新生物标记物在急性冠状动脉综合征中的识别与预后中的作用_许浩军

中华临床医师杂志(电子版)2013年10月第7卷第19期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19

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・综述・

新生物标记物在急性冠状动脉综合征中的识别与预后中的作用

许浩军 于宗良 谷惠敏 急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病变斑块不稳定产生破裂、触发血小板激活和凝血酶形成，引起冠状动脉不完全或完全性堵塞、冠状动脉内血流量减少或中断，导致严重心肌缺血、坏死而产生的一系列病理生理过程的临床综合征[1]。ACS可以分为不稳定型心绞痛（UAP）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和心源性猝死。生物标记物对冠状动脉综合征的早期诊断、治疗以及预后的判定、降低疾病死亡率可起到关键性的作用[2-3]。因此，本文就近年来出现的大量新的生物标记物，如sCD40L、MMP-9、MPO、PIGF、IMA、PAPP-A等在ACS的识别与预后中的作用进行综述。 一、目前用于辅助诊断的生物标记物 生物标记物是辅助诊断ACS的重要工具。美国心脏病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）在相关治疗指南中[4]推荐ACS患者在症状出现后6 h内检查心肌生化标记物，若为阴性结果，则在8～12 h后再进行测定。ACS患者中生化标记物除用于诊断外，还可用于疾病危险度分层、亚临床疾病的早期检测、治疗方法的选择以及监测疾病的进展或疗效等。过去临床上曾用于检查心肌损伤的生化标记物是乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）及其同工酶CK-MB，然而这些标记物的平均达峰时间较晚，如LDH为48 h，CK为18 h，CK-MB为6 h，难以用于早期检测。之后，肌钙蛋白（cTn）的出现对诊断心肌损伤起到了巨大的帮助。cTn敏感度高，已取代CK-MB，成为检测心肌损伤的重要生化标记物。在心肌组织中有心肌特异的同种型cTnI和cTnT。然而临床上也需重视非ACS原因的cTn值升高，如心脏挫伤、心力衰竭、主动脉夹层、大动脉或瓣膜病、肥厚性心肌病、肺栓塞等[5]。另外近年来肌红蛋白（Mb）也用于急性心肌梗死（AMI）的早期诊断、预后判断和治疗监测中。然而，最近几年已研究出多种用于ACS诊断和危险性分层的新生物标记物，但这些生物标记物是否能用于临床诊断、危险分层、预后判断都需进一步评价。研究者们正逐步论证这些新生物标记物是否能用于指导临床治疗，并评价其在治疗决策中的价值。 二、炎症与氧化应激相关生物标记物 1. 过氧化物酶（MPO）：MPO是一种具有强氧化还原活性的血浆蛋白，具有氧化低密度脂蛋白、基质金属蛋白酶的活性，在促动脉粥样硬化的发生发展中具有重要作用。MPO是一种由活化的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞释放的亚铁血红 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.19.074 作者单位：215300 江苏省，昆山市第一人民医院心血管内科 通讯作者：谷惠敏，Email: guhm1987525@hotmail.com 素酶，MPO表达及活性增加促进动脉粥样硬化的形成，可以通过促进动脉粥样硬化斑块内脂蛋白的氧化、损伤内皮功能、降解细胞外基质而影响粥样斑块的稳定性，从而诱发ACS。MPO作为一种新出现的炎症标记物在ACS的诊断和危险评估中有重要意义，是反映冠状动脉斑块局部炎症的较好指标[6]。Liu等[7]

检测了363例ACS患者和173例稳定性心绞痛（SAP）患者的血浆MPO水平，并以181例非CHD患者为对照。结果发现MPO用于辅助诊断ACS的敏感度和特异性分别为79.1%和82.1%，ROC曲线下面积为0.84（切值＝164.77 ng/ml），血浆MPO水平上升提升了ACS发生的危险度（OR＝2.74，95% CI＝1.71～4.39，P＜0.001）。Ouyang等[8]对共计162例ACS、

SAP及正常对照检测血浆MPO的水平，发现ACS患者明显高于SAP及正常对照，然而SAP与正常对照无统计学差异。并且，他们还发现MPO水平升高者在随访6个月后发生不良心血管事件显著增加。因此，MPO在预测ACS不良心血管事件中具有一定价值。Baldus等[9]对1090例血浆MPO水平检测研

究后发现，以350 μmol/L为切值，发现随访6个月内发生心肌梗死及死亡的病例的危险度为2.25（95% CI＝1.32～3.82，调整其他因素后）。在cTnT＜0.0l g/L的患者中，该切值对死亡和心肌梗死患者的危险度为7.48（95% CI ＝1.98～28.29，调整其他因素后）。Nicholls等[10]检测了490例急性胸痛患者血浆MPO

水平并随访6个月后发现MPO可用于预测主要不良心血管事件的发生（上四分位数组与下四分位数组比较，OR＝2.4，95% CI＝1.4～4.1，P＝0.001）。Cavusoglu 等[11]检测了193例ACS

患者的MPO水平并随访24个月，以20.34 ng/ml为切值，发现大于20.34 ng/ml较小于20.34 ng/ml组24个月内的死亡率显著增加。也有研究发现MPO在预测冠心病发生中的价值。Meuwese等[12]对所有纳入对象检测基础血浆MPO水平并随访8

年共发现有1138例患冠心病，其血浆MPO水平较2237例无冠心病者显著升高，因此MPO水平升高也是健康人将来患冠心病的危险因素。 2. 基质金属蛋白酶-9（MMP-9）：MMP-9是基质金属蛋白酶超家族中的一种，由T细胞、巨噬细胞及中性粒细胞分泌，主要作用为水解细胞外基质中的胶原蛋白，并可降解斑块的细胞外基质成分从而削弱斑块的强度。不稳定斑块尤其是斑块的肩区，MMP-9蛋白及酶活性明显增加，较稳定斑块高3～5倍。不稳定斑块具有脂核大、纤维帽薄等特点，在纤维帽的肩部最易破裂，导致易破裂因素之一是MMP-9活动增强，降解纤维帽肩部的纤维组织，导致斑块破裂血栓形成。斑块破裂产生一些细胞因子可刺激上述细胞合成大量MMPs，MMPs又加强纤维成分的降解，形成恶性循环，最终导致ACS[13]。Fukuda等[14]中华临床医师杂志(电子版)2013年10月第7卷第19期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19

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发现ACS患者血浆MMP-9水平显著高于SAP患者，冠状动脉造影前行血管内超声检查发现有斑块破裂者血浆MMP-9水平显著高于无斑块破裂者。因此提示MMP-9是斑块破裂的重要预测因子。Kobayashi 等[15]探索了MMP-9是否能用于诊断症状

发生＜4 h的ACS患者及＞4 h的ACS患者，结果发现MMP-9在症状发生在4 h内的STEMI患者、NSTEMI患者及症状发生4 h以后的STEMI患者、NSTEMI患者ROC曲线下面积分别为0.880，0.782，0.790和0.648，而相应的cTnT值为0.707，0.725，0.993 和0.920，可见MMP-9已优于cTnT可用于早期的ACS患者诊断。Welsh等[16]对无冠心病基础的纳入对象随访16年发现，MMP-9升高与不良冠状动脉事件发生明显相关，但是在排除吸烟、CRP、IL-6后，其相关性减弱，因此作者认为MMP-9与冠状动脉不良事件的发生有关，但尚不是不良心血管事件的独立危险因素。 3. 可溶性CD40配体（sCD40L）：sCD40L是肿瘤坏死因子超家族中的成员，是血浆中的一种跨膜小分子的糖蛋白，循环血中95%的sCD40L来源于血小板。sCD40L通过与其受体CD40结合，促进黏附分子、炎症因子及金属蛋白酶的表达，从而与粥样斑块不稳定有关，其动脉斑块内的内皮细胞以及平滑肌细胞内均有大量的CD40L的表达。并且这些斑块一般多集中于肩部，因为肩部是机体中不稳定硬化斑块最容易破裂的地方。CD40配体不仅参与动脉粥样硬化的整个病理进程，而且是导致动脉内斑块不稳定的重要因素，并可预测不良心血管事件的发生[17]。Wang等[18]发现UAP患者血浆sCD40L水平较SAP患者明显增高，与斑块的不稳定性有关。Gururajan 等[19]探索了sCD40L用于辅助诊断ACS，他们检测了297例ACS患者、89例非心源性胸痛患者及99例健康对照的sCD40L水平，结果发现sCD40L在ACS患者中显著高于非心源性胸痛患者，sCD40L用于辅助诊断ACS的ROC曲线下面积为0.94（95% CI＝0.915～0.960，P＜0.0001，切值为2.99 ng/ml）。Youssef等[20]检测162例AMI患者（KILLIP分级≤Ⅲ级，发病时间＜12 h）PCI术前及20例正常对照组血浆sCD40L、hsCRP水平，发现高负荷血栓患者血浆sCD40L、hsCRP水平显著高于低负荷血栓患者及正常对照，并且sCD40L升高还与AMI的发生有关。另外，sCD40L还是早期识别CHD发病的重要炎症因子。Heeschen等[21]对1088例ACS患者随机给予阿昔单抗及安慰剂，结果sCD40L水平升高的安慰剂组对象6个月内发生心肌梗死的危险度显著增加，因此sCD40L升高是发生心血管事件的重要预测因子。并且，该研究还发现sCD40L水平增高可用于在急性胸痛患者中识别发生心血管事件的高风险患者。因此，血sCD40L水平升高可能影响冠心病患者病情的发展及预后，并用于预测不良心血管事件的发生，但结论仍需要大规模的研究证实。 4. 胎盘生长因子（PIGF）：PIGF属于血管内皮细胞生长因子家族中的成员，在胎盘、心脏及其他组织中均有所表达。PIGF作为粥样斑块早期炎症因子，可促进冠状动脉粥样硬化斑块的破裂，与斑块的不稳定性密切相关，其作用机制可能为：（1）通过趋化作用使单核细胞黏附聚集；（2）通过巨噬细胞产生蛋白溶解酶，促使纤维帽破裂；（3）促进斑块内新生血管形成斑块内出血；（4）通过促进组织因子分泌而形成血栓等[22]。Marković等[23]检测了102例ACS患者症状发生12 h内的血清PIGF水平，并随访30 d，结果发现PIGF可用于预测ACS患者的不良预后（HR＝2.28，95% CI＝1.21～4.76，P＝0.0125，切值为13.2 ng/L）。Lenderink等[24]检测ACS患者血浆PIGF水

平并随访4年发现上四分位数组死亡率及再次发病率明显高于下四分位数组，PIGF对不良心血管事件的预测价值具有统计学意义（调整其他危险因素如TnT、sCD40L、hsCRP后）。因此PIGF升高与ACS患者中长期不良心血管事件的发生密切相关。Cassidy等[25]前瞻性检测32 826位健康人PIGF的水平，研究