和成年期的男性患者，由于本身睾丸产生的睾酮水平增加，故在这些年龄阶段不能用测定睾酮来评价治疗适当与否。
2.2.5 24 h尿17-KS 重要的诊断指标，是肾上腺皮质雄激素（不包括睾酮）的代谢产物。
该症尿17-KS水平可增高，24 h尿17-OHCS和尿四氢脱氧皮质醇稍减少，17-OHP代谢产物尿孕三醇增高。
2.2.6 血电解质水平测定醛固酮水平下降导致低血钠、高血钾、代谢性酸中毒，失盐型可表现为严重而顽固的电解质紊乱及酸中毒，致命性高钾血症可达7～8 mmol/L以上，可导致心搏骤停。
2.2.7 ACTH刺激试验少数患儿，尤其是非典型型者17-OHP可正常或轻度增加，需进一步做该刺激试验以助诊断。
实验方法为静脉推注0.125 mg或0.25 mg α1-24 ACTH，检测基线值及60 min时17-OHP的血清浓度［5］。
典型型的21-OHD者，基础17-OHP可超过60 nmol/L（2 000 ng/dl）ACTH刺激试验后，17-OHP可达到3 000 nmol/L（100 000 ng/dl），血皮质醇反应仍低下；非典型型的21-OHD者，基础17-OHP≥6 nmol/L（200 ng/dl），ACTH刺激试验后，17-OHP可达到大于50～300 nmol/L（1 500～10 000ng/dl），血皮质醇反应正常。
CAH杂合子与正常者此试验结果无区别。
因此，该试验可区别典型型、非典型型和CAH杂合子。
2.2.8 其他对于外生殖器两性难辨者，进一步可做染色体核型检查以明确真正的遗传性别。
2.3 基因缺陷诊断 P450c21缺乏症的基因异常约分为三大类：基因缺失、基因突变、基因转换和点突变［6］。
CYP21结构基因缺失占10%～21%；约85%基因突变属于基因转换，其中10%为大片基因转换，易误认为基因缺失，此可导致所有CYP21B基因转变为CYP21A序列，最终引起21-羟化酶基因转录功能消失，导致失盐型CAH；另75%为微小基因转换，类似于点突变，较常见的在CYP21B基因中第二个内含子的A→G，此点突变导致阅读框架漂移或因点突变导致翻译终止密码提前出现均可破坏所有21-羟化酶活性而引起失盐型CAH。
因此，功能基因缺失、终止密码提前出现、阅读框架漂移和几个氨基酸置换与失盐型21-OHD密切相关。
CYP21B内含子点突变，如Ser268→Thr，错义突变，如Ile172→Asn等并未完全影响P450c21活性，此时其酶活性为正常1%，临床上导致单纯男性化型。
无义突变，如Val281→Leu（占39%，西方国家占60%）、Pro30→Ser（日本多见）。
其他突变，如Arg339→His、Pro453→Ser，以及近来报道启动子部位点突变，均使P450c21活性为正常的20%～50%，导致非典型型21-OHD。
3 新生儿CAH筛查和产前诊断3.1 新生儿CAH筛查主要指新生儿21-羟化酶缺乏的筛查诊断。
典型失盐型CAH患儿往往在生后约2周出现严重的糖、盐皮质功能不足表现，如不及时诊治易危及生命；而单纯男性化型者，新生儿期除了部分女婴外生殖器两性难辨造成性别判断错误外，无其他症状，易被漏诊。
为了预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理生育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治，开展新生儿CAH筛查是行之有效的方法。
新生儿CAH筛查方法即是对每位出生的婴儿在生后2～5天，于足跟采血，血滴滴在特制的滤纸片上，通过酶联免疫吸附法、荧光免疫法等检测方法测定滤纸血片中17-OHP浓度进行早期诊断。
正常婴儿出生后17-OHP可达到 >90 nmol/L （>3000 ng/dl），12～24 h 后降至正常。
筛查时17-OHP>500 nmol/L为典型CAH；17-OHP 150～200nmol/L 可见于各种类型的CAH或假阳性。
阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA和17-OHP 水平等以确诊，避免不必要的糖皮质激素治疗。
新生儿筛查能使70%的21-OHD（主要为失盐型和大部分单纯男性化型）CAH患儿在未出现临床症状前便得到早期诊断［4］。
3.2 产前诊断因CAH是常染色体隐性遗传病，每生育1胎有1/4概率为CAH患者。
当患儿的母亲怀孕第二胎时，为了能鉴别该胎儿是否患该病的可能，需作产前诊断。
对每例CAH患儿和父母应进行HLA类型和基因分析，以明确此先症者和父母的HLA类型和基因突变类型，为产前诊断做好准备。
一般在孕9～11周进行绒毛膜活检，孕16～20周可进行羊水检测包括：染色体核型分析、绒毛膜或羊水胎儿细胞培养后做HLA类型鉴定、胎儿细胞提取DNA进行CYP21B基因分析和羊水激素（如17-OHP、雄烯二酮）水平测定，以判断胎儿是否患病的可能，阻止患儿的出生。
此方法较新生儿疾病筛查能更早地进行诊断。
4 治疗4.1 经典治疗方法4.1.1 糖皮质激素治疗 P450c21缺乏的CAH患儿一经诊断，应立即给予糖皮质激素，如氢化可的松（HC）或醋酸可的松治疗。
出生第1年给予13～18 mg/（m2·d）可的松，以后给予10～15 mg/（m2·d）不易引起库欣样不良反应。
儿童一般口服剂量10～20 mg/（m2·d），稍大于生理需要量，总量一般分2～3次。
糖皮质激素剂量仍应根据17-OHP、雄烯二酮、睾酮、血皮质醇、身高速率、骨成熟等指标综合分析来调整。
但需要注意的是新生儿和青春发育期的男性患儿不能用测定血睾酮来作为调整剂量指标，因这两个时期本身睾酮分泌水平上升。
在应激状态下，应增加糖皮质激素剂量至原剂量2～3倍，避免发生肾上腺皮质功能减退危象。
女性患者需终身替代治疗，否则可出现继发性闭经和雄性化症状；单纯男性化型CAH的男性患者至成人期，已达最终身高，多余睾酮对生理影响不大，皮质醇基本可维持正常，故可中断治疗。
但遇到应激时应根据轻重程度适当补充一些糖皮质激素；失盐型者无论男女均应终身治疗。
4.1.2 盐皮质激素治疗在糖皮质激素治疗的同时给予盐皮质激素（如氟氢化可的松，9a-FHC），可明显改善失盐状态，且有利于改善其他临床症状和体征，这样可适当减少糖皮质激素剂量，避免引起库氏面容和生长障碍。
