第八章 药物对内分泌系统的毒理作用

第八章 药物对内分泌系统的毒性作用 学习要求 掌握：药物对内分泌系统毒性作用的类型、常见药物。 熟悉：药物内分泌系统毒性作用的机制。 了解：内分泌系统药物毒性作用的检测方法。 内分泌系统分泌微量激素，通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体相结合，发挥其特定的全身性作用。作为一个信息传递系统，内分泌系统与神经系统相互配合，共同调节机体各种功能活动，以维持内环境的相对稳定。许多药物能干扰内分泌腺体合成和释放激素，对其功能甚至结构产生影响，从而引起各种药源性内分泌系统疾病。内分泌器官的化学损伤最常发生在肾上腺，其次为甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺。

第一节内分泌系统的生理学特点 一、内分泌系统的组成 内分泌系统由内分泌腺及内分泌细胞组成。内分泌腺主要包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺及松果体和胸腺。内分泌细胞分布于特定组织器官中，如心、肺、肾(肾素等)、肝(血管紧张素原等)、脑(内啡肽等)等。 二、分泌方式 激素需要借助于体液在体内传递化学信息。激素从分泌部位经血液运输至距离较远的靶组织，称为远距分泌，是经典的内分泌方式；经组织液直接扩散并作用于邻近的细胞，称为旁分泌方式，如胃肠激素；激素还可作用于分泌自身的细胞，如前列腺素，称为自分泌方式。 三、激素分泌的调节 激素一般以相对恒定速度(如甲状腺素)或一定节律(如皮质醇，性激素)释放，但激素分泌总量会随机体的需要而发生相应的变化以维持机体内环境的稳定。下丘脑与垂体组成了一个完整的神经内分泌功能系统。此系统可分为两部分：①下丘脑-腺垂体系统，二者问是神经体液性联系；②下丘脑-神经垂体系统，两者有直接神经联系。下丘脑弓状核分泌释放激素和释放抑制激素，主要有促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH，或促黄体生成激素释放激素，LHRH)、生长素释放激素(GHRH)、生长激素释放抑制激素(GHRIH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH或CRF)、促黑激素释放因子(MRF)和促黑激素释放抑制因子(MRIF)、催乳素释放因子(PRF)及催乳素抑制因子(PIF)等。腺垂体分泌至少8种蛋白质激素：促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH，或间质细胞刺激素，ICSH)、卵泡刺激素(FSH)、生长激素(GH)、催乳素(PRH)、促脂激素(LPH)、黑素细胞刺激素(MSH)。下丘脑视上核产生抗利尿激素(血管加压素，ADH)，而室旁核产生催产素(缩宫素，OP)，并通过长轴突转运释放到神经垂体的血管中。下丘脑的释放激素或释放抑制激素经垂体门脉系统进入腺垂体，促进或抑制垂体激素的分泌，并进一步影响靶腺的功能。垂体激素、靶器官激素也反馈作用于下丘脑或垂体。形成了3个主要的调节轴：下丘脑-腺垂体-甲状腺轴、下丘脑-腺垂体-肾上腺轴、下丘脑-腺垂体-陛腺轴。

第二节药物对内分泌系统损伤的类型 一、药物对甲状腺的毒性作用 血液中的碘被摄取进入甲状腺，可在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上发生碘化，经一系列反应合成甲状腺激素。甲状腺激素主要有两种：四碘甲状腺原氨酸(甲状腺素，T4和三碘甲状腺原氨酸(T3)。在促甲状腺激素(TSH)的作用下，T4和T3释放入血。血浆中T4的浓度远高于T3，但T3的活性是T4的5倍左右。血液中87％的T3来源于T4，经5-脱碘酶脱碘，其余来自甲状腺的分泌。药物可引起甲状腺肿大及肿瘤、甲状腺功能紊乱等。有些药物还可影响甲状腺功能试验的结果。 (一)甲状腺增生肿大及肿瘤形成 如果药物的作用使血液中甲状腺激素水平降低，垂体的TSH会代偿性分泌增加。ISH将促进甲状腺滤泡细胞发生增殖改变，包括肥大、过度增生，直至形成肿瘤。引起甲状腺增生肿大及肿瘤形成的机制及药物如下。 1．抑制甲状腺的碘摄取 甲状腺激素合成的起始步骤是通过主动运输从血液循环中吸收碘。阴离子化合物高氯酸根和硫代氰酸根：与碘离子竞争，阻断甲状腺滤泡细胞富集碘，与碘缺乏的后果相似，持久作用引起甲状腺增生肿大。 2．抑制甲状腺激素的合 成甲状腺激素合成的第二步是碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基的结合，并逐步合成甲状腺激素。此过程中首先需要甲状腺过氧化物酶将无机碘化物氧化为分子态(反应态)碘，因此过氧化物酶受抑制，甲状腺激素的合成降低。能抑制过氧化物酶的药物有：①巯基酰胺，如硫脲、硫脲嘧啶、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑(他巴唑)、卡比马唑(甲亢平)等；②苯胺衍生物，如磺胺类药物、对氨基苯甲酸、对氨基水杨酸和氨苯丁酮等；③其他抑制剂，如安替比林及碘安替比林。 3．抑制甲状腺激素的分泌，即抑制T3、T4的释放大剂量碘抑制甲状腺激素释放，降低血液中甲状腺激素水平，用于治疗格雷夫斯病(毒性弥漫性甲状腺肿)及甲状腺功能亢进。治疗躁狂症的碳酸锂也对甲状腺激素释放有强抑制作用。 4．诱导肝微粒体酶 在肝微粒体酶系作用下T4经葡萄糖醛酸化，而T3经硫酸酯化后从胆汁中分泌，这分别是T4和T3，从胆汁中分泌的限速步骤。诱导肝微粒体酶可促进甲状腺激素的分解代谢及经胆汁排出，使血液中甲状腺激素水平降低。能诱导肝微粒体酶的药物包括苯巴比妥、苯二氮革类药物，钙通道阻断剂(如尼卡地平、苄普地尔)等。长期使用苯巴比妥、苯二氮革类药物可使肝微粒体二磷酸尿苷(UDP)一葡萄糖醛酸转移酶活性提高，促进T4-葡萄糖醛苷的形成，后者经胆汁从粪便的排出，T4水平降低，负反馈抑制消失，TSH会代偿性分泌增加，甲状腺受到长期高水平的TSH刺激常使滤泡细胞形成肿瘤的危险度增加， 5．抑制5、-单脱碘酶 赤藓红抑制5、-单脱碘酶，可引起啮齿类动物的甲状腺功能紊及甲状腺良性肿瘤发生率上升。血液中^(反B，reverse L)增高，而T3下降，原因是抑制5、-单脱碘酶后，T4经单脱碘转化为T3的过程受阻，T4蓄积，随之转化为rT3。 (二)甲状腺功能紊乱及常见药物 。 药源性甲状腺功能紊乱包括功能亢进和功能低下。功能亢进的症状和体征有甲状腺肿、体重下降、肌肉退化、震颤以及原有的心律失常加重等。功能低下的症状和体征有疲劳、怕冷、精神委靡、活动迟钝和皮肤干燥等。常见的药物有如下几种： 1．胺碘酮 抗心律失常药胺碘酮的化学结构与T4、T3相似，分子量的37％为碘，且其中10％脱碘后成为碘离子，结果使T4合成增加。同时胺碘酮抑制5、-单脱碘酶致T4转化成T3过程受阻，T3常降低或为正常低值。胺碘酮也参与甲状腺抗体的形成。由胺碘酮诱致的甲亢，多见于缺碘地区的患者。甲状腺功能检查见．T4增高、TSH降低，同时检测T3，可有助于非药源性甲亢的鉴别，后者L增高，而胺碘酮诱致者则为低值。胺碘酮也能诱导甲减(主要发生于长期使用的患者。在饮食摄人碘高的地区、有甲状腺自身抗体的妇女很易发生。过量的碘可抑制甲状腺细胞对碘的摄取和氧化，从而抑制甲状腺激素的合成与释放，即Wolff-Chaikoff效应。实验室检查结果为血清TSH升高，FT4下降或正常。多数可在停药后恢复，少数则表现为持久性甲减。 2．聚维酮碘 常用于妇科宫颈及阴道治疗炎症及术前准备，反复擦拭用药几天后可出现甲亢症状。为减少碘的吸收，局部擦拭后应用无菌干纱布再将其擦净。 3．锂剂 锂剂广泛应用于治疗双相情感障碍及粒细胞减少等疾病。锂抑制T4、T3腺体的释放，主要引起甲减和甲状腺肿。锂剂也可引起甲亢，可能的机制是当锂制剂停止使用后，解除了锂对甲状腺激素合成的抑制，而出现反跳性甲亢。 4．干扰素“干扰素具有广谱抗病毒繁殖作用，用于慢性丙型、乙型肝炎，多发性硬化和肿瘤性疾病的治疗。干扰素a诱发的甲状腺疾病以慢性丙型肝炎患者应用时的发生率最高，甲状腺自身抗体阳性女性的危险增加。常表现甲减、甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿。干扰素a诱发的甲状腺疾病多数为亚I临床型，多可自行缓解。对有甲状腺病史或甲状腺抗体阳性者在应用干扰素d治疗时，应注意监测甲状腺功能。 5．其他治疗甲亢的药物如丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑可致甲减。此外，硝普盐、高氯酸盐、磺脲类药物也可致甲减。 (三)药源性甲状腺功能试验异常 甲状腺功能测试主要是测定血浆总T4和T3，的浓度，血浆TSH基础浓度以及游离T4 的浓度。药物有时可在未出现甲状腺功能障碍临床症状的情况下，使甲状腺功能测试结果超出正常参考值范围，如苯妥英、卡马西平、利福平导致血浆中T3和T4。水平下降。放射显影剂含碘能引起T4水平上升。可能干扰甲状腺功能试验的药物有胺碘酮、阿司匹林、β受体阻滞药、卡马西平、放射显影剂、糖皮质激素、肝素、非甾体抗炎药、雌激素等。 二、药物对肾上腺的毒性作用 肾上腺包括皮质和髓质两个部分。肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带和网状带。球状带主要分泌醛固酮等盐皮质激素，束状带分泌可的松和氢化可的松等糖皮质激素，网状带分泌少量的性激素。肾上腺髓质主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。药物一般较多影响肾上腺皮质。 (一)促激素源性萎缩 下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子，控制促肾上腺皮质激素的分泌和释放，后者刺激肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。临床长期大剂量尤其是连日给予糖皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。其毒理学机制为长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使垂体产生的ACTH长时间减少，从而导致肾上腺皮质功能丧失，出现促激素源性萎缩。肾上腺皮质功能的恢复与糖皮质激素应用的剂量、时间及患者的个体差异有关。停用激素后，垂体分泌ACTH的功能一般需要3—5个月才能恢复，肾上腺皮质对ACTH恢复反应需要6～9个月，有的甚至长达1～2年。因此，停药需经缓慢的减量过程，不可骤然停药，以免出现撤药综合征，表现为头晕、头痛、厌食、情绪改变、衰弱，甚孚引起死亡。停用糖皮质激素后应连续应用ACTH 7天。停药一年内如遇应急情况，如感染或手术等，应及时给予足量的激素。 (二)损伤性萎缩 指肾上腺组织细胞受到药物直接损伤所导致的萎缩。双氯苯二氯乙烷(米托坦)用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。该药能相对选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，对正常细胞及瘤细胞均有损伤作用。皮质激素在肾上腺皮质的线粒体和内质网内，以胆固醇为基础经侧链裂解和羟化而合成，米托坦抑制碳链裂解酶和11羟β化酶使皮质激素生产减少，而米托坦代谢过程中产生的氧自由基是造成皮质细胞坏死的毒理机制。 球状带的萎缩反映了某些药物对醛固酮合成与分泌的抑制作用。其作用机制可以是直接的，如螺内酯对18α-羟化酶的抑制；也可以是间接的，如卡托普利对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用。