一、药物性肾损伤概述
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肾损伤(1)
4.腰部肿块
肾损伤时肾周围血肿和尿外渗使局部肿胀形成 肿块，有明显触痛和肌强直。
5.评估病人的体温变化
肾损伤后吸收热。尿外渗继发感染形成肾周围 脓肿和化脓性腹膜炎，并有全身中毒者。
心理状况
因创伤出现血尿或排尿障碍，病人常 有恐惧、焦虑等心理及情绪状态的改变。 对手术及预后的种种顾虑，常使病人悲观、 消沉等。另外肾实质损伤及肾包膜膨胀所 致的疼痛，特别是肾绞痛的发生给病人心 理造成很大的压力。
8、预防感染 （1）术后3日内每日侧4次体温，及时 观察白细胞变化。
（2）保证抗生素的正确应用，预防感 染的发生。
（3）保持手术切口清洁干燥，切口敷 料有浸湿及时更换。
9、各种引流管护理 （1）长期留置尿管的病人，每日用0.2% 的碘伏溶液擦洗尿道口分泌物。
（ 2）尿液及伤口引流袋每周更换2次，更 换时应严格无菌操作。
临床表现
1.休克 单纯性肾挫伤，休克多不严重，可在数小时 内恢复。肾有裂伤时，休克为进行性的，必须严 密监测。如同时合并其它脏器损伤，休克往往严 重。如损伤数日后出现休克，表示有持续性或继 发性的出血。
2.出血与血尿
（1）出血是肾损伤的常见症状， 肾被膜完整时很少有大量出血。继 发出血常见于损伤后的第二、第三 周，继发出血可因不恰当的活动或 继发感染而引起。
应用止血剂：可减少或控制出血，防止休克。 病人应卧硬板床，绝对卧床2—3周，严禁坐 起及不必要的翻动。送病人进行检查时，应平抬至 平车上，可减少再出血发生。
观察病人疼痛的部位及程度，
必要时给予止痛镇静药物。伤侧躯体
或上腹部疼痛一般为钝痛，由于肾被膜 张力增加或软组织损伤所致。血尿通过 输尿管时常发生绞痛。尿液、血液渗入 腹腔或同时有腹腔内脏损伤，可出现腹 部疼痛及腹膜刺激症状。
急性肾损伤.ppt
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物引起的AKI发病机制
氨基甙类抗生素
高渗性溶液 静脉注射Ig
钙调蛋白抑制剂
阿昔洛韦/印地那韦
盐酸肼苯哒嗪
青霉胺/ACEI类药物
青霉素等抗生素
肾小管坏死 渗透性肾病
急性变态反应性 间质性肾炎 慢性间质性肾炎
肾小球肾炎 肾血管炎
晶体性肾病
梗阻性肾病
肾小球损伤
肾间质损伤
肾小管上皮细胞损伤
ACEI类药物 NSAIDS类药物
急性肾损害（acute kidney injury）
定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。 诊断标准： 48h内血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或较原水平增高50％或（和）尿量低于<0.5ml/kg/h，持续6h以上。
AKI的分期
胚胎发育关键因子的作用
干细胞的作用
组织器官水平
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
干细胞在肾小管修复再生中的作用及存在的问题
作用 ◆骨髓干细胞促进损伤小球内皮细胞修复 ◆骨髓干细胞分化为肾小管上皮细胞 问题 ◆急性肾损伤后骨髓动员的机制尚不清楚 ◆诱导干细胞归巢到肾脏受损部位的分子机制？ ◆干细胞治疗的最佳剂量、给药途径及频率？
AKI定义概念
标准化定义 诊断标准 分类/分期
急性肾损伤定义、分期
在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性肾损伤”（acute kidney injury，AKI）取代了传统常用的“急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程。
临床药物治疗-袢利尿剂
药物源性肾损伤生物标志物
药物源性肾损伤生物标志物作者：钱星凯潘秋莎杨凌来源：《世界中医药》2020年第23期摘要生物标志物是评判脏器的损伤和状态尤为重要的指标，其建立是生理和功能改变后所衍生出的化学或物理改变。
药物性肾损伤是临床中常见的，通常肾损伤隐秘性强，在早期不容易发现，因此肾损伤标志物对于评价肾脏结构和功能的意义是至关重要的。
本综述拟对肾脏结构以及药物对肾损伤进行分类，总结现有评价肾损伤的标志物，以期对药物在肾损伤评价中标志物的使用作出评价依据。
关键词生物标志物;脏器损伤;损伤类型;肾脏;药物;毒性种类;种属;中药Drug-induced Kidney Injury BiomarkersQIAN Xingkai，PAN Qiusha，YANG Ling（Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）Abstract Biomarkers are particularly important indicators for judging the damage and state of organs.Their establishment is a chemical or physical change derived from physiological and functional changes.Drug-induced renal injury is common in clinics.Kidney injury is usually very secretive and not easy to find in the early stage.Therefore，renal injury markers are essential for evaluating the significance of kidney structure and function.This paper intends to classify the structure of kidney and function of the drugs，and summarize the existing markers for evaluating kidney damage，in order to make an evaluation basis for the use of drugs in the evaluation of kidney damage.Keywords Biomarkers; Organ damage; Type of damage; Kidneys; Drugs; Toxicity classification; Species; Chinese medicine中圖分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.003生物标志物通常是指生物体状态或状况的可测量指示剂。
药物性肾损害的机制及其临床表现
由于大部分药物及其代谢产物经肾脏排出体 外， 所以许多药物会导致肾损害。研究显示药物导 致急性肾小管坏死（ Ａ Ｔ Ｎ ） 或急性间质性肾炎（ Ａ Ｉ Ｎ ）
的发生率高达１ ８ ． ３ ％ ＂ ＇ ， 抗生素肾 损害的发生率达
３ ６ ％。多种药物可能损伤肾脏， 如利尿剂， 血管紧张 素转换酶抑制剂（ Ａ Ｃ Ｅ Ｉ ） ， 血管紧张素受体拮抗剂 （ Ａ Ｒ Ｂ ） ， 非类固醇类抗炎药（ Ｎ Ｓ Ａ Ｉ Ｄ ｓ ） ， 免疫抑制剂 以及抗肿瘤及抗凝血药物等等， 通过影响血流动力 学、 直接损伤细胞和组织 、 介导组织炎症反应和影响 肾脏排泄功能， 导致肾功能和结构的损害。由于不 同药物损伤机制不同， 损伤肾脏的部位不同， 导致肾 脏损伤的表现也不相同。本文主要介绍临床常用药 物导致肾脏损伤的机制和临床表现。
尿效果， 由此可能引起血容量减少、 肾灌注不足， 导 致肾前性氮质血症。’ 肾脏对肾灌注的下降十分敏 感， 并具有 自我代偿能力， 一般情况下应用一种利尿 剂不会导致容量平衡的紊乱。但是在以下情况下利 尿剂会引起血容量减少， 导致肾前性氮质血症 ： （ １ ） 存在基础有效循环血容量不足： 如腹泻、 呕吐、 大量 出汗或者出血及心输出量减低、 肝硬化和肾病等。 应用一种利尿剂也会导致严重的容量减少。（ ２ ） 联 合应用利尿剂： 在治疗心衰、 肾病综合征和慢性肾衰
急性肾损害
肾前性氮质血雇 药物可以通过减少血容量和
影响肾脏血流动力学引起肾脏灌注减少， 导致氮质 血症。此时尿沉渣无异常， 钠滤过分数 ＜ １ ％， 尿钠
＜ １ ０ 一 ２ ０ ｍ Ｅ ｑ ／ Ｌ ， 终止诱因， 肾功能可以迅速恢复
正常。 血或其代谢产物可以直接损伤 肾小管损害 肾小管导致急性 Ａ Ｔ Ｎ 。药物导致的 Ａ Ｔ Ｎ可以表现 少尿性或非少尿性 Ａ Ｒ Ｆ ； 近端小管损伤主要表现为 范可尼综合征： 尿钾、 尿钠排泄增多， 尿氨减少， 糖 尿， 蛋白尿， 碳酸氢盐尿， 磷酸盐尿等。远端小管损 伤出现低比重尿， 尿钾增多和镁消耗等。由于药物 损伤的部位和机制不同， 尿液检查可以是阴性， 也可 以为红细胞、 白细胞管型和（ 或） 颗粒管型， 甚至出 现蛋白尿和结晶尿。病理改变表现为肾间质水肿和 肾小管退行性改变如肾小管肿胀， 刷状缘脱落， 空泡 形成， 细胞核增大和多形核， 细胞坏死和凋亡。 由于近端小管在重吸收中发挥重要作用， 所以 药物导致的 Ａ Ｔ Ｎ最易发生在近端小管。导致近端 小管 Ａ Ｔ Ｎ的药物主要包括抗生素、 化疗药物、 二碳 磷酸盐化合物、 免疫抑制剂和造影剂等。这些药物 造成中毒、 缺血 、 炎症或肾小管梗阻， 扰乱线粒体的 正常功能， 分裂溶酶体膜和细胞膜， 破坏离子梯度， 促进 自由基的形成和释放， 最终导致 Ａ Ｔ Ｎ ｏ 近端肾小管上皮细胞表达组织阴离子转运体 （ ｈ Ｏ Ａ Ｔ ） ， 其位于基膜外侧， 可以转运带负电荷的代 谢产物和药物（ 包括水杨酸盐、 尿酸盐、 氨甲喋吟和 核昔类似物如西多福韦和阿德福韦） 进入上皮细 胞， 造成肾小管上皮细胞损伤。丙磺舒能够阻滞此 转运体， 从而减少药物在细胞内堆积， 降低药物的细 胞毒性。血肌醉 ＞ １ ． ５ ｍ 扩ｄ ｌ 的患者在应用抗病毒 治疗前服用丙磺舒可以预防或降低药物的肾毒性。 治疗时应尽量避免联合应用肾毒性药物和抗病毒药 物， 或长时间应用抗病毒药物。由于不同药物肾小 管损害的机制不同， 可能涉及多种机制， 以下对常见 药物导致的肾小管损害分别叙述。 中毒性肾， Ｉ － 管损害 氨基糖营类主要损伤近端 小管和集合管的Ｓ １ ／ Ｓ ２ 节段。其可以自由通过肾小 球滤过膜， 内吞进人细胞并且通过溶酶体抑制溶酶 体酶活性。氨基糖昔类药物进入细胞后， 半衰期明 显延长至 １ ０ ０ ｈ （ 血浆内半衰期 ３ ｈ ） ， 并不断在细胞 内堆积， 持续损伤小管细胞直至细胞坏死。肾损伤 的程度可能与氨基阳离子的数量有关， 其中， 毒性最 大的是新霉素， 其次是庆大霉素， 妥布霉素， 丁胺卡 那霉素和链霉素。氨基糖昔类可以损伤集合管造成 尿镁的消耗和抗利尿激素（ Ａ Ｄ Ｈ） 抵抗 ， 导致低镁血 症和少尿性 Ａ Ｔ Ｎ 。以下一些情况会加重氨基糖昔 类药物的毒性作用： 肾毒性药物的联合应用、 高龄、
药物与急性肾损伤课件
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n 药物所致AKI可发生在各年龄阶段，以中老年多见。这与 40岁以后肾血流量逐渐降低，肌酐清除率逐渐下降，肾小 管因老化而出现上皮细胞脂肪变性及萎缩，基膜增厚等肾 脏本身的生理变化，以及中老年人常存在某些基础疾病如 糖尿病、高血压、心功能不全等有关。
n 原有肾损伤、糖尿病合并肾功能不全、心功能不全(Ⅲ～ Ⅳ级)、高胆固醇血症、造影剂剂量、高龄等均为造影剂 急性肾损伤的主要危险因素，当患者同时存在3个或3个以 上危险因素时，造影剂急性肾损伤的发病率几乎为100%。
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三、肾毒性药物种类
n 导致AKI的药物有多种，几乎覆盖临床所有常用药物。
n 近年对国内药物不良反应资料的分析显示，导致肾损伤最 常见的药物仍为抗感染药物，约占39%～54%，几乎所有类 别的抗感染药物均可能损伤肾脏，值得引起临床的高度重 视。
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n 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种临床常 见的危急重症。
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一、AKI的诊断标准
n 目前，血肌酐和尿质量仍是诊断AKI唯一可靠的检测指标， 也是AKI分期的依据。
n 根据2005年急性肾损伤网络：肾功能的突然减退（在48h 内）。表现为血肌酐升高绝对值≥0.3mg/dL （≥26.4mmol/L）；或血肌酐较基础值升高≥50%；或尿 量减少[尿量＜0.5mL/(kg.h)，时间超过6h] 。
药物对肾脏的毒性
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肾小管排泌对药物的相互作用的影响
肾小管排泌竞争抑制药物
药物 丙磺舒
水杨酸 双香豆素 保泰松
竞争抑制的药物 青霉素 吲哚美辛、萘普生 丙磺舒、保秦松 吲哚美辛、磺胺苯吡唑 氯磺丙脲 青霉素
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肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改变 经肾排泄药物蓄积 T1/2延长 影响药物分布容积（ Vd体内可容纳某药的 大致容积）
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药物肾脏损害的类型
⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶； ⑥溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等）； ⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ； ⑧慢性间质—小管性肾炎（含马兜铃酸类药物、 环孢素肾病、NSAID等）。
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药物肾脏损害的类型
二、肾脏病综合征 ①肾病综合征（青霉胺；汞剂；金制剂； 有机铋、银；海洛因；丙磺舒；三甲双 酮、卡托普利） ②急性肾炎综合征 急性肾炎（琥珀胆碱、乙醇） 过敏性紫癜肾炎（青霉素、别嘌呤醇、噻 嗪类利尿药）
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药物肾脏损害的类型
三、其他
①可逆性肾性尿崩症（地美环素） ②出血性膀胱炎（环磷酰胺）
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肾功能不全导致药物分布容积改变
液体过剩会明显增大病人的分布容积 地高辛Vd 500L, 受液体变化的影响小。 妥布霉素Vd约为0.3L/kg， 80kg的病人 Vd 为24L。如果这个病人获得15L的液体， 其新的Vd就是39L，造成药物的有效浓度 不足。
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肾功能不全对药物血浆蛋白结合率的影响
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按照肾功能损害程度，粗略估计 经肾排泄药物的用量
2016年日本药物相关性肾损伤的临床诊疗指南(中文)
2016年日本药物相关性肾损伤的临床诊疗指南（中文）在日本，成年人中大约有八分之一的人患有慢性肾脏疾病（CKD）。
由于日本人口老龄化，其患病率预计将急剧上升。
对于CKD患者，因需要使用的很多药物可导致少尿和肾功能进一步减退，尽管合并有多种疾病，但是仍需减量或停用，这就导致药物剂量使用不足。
此外，众所周知：药物性肾损伤（DKI）能加速肾功能衰竭的进程，但并不能简单认为它是导致肾脏疾病的主要原因。
早期发现，预防和治疗DKI对阻止CKD进展和防止诱发肾功能衰竭是非常重要的。
然而，对于CKD和需要调整药物剂量的DKI患者，目前并没有这方面全面而实用的诊疗指南。
为此，DKI的诊疗指南就应运而生了。
本指南由健康与劳动科研基金支持，该基金来自于卫生、劳动和福利部和日本医学研究和发展机构的肾脏疾病临床研究项目（“药物性肾损伤导致的慢性肾脏疾病恶化的早期发现和治疗”）。
本指南对DKI产生的病理因素、检测方法、动物模型试验进行了临床调研和分析。
本指南是DKI诊疗指南委员会的代表作。
我们归纳和分析了参考的证据和数据，下面，着重关注一下几个临床中常见的重要的问题。
第一节DKI 的定义、分类和诊断定义：因药物造成新发生的肾损伤或因药物导致原有的肾损伤加重。
分类：按发病机理分类：（1）中毒性肾损伤（直接毒性）；（2）超敏反应导致的急性间质性肾炎（超敏反应和直接毒性）；（3）间接毒性，如：电解质紊乱和肾血流量减少；（4）尿路梗阻。
按受损节段分类：（1）肾小球损伤；（2）肾小管损伤；（3）间质性损伤；（4）血管损伤。
诊断标准：（1）使用药物之后新发的肾损伤；（2）停药后肾损伤好转或终止；（3）排除其他原因。
主要对策就是尽快识别和停药。
问题1：嗜酸性粒细胞尿是DKI早期诊断有意义的生物标记物吗？观点1. 对于DKI导致的急性间质性肾炎，嗜酸性粒细胞尿可以被检测出，但该生物标记物并不能用于诊断DKI，因为它的假阴性率很高。
2. 对于AKI患者，如检测到嗜酸性粒细胞尿，就可以被排除由急性肾小管坏死导致的AKI。
1例药物性急性肾损伤的病例报告
1例药物性急性肾损伤的病例报告张春燕;王慧;任晓蕾;冯婉玉【摘要】1例39岁女性患者，1个半月前因头痛、咳嗽、发热，先后使用头孢曲松钠、阿奇霉素等抗感染治疗近3周，最后3d使用丁胺卡那霉素0.6g。
3周前突发肉眼血尿1d，第二天开始出现少尿，肌酐、尿素氮显著升高。
结合病史及临床表现考虑药物引起的急性肾损伤，停用全部可疑药物，给予血液透析对症治疗及降压治疗。
病理诊断符合药物引起的急性肾小管间质肾病，给予糖皮质激素冲击及序贯口服治疗，病情逐渐缓解。
%We report a case in which 39-year-old woman who treated with ceftriaxone sodium, azithromycin for nearly three weeks, at the last three days using 0.6g amikacin because of headache, cough and fever one and half months ago. The patient developed gross hematuria, less urine, and creatinine and urea nitrogen increased significantly three weeks ago. Kidney biopsy revealed acute renal tubular interstitial nephropathy, and then all the suspicious drugs were stopped according to medical history and clinical manifestation. Treated with glucocorticoid impulse and sequential oral therapy with hemodialysis and oral antihypertensive drugs at the same time, her condition relieved gradually.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)002【总页数】3页(P57-59)【关键词】药物;急性肾损伤;病例报告【作者】张春燕;王慧;任晓蕾;冯婉玉【作者单位】北京大学人民医院药剂科，北京，100044;北京大学人民医院药剂科，北京，100044;北京大学人民医院药剂科，北京，100044;北京大学人民医院药剂科，北京，100044【正文语种】中文【中图分类】R969患者，女性，39岁，汉族，因“头痛、咳嗽1月半，少尿3周”于2014年3月6日入院。
非甾体类抗炎药物性肾病
继发于非甾体类抗炎药由成都肾康肾病医学研究院提供：疾病概述继发于非甾体类抗炎药(NSAIDs)的肾损害发生率很低，通常认为该类药物十分安全，并有很好的耐受性。
这类药物最常见的副作用是消化道溃疡或出血。
本病大部分患者为30～70 岁的妇女。
疾病描述非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)作为抗风湿和止痛药物已被广泛应用于临床，全世界每天有3000 万～4000 万患者在使用NSAIDs。
在日本，1989 年有关NSAIDs 的处方高达1.8 亿张。
我国尚无这方面的统计资料，但由于人口众多，推测可能是世界上使用NSAIDs 最多的国家。
因此，广大临床医生应正确地掌握NSAIDs 使用的适应证，充分了解其诸多的不良反应。
该类药物按其化学结构一般可分为以下四类：1.水杨酸类包括阿斯匹林（乙酰水杨酸）、双尼酸(二苯水杨酸)等。
2.苯胺类如非那西汀、醋氨酚(扑热息痛)。
3.吡唑酮类如保泰松、氨基比林、安乃近、羟基保泰松。
4.其他有机酸类如吲哚美辛(消炎痛)、布洛芬等。
均具有缓和止痛和解热作用，除苯胺类外均有消炎抗风湿作用。
不同种类的NSAIDs 有着相同的作用机制，它们主要通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸生成前列环素(prostacyclin，PGI2)、前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2；除此以外，NSAIDs 还可抑制炎症过程中缓激肽的释放、减少粒细胞和单核细胞的吞噬作用，减轻炎症反应。
前列腺素、缓激肽都是致炎物质，能使局部毛细血管扩张及通透性增加，导致渗出增加，局部炎症反应，NSAIDs 抑制前列腺素的合成，干扰缓激肽的生物转化过程，从而使炎症缓解或消失。
NSAIDs 的肾脏损害有数种方式,包括由于肾脏血流动力学改变引起的急性肾衰，引起小管间质肾炎而致直接肾毒性表现，如蛋白尿和高血压综合征。
症状体征非甾体抗炎药（NSAIDs）可以引起两种不同类型的急性肾功能衰竭，即血流动力学调节的肾功能衰竭和急性间质性肾炎(常伴有肾病综合征)。
2007_2014年我国药物性急性肾损伤文献调查与分析
药物种类
综合 个案 合计
报道 报道
抗真菌药
9
1 10
抗痛风药
9
无
9
钙离子通道阻滞剂
4
无
4
血管紧张素转换酶抑制剂 2
1
3
抗精神失常药
2
无
2
H2 受体拮抗剂
无1
1
海洛因
无1
1
维生素 K3
无1
1
甲硝唑
无1
1
其他
11 无 11
合计 87 0． 78 0． 35 0． 26 0． 17 0． 09 0． 09 0． 09 0． 09 0． 95 100． 00
本调查中致 AKI 的利尿剂主要为甘露醇［11-17］。 甘露醇致 AKI 又称甘露醇性肾病或高渗性肾病［14］。 Dickenmann 等［18］将该药引发 AKI 的危险因素归纳 为如下几方面： ①原肾功能正常者，甘露醇累计用 量 ＞ 1100 g； ② 原 肾 功 能 损 害 者，甘 露 醇 用 量 ＞ 300 g； ③甘露醇每日用量 ＞ 200 g 且血浆渗透压 ＞ 200 mmol / L； ④原肾功能损害且同时应用呋塞米； ⑤ 肾移植接受环孢素治疗。陈伟锦［15］、李岩［16］认为： 甘露醇致 AKI 除与剂量呈正相关外，还与年龄、基 础疾病、肾功能状况及合并用药等因素有关。杜仲 瑜［17］强调，对于 患 有 高 血 压 病、肾 脏 疾 病 等 患 者 要 慎重使用甘露醇。
［关键词］ 急性肾损伤； 药物毒性； 肾疾病； 综述 ［中国图书资料分类号］ D058186； Ｒ595 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1002-3429（ 2014） 10-0054-04 ［DOI］ 10． 3969 / j． issn． 1002-3429． 2014． 10． 022