规范肿瘤生物标志物应用与甲状腺癌个体化诊疗(全文)

甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识(2017版)
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(CATO)
【期刊名称】《中国肿瘤临床》
【年(卷),期】2018(45)1
【摘要】甲状腺癌的临床发病率近年来逐年上升,其风险评估和临床管理方法也随之发生变化并不断完善。

国内不同医疗机构在甲状腺癌的临床诊疗模式和疾病管理存在较大差异,尤其是甲状腺癌血清标志物的临床应用方面。

【总页数】7页(P7-13)
【作者】中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(CATO)
【作者单位】
【正文语种】中文
【相关文献】
1.鼻咽癌标志物临床应用专家共识 [J], 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会鼻咽癌标志物专家委员会
2.复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识(2019年版) [J], 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组; 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组
3.《鼻咽癌标志物临床应用专家共识》解读 [J], 肖志强
4.甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识(2020版) [J], 广东省医学教育协会甲状腺专业委员会; 广东省基层医药学会细胞病理与分子诊断专业委员会
5.中国人群肺癌血清标志物临床应用及参考区间建立规范化流程专家共识 [J], 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会
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甲状腺癌的诊断与治疗进展美国国家癌症中心的研究结果显示，1985～2005年非西班牙裔的白种女性甲状腺乳头状癌的发病率增加了1倍，而其他种族的女性患者也增加了20%～50%。

目前，甲状腺癌已是女性恶性肿瘤第5位的常见肿瘤。

随着科学技术的发展，用于甲状腺癌诊断和治疗的方法也越来越多。

本文就甲状腺癌的诊断和治疗进展综述如下。

1 甲状腺癌的诊断1.1 病理诊断1.1.1 术前细针穿刺活检术前细针穿刺细胞学检查（FNAC）具有创伤小、快捷、准确的优点。

有文献报道，细针穿刺细胞学检查的符合率达到了96.7%，结合免疫化学细胞计数，可以使敏感性达到100%。

1.1.2 术中冷冻切片病理检查冷冻切片是确诊甲状腺癌的可靠方法，随着高档冷冻制片机的使用，其制作出来的冷冻切片质量高、染色好，能够辨认乳头状结构及毛玻璃样核，部分可观察到砂粒体、钙化灶或磷化灶。

1.1.3 术后组织病理学检查组织病理学是确诊甲状腺病变良性和恶性的金标准。

乳头状癌一般有乳头状结构，可见毛玻璃核；滤泡癌可伴有出血、坏死及囊性变；髓样癌可见条索状结构，浸润性生长，可见玻璃样变性或淀粉样变性，癌组织挤压周围正常甲状腺组织。

1.2 影像学检查1.2.1 超声方少兵等研究结果显示，高频超声表现为实行肿块呈低回声或无回声，内可见沙粒状钙化，彩色多普勒显示肿块内血流阻力增加，提示肿块内血流丰富。

乌丽亚提等的研究结果显示，彩色多普勒能显示肿块内部结构及血流情况，脉冲多普勒显示血流高速、阻力高、宽频带，部分逆向频谱。

1.2.2 CT 冯浩等研究结果显示，CT诊断甲状腺癌的符合率达到92.5%。

国外有研究认为甲状腺恶性病变多边缘强化，而良性病变多不均匀强化。

罗德红等研究认为，当肿块中显示颗粒状的钙化点时，应考虑甲状腺癌的可能。

1.2.3 核素显像核医学对患者安全、无创伤，能以分子水平在体外定量地、动态地观察人体内部的生化代谢、生理功能和疾病引起的早期、细微、局部的变化，提供了其他医学新技术所不能替代的简便、准确的诊断方法。

许芝银教授对甲状腺癌的诊断及辨证治疗经验1. 引言1.1 许芝银教授的背景介绍许芝银教授是我国著名的甲状腺癌专家，现任某医院内分泌科主任，曾在国内外多家医疗机构执教和学术交流。

他在甲状腺领域拥有丰富的临床经验和科研成果，曾多次获得国家级医学科研奖项。

许教授毕业于某医科大学内科专业，后赴美国留学攻读内分泌学博士学位，师从行业内知名专家。

在学术界有着较高的声誉和知名度，多篇研究成果发表在国际著名医学期刊上。

作为甲状腺癌领域的专家，许教授不仅擅长临床诊断，还致力于疾病的治疗和康复工作。

他致力于将最新的科研成果应用于临床实践，并积极参与多项甲状腺癌相关的国际合作项目。

许教授不仅对疾病本身有深入的研究，更重视患者的心理和生活质量。

许芝银教授在甲状腺癌领域的专业造诣和医德医风赢得了患者和同行的一致好评，被誉为甲状腺癌领域的领军人物。

1.2 甲状腺癌的流行病学特点甲状腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内逐年增加。

根据统计数据显示，甲状腺癌在女性中的发病率明显高于男性，而且女性患者年龄多在30岁至50岁之间。

甲状腺癌的发病与地域、环境因素以及遗传因素等有一定关联。

在发达国家，甲状腺癌的诊断率逐年增长，而在一些发展中国家，由于医疗水平和设备的限制，部分患者的诊断可能存在延误。

不同类型的甲状腺癌具有不同的发病特点，其中最常见的是乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌。

乳头状甲状腺癌在临床上较为常见，占所有甲状腺癌病例的80%以上，滤泡状甲状腺癌则比较少见。

甲状腺癌的生长速度较慢，初期通常无明显症状，容易被忽视或诊断误差。

甲状腺癌的发病特点受多种因素影响，包括性别、年龄、遗传、环境等，并且不同类型的甲状腺癌具有不同的临床表现和治疗方式。

对于甲状腺癌的流行病学特点的深入了解有助于提高对该疾病的认识和诊断水平，为患者提供更好的治疗和康复服务。

1.3 甲状腺癌的诊断难点1. 甲状腺结节的常见性：由于甲状腺结节在人群中十分常见，且大部分结节为良性，因此如何准确地识别恶性结节成为一大难题。

甲状腺癌超声和肿瘤标志物研究进展据2000年世界发病趋势肿瘤登记协会报告，全球甲状腺癌占甲状腺结节的5％，占全身肿瘤的1％，发病率女性 3.0/10万，男性1.2/10万，并呈逐年上升趋势，2005年有报道全球发病率以每年增幅4％，跃居女性常见肿瘤第8位，成为研究的热点[1]，备受关注，目前甲状腺癌临床诊断还比较困难。

超声和肿瘤标志物对早期诊断有极大的帮助。

1 超声诊断1.1三维超声三维超声成像技术通过获取和存储甲状腺的立体体积参数，并通过数据重组获得甲状腺的三维图像，其可显示甲状腺的各个断面，可以充分展现甲状腺各组织结构的解剖特征和空间关系。

Gul K等对经病理证实的32例甲状腺恶性肿瘤进行二维彩色多普勒超声及三维血流能量成像检查，发现三维血流能量成像对甲状腺瘤血流的显示明显高于二维彩色超声。

三维血流成像显示恶性肿瘤的血运分布以内部为主，且粗大杂乱。

彩色多普勒超声显示29例病变均见动脉血流，其中RI≥0.6的28例，RI<0.5的仅有1例，认为三维血流能量成像及彩色多普勒超声能更充分的表现肿瘤的血流分布状态及性质，有助于恶性肿瘤的超声诊断。

Kagoya等[2]对56例62个甲状腺结节在二维超声的基础上进行三维超声检查，并与手术、病理结果对照分析，发现三维灰阶超声能迅速提供甲状腺肿物的三维重建冠状断面图像及与周围组织的关系，三维超声中恶性实性结节无完整的高回声界面占69.2％，恶性实性结节表现为内部无环状低回声或环状低回声宽窄不一，占76.9％，认为甲状腺三维超声成像拓宽了超声检查的视野，提供直观的、立体的肿块形态学特点，为甲状腺癌的超声诊断提供一种新的成像方法。

1.2弹性成像弹性成像是依据各种不同组织的弹性系数不同，通过外力或交变振动后其应变不同的原理。

收集被测体的某时间段内的各片段应变率信号，用自相关综合分析法，以灰阶或彩色编码进行成像[3]。

叠加于二维超声声像图上的弹性成像显示法又称超声弹性成像。

miRNA：甲状腺癌诊治和预后评估的新型分子标志物于远东【摘要】微小RNA(microRNA,miRNA)是一类高度保守的内源性非编码小RNA,其表达谱可以为肿瘤分类、诊断和预后评估提供依据.甲状腺癌是一种常见的内分泌恶性肿瘤,不同类型的甲状腺癌具有特异性的miRNA表达失调模式.从甲状腺癌患者的生物样本中可分离得到miRNA,进行表达谱分析并用于甲状腺癌的诊断.miRNA的表达也可作为判断甲状腺癌患者预后的依据,并且患者的miRNA表达失调能够被调整改变,因此miR-NA同时是甲状腺癌潜在的治疗靶点.本文介绍了与甲状腺癌发生相关的miRNA,对生物样本中miRNA的检测方法进行了比较,并对miRNA检测用于甲状腺癌的诊断、预后判断和治疗靶点的潜在价值进行了探讨.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2018(016)010【总页数】4页(P1213-1215,1227)【关键词】甲状腺癌;miRNA;分子标志物【作者】于远东【作者单位】河南省直第三人民医院健康体检中心,郑州 450006【正文语种】中文【中图分类】R736.1甲状腺癌是一种常见的内分泌恶性肿瘤，约占全部恶性肿瘤的1.7%，近年来其发病率呈逐年增长趋势[1]。

在甲状腺癌中，肿瘤转化可发生在腺体的滤泡中或滤泡旁细胞中。

当转化发生在腺体的滤泡中时，引起的甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、滤泡性甲状腺癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、Hürthle细胞癌、罕见的低分化甲状腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）和间变性甲状腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。

当转化发生在滤泡旁细胞中时，引起的甲状腺癌主要为甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）[2]。

甲状腺癌分子标志物研究进展摘要：甲状腺癌是常见的头颈部恶性肿瘤,占全身恶性肿瘤的1.0%~1.5%,病理类型主要包括甲状腺乳头状癌､甲状腺滤泡状癌､甲状腺髓样癌､甲状腺未分化癌｡这4种类型中,以甲状腺乳头状癌最为多见｡目前,通过临床触诊､超声､核素显像及细针穿刺细胞活检等方法综合评价,在一定程度上可以提高甲状腺癌诊断的准确性,但仍有10%~30%不能明确诊断｡国内外甲状腺癌指南均建议,甲状腺结节经甲状腺结节细针穿刺细胞学活检(FNAB)检测尚不能确诊的,可利用分子标志物检测以提高诊断准确性｡关键词：甲状腺癌分子；标志物；研究进展诊断甲状腺癌多起病隐匿，常以无痛性甲状腺结节为最初临床表现。

虽然通过临床触诊、B超、核素显像及细针穿刺细胞学活检(FNAB)等综合评价可在一定程度上提高诊断的精确性，但早期诊断仍有困难。

随着分子和蛋白水平对肿瘤研究的进展，与甲状腺癌发生、发展、转归有关的肿瘤标志物近年来出现较多，而理想的肿瘤标志物应该具有特异性高、敏感性强、可信度高及稳定性强的特点。

1 潜在分子标志物1. 1 端粒酶反转录酶(TERT) 端粒和端粒酶在保护染色体完整性和基因组稳定性中有着非常重要的作用,当端粒缩短到一定长度时,其正常结构无法继续维持,从而导致细胞衰老死亡或癌变｡大量研究表明,端粒长度主要靠端粒酶来维持｡而TERT是端粒酶的核心结构,拥有催化功能,因此,端粒酶的活性主要取决于 TERT｡TERT基因的表达受到高度调控,在正常体细胞中不表达或低表达｡当TERT启动子存在突变时,端粒酶高表达,导致细胞复制不受限制,最终引起癌症的发生｡研究发现端粒酶在绝大部分的恶性肿瘤组织中呈高表达,而在良性肿瘤或者癌旁组织中不表达或低表达｡有学者认为,端粒酶活性可以作为恶性肿瘤的标志和预测预后的指标｡随着甲状腺癌恶性程度的增高,TERT启动子突变的发生率也随着增加,其对于良恶性甲状腺肿瘤的鉴别诊断有重要的作用,因此,TERT可作为甲状腺癌潜在的生物标志物｡此外,TERT启动子的突变还能够与其他基因突变共存,如BRAF或RAS突变｡目前,临床上已将BRAF和TERT启动子突变联合表达作为甲状腺癌预后差的生物学指标｡1. 2 FOXQ1基因 FOX基因家族编码一系列FOX 家族的转录因子,这些转录因子在细胞内的多个信号通路中发挥重要功能,因此,在多种生物学过程中,特别是在肿瘤的发生､发展和转移过程中,FOX家族蛋白有着重要作用｡在大部分肿瘤中,常常存在 FOX 基因突变和表达异常,同时FOX基因也是潜在的肿瘤治疗靶点｡FOXQ1是FOX基因家族的最重要转录因子之一,它可以调控细胞的分化｡既往研究报道显示,FOXQ1在多种肿瘤组织中存在异常表达,在甲状腺乳头状癌中,FOXQ1mRNA及蛋白水平与肿瘤分期和淋巴结转移密切相关｡体外实验结果显示,使用siRNA沉默FOXQ1的表达后,可以有效降低甲状腺乳头状癌细胞的侵袭､迁徙能力,这表明 FOXQ1基因有可能成为甲状腺乳头状癌患者治疗及预后判断的一个潜在靶点｡1. 3 p53: p53基因是一种抑癌基因,其产生的p53 蛋白可阻止异常DNA复制,使异常细胞的增殖停止, 阻止异常细胞的产生｡而p53基因突变后, p53蛋白也失去了DNA修复功能,易导致异常细胞的产生,成为肿瘤发生的促进因子｡因此, p53基因突变与肿瘤的发生､浸润､转移有密切的关系｡有研究结果显示, 甲状腺良性结节患者p53的表达率明显低于恶性结节,与患者肿瘤负荷､分化程度等因素无关;而且在甲状腺恶性肿瘤患者中,不伴淋巴结转移的患者p53表达率也明显低于伴淋巴结转移患者,说明p53基因突变可促进甲状腺恶性肿瘤的发生和淋巴结转移｡也有文献报道,甲状腺未分化癌和甲状腺乳头状癌患者p53的突变率也有明显差别,未分化癌中p53基因突变率显著高于乳头状癌｡这些研究结果提示, p53基因突变检测可用于甲状腺癌的筛查､诊断及预后判断｡1.4 X线修复交叉互补基因1(XRCC1) XRCC1能够利用碱基切除功能参与DNA的修复｡它与聚合酶β､DNA连接酶Ⅲ等组成复合物,参与修复由电离辐射或顺铂等引起的 DNA 损伤｡既往研究显示, XRCC1基因的突变可以显著增加患分化型甲状腺癌的风险｡而且在分化型甲状腺癌组织中,XRCC1 基因的表达显著高于癌旁的正常甲状腺组织,且其表达高低与是否有淋巴结转移等相关｡提示XRCC1与分化型甲状腺癌的发生和转移相关,这对于分化型甲状腺癌患者的治疗及预后判断有一定的指导意义｡1. 5 磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B(PI3K-AKT) 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶由AKT基因编码,它可被细胞外信号激活,而激活过程依赖于PI3K,活化后的 AKT1重新定位到细胞质､细胞核或细胞内其他部位,通过磷酸化其下游因子,如酶､激酶和转录因子等,进而调节细胞的功能｡研究表明,PIK3-AKT信号通路对甲状腺癌的发生起重要作用｡在动物模型中,PI3K-AKT信号通路基因表达上调后,可明显增加甲状腺肿瘤的发生率｡有研究通过siRNA干扰技术,使甲状腺癌细胞中的AKT转录(mRNA水平) 显著下降,磷酸化的 AKT也显著下降｡在此基础上加入索拉非尼,可以更加有效地促进肿瘤细胞凋亡｡提示抑制 AKT通路可以促进甲状腺癌细胞凋亡,同时有助于索拉非尼发挥作用｡1. 6 上皮细胞黏附分子( EpCAM) EpCAM 是一种糖蛋白,在人类部分健康上皮细胞有所表达,常常高表达于大多数恶性上皮肿瘤细胞｡它的生物学功能为参与调节细胞间黏附､迁移､增殖及信号传导｡ EpCAM 的过表达可导致Wnt /β - catenin信号通路激活,诱导细胞的增殖｡研究显示, EpCAM 在未分化的甲状腺癌组织中的阳性表达率为64.9%,而在其他类型的甲状腺癌中的阳性表达率只有2.6%｡说明 EpCAM 与甲状腺癌的恶性程度密切相关,对甲状腺癌的发生发展具有促进作用｡1.7 错配修复基因(MMR) MMR通过修复 DNA 的错配,维持基因组稳定｡MMR 基因包括 MLH1､ MLH3､MSH2､MSH3､MSH6､PMS1､PMS2等｡MMR 表达缺失可引起 DNA 复制过程中错配的累积,导致微卫星不稳定(MSI)的发生,据报道约63%的甲状腺癌是经由 MSI途径引发的[27]｡在甲状腺乳头状癌中,MLH1甲基化发生率约为23%,而健康的甲状腺组织中,则未检测到 MLH1的甲基化或突变｡2 结论近年来甲状腺癌的发病率较以往有了明显的增长,其中大部分为良性结节,小部分为恶性结节,因此,鉴别其良恶性对临床医生和患者来说有着重要意义｡目前,通过临床触诊､超声､核素显像及FNAB等方法综合评价,在一定程度上可以提高诊断的准确性,但仍有一部分不能明确诊断｡近年来,甲状腺癌分子遗传学的研究已取得重要进展,为甲状腺癌的精确诊断及预后判断提供了大量的理论依据｡一些分子标志物的应用显著提高了对甲状腺结节性质的诊断准确性,避免了诊断性甲状腺手术的发生,并对预后的判断也有一定的意义｡与单一基因检测相比,联合检测多个基因具有更高的灵敏度和更强的特异度, 因而具有更高的诊断价值,正成为目前的研究热点｡参考文献：【1】罗莎,唐万燕,李伟,刘虹等,甲状腺癌分子标志物研究进展[J],国际检验医学杂志,2020,41(9)｡。