非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(英文).ppt

John Mendelsohn, MD Anderson Cencer Center
临床前研究显示, IMC-C225可:
1. 阻断配体诱导的EGFR的信号传递
2. 促进受体内在化
3. 显著增加放疗或化疗的疗效
4. 与EGFR的亲和力强于225mAb
C225放疗增效的机制
1. 促进放疗诱导的凋亡 2. 抑制放疗损伤的修复 3. 抑制肿瘤新生血管生成
临床前研究显示: ZD1839特异性抑 制EGFR酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤的 体内生长, 增强放化疗的疗效
ZD1839的I期临床试验
试验
人数
有效率（%）
Kris et al
64 16 NSCLC 25
Negoro et al
31 23 NSCLC 21.7
ZD1839的I期临床试验
50 - 700 mg/d，口服14天， 休息14天后重复。
表皮EGFR剔除小鼠：皮肤及毛囊发育障 碍。
乳腺EGFR剔除小鼠：乳腺导管发育障碍。
EGFR在恶性肿瘤中的作用
1. 超量表达正常EGFR或异常EGFR导致 成纤维细胞恶性转化
2. 很多上皮来源的恶性肿瘤或细胞株中 有EGFR高水平表达
3. EGFR高水平表达在某些肿瘤与临床不 良预后相关
实验肿瘤学中EGFR的作用
抗 体 免疫源 类 型 年 代
2G2 A431 EGFR1 A431
225 A431-EGFR 425 EGFR 528 EGFR
IgM IgG2b IgG1 IgG2a IgG2a
1981 1982 1983 1987 1988
大鼠单克隆抗体
抗体
ICR9-16 ICR60-68 ICR76-79

化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙 氧基)喹唑啉-4-胺。 其结构式为：


分子式为：C22H24ClFN4O3 相对分子质量：446.90 英文名：Gefitinib 外观：类白色至白色结晶性粉末
概述——构效关系
喹唑啉母环是化合物具有抗肿瘤活性的基本结构，喹唑啉 环上的N-1,N-3分别与ATP以氢键方式结合，是抗癌活性必 须的结构（片段II） 喹唑啉环的2-位，5-位和8-位由于空间位阻的影响不易引入 碳链过长的取代基 4-位取代喹唑啉（片段I）是产生抗癌活性的重要基团 喹唑啉环中6，7-位可供引入的取代基范围要广泛的多，一 些亲脂性、碱性、电负性大的取代基都能提高本品的抗肿 瘤活性
参考文献ห้องสมุดไป่ตู้



[1] Wu XQ, Li MD, Qu Y, etal . Design and synthesis of novel gefitinib analogues with improved anti-tumor activity [J],Bioorg Med Chem.2010,18(11):3812-3822. [2] 王莉等. 吉非替尼合成工艺改进 [J],今日药学.2011,21(12):2011-09-13. [3] Gibson KH . Preparation of haloanilinoquinazolines as ClassⅠreceptor tyrosine kinase inhibitors WO 9633980［P］.1996-10- 31. ( CA 1997, 126: 47235) [4] 金波, 陈国华, 邹爱峰等. 吉非替尼的合成［J］,中国药科大学学报.2005,36( 1) : 92 - 94. [5] 朱崇泉, 迟玉石, 银来. 4-( 3-氯-4-氟苯基氨基) -7-甲氧基-6-( 3-吗啉丙氧基) 喹 唑啉的制备方法［P］. CN 2005 10094005.6,2005 - 08 -25. [6] Gilday J P, Moody D, etal. Process for the preparation of 4-( 3-chloro-4fluoroanilino)-7-methoxy 6-( 3-morpholinopropoxy)quinazoline. WO 2004024703［P］. 2004 - 03 – 25. [7] 刁媛媛, 张庆文. 吉非替尼的合成[J],中国医药杂志,.2008, 39(6): 401-403. [8] 谢良辉, 欧阳贵平. 吉非替尼的合成工艺改进[J],合成化学.201018(4):523-525. [9] 吉民, 郑友广, 李铭东. 一种吉非替尼的制备方法[P]CN200710130058.7,2008-326. [10] 肖华玲, 王鹏, 王玉杰, 李英霞. 吉非替尼合成方法改进[J],中国海洋大学学报(自然 科学版）.2010,40（8）

EGFR突变与EGFRTKI疗效的关系
2 3
1
4
5
同义突变及其生物 遗传学效应探讨
EGFR-TK 突变类型
LOGO
各种突变类型与 EGFR靶向药物疗 效的关系
1
2
3
即往的分子生物学理论都认为最 终得到的蛋白质结构和功能也不 会产生变化
日前在《科学》杂志上报告说， 这种沉默突变并不“沉默”，在 某种情况下可以决定蛋白质的最 终表现*。
41/62(67.2%) 20/29(69.0%)
0.868
18
Table 4. Correlation between EGFR exon19 samesense mutation and the clinical character of NSCLC LOGO
Item
Gender Smoking Pathology
➢ 4、检测到47例的同义点突变S749S 2244(A→G),突变率高达 52.2﹪,多见于鳞癌,与患者性别、年龄、分期及吸烟于否无 关。
➢ 5、同义突变可能与EGFR-TKI耐药相关,还需进一步深入研究
其遗传生物学效应及其对于EGFR-TKI抗肿瘤活性的影响和作
用机制。
23
LOGO
Thank You!
A
B
A:Exon19 扩增片段电泳图(371bp)
B:Exon21扩增片段电泳图(371bp)
(注:1为marker,2～10分别为9个不同标本)
9
1. 突变分布
例数
Exon19
16
Exon21
13
同义突变
47
突变类型
exon19
delE746-A750 delL747-P753insS S749S 2244(A→G)

4.6 血管内皮细胞生长因子受体研究 进展
血管内皮细胞上的3种受体，即Flt-1，Flk-1.KDR 和Flt-4，主要分布于血管内皮细胞表面，由含7个 免疫球蛋白样结构的细胞外区、膜区及酪氨酸激 酶区组成，均是跨膜受体，属于RTK Ⅲ型。
血管内皮细胞生长因子受体在肿瘤新生血管形成 中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点，一批新 生血管抑制物正处于临床和临床前试验的研究阶 段。
✓ 索拉非尼治疗的耐受性良好，最常见的不良反应包 括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、 瘙痒和恶心、食欲不振。
5.2 尼罗替尼( n ilotin ib, Ta signa)
单独使用尼罗替尼或将其与伊马替尼合用，对胃肠道肿瘤也有疗效。 BOEHRINGER INGELHEIM
尼罗替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要治疗慢 ✓ 综上所述，酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关，抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长，以酪氨酸激酶为靶点的
5 临床应用
目前有关受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃, 出现了一些新药，有的已取得了重大突破性进展， 为肿瘤治疗开启了希望之门。
目前已上市用于临床的有索拉非尼(sorafenib) 、尼 罗替尼( nilotinib ) 、舒尼替尼( sunitinib ) 、凡德 他尼( vandetanib) 、达沙替尼( dasatinib) 、拉帕替 尼( lapa－tinib) , 正处于临床研究中的有瓦他拉尼 ( vata－lanib) 、坦度替尼( tandutinib) 、阿西替尼 ( axitinib)和pazopanib。上述化合物的结构式见图1。
5.1 索拉非尼( sorafen ib, Nexavar)
✓ 索拉非尼是首个口服激酶抑制剂，是一种多靶点抗 肿瘤药，主要用于肾细胞癌的治疗。由Bayer和 Onyx公司开发，2005年12月获美国FDA批准上市。

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伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合 口袋被伊马替尼占据
底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制
伴随着信号抑制，增殖
和存活被阻断
激酶区
伊马替尼
PATP PPP
表达
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伊伊马马替替尼面尼临现问状题
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舒尼替尼作用机制
March 11, 2014 第十六页，共18页。
舒尼替尼的临床研究
在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治疗 和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果显示 , 接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和 中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作为对伊马 替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。
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伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激酶 抑制剂。 机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑制KIT治疗胃肠 道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细胞生长，导致细胞凋亡或 /和细胞死亡； 3)抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)，GIST 有PDGFRA突变者有效。 生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治
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受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase）
超过20个不同家族
的 受 体 型 酪氨酸激酶被
作为靶标进行抗肿瘤药 物筛选，包括表皮生长 因衍生 生长因子受体(PDGFR) 、成纤维细胞生长因子 受体(FGFR)、胰岛素受 体(InsR)等。