多晶型药物研究

9种最常见的原料药晶型检测⽅法写在前⾯药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举⾜轻重的意义。

研究药物晶型的⼿段有很多种，今天咱们就其中的⼏种进⾏探讨。

药物分⼦通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，⽆定形，⽔合物和溶剂合物；同⼀药物分⼦的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可⽣产性和⽣物利⽤度等性质⽅⾯可能会有显著差异，从⽽直接影响药物的疗效以及可开发性。

如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进⾏研发，可能会在临床后期发⽣晶型的变化，从⽽导致药物延期上市⽽蒙受巨⼤的经济损失，如果上市后因为晶型变化⽽导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。

因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举⾜轻重的意义。

X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要⼿段，该⽅法可⽤于区别晶态和⾮晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原⼦间的距离、环平⾯的距离、双⾯夹⾓等），还可⽤于不同晶型的⽐较。

X-射线衍射法⼜分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要⽤于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要⽤于分⼦量和晶体结构的测定。

1单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠⽅法，利⽤该⽅法可获得对晶体的各晶胞参数，进⽽确定结晶构型和分⼦排列，达到对晶型的深度认知。

⽽且该⽅法还可⽤于结晶⽔/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。

然⽽，由于较难得到⾜够⼤⼩和纯度的单晶，因此该⽅法在实际操作中存在⼀定困难。

　2粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常⽤的⽅法。

粉末法研究的对象不是单晶体，⽽是众多取向随机的⼩晶体的总和。

每⼀种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同⼈的指纹，利⽤该⽅法所测得的每⼀种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利⽤所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。

该⽅法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应⽤该⽅法时，应注意粉末的细度，⽽且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发⽣晶型的转变。

盐酸伐昔洛韦多晶型的溶解性质与药动学研究胡帆;赵睿;张丽;宋俊科;吕扬;杜冠华【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2012(31)11【摘要】Objective To study the bioavailability and solubility of valacyclovir hydrochloride for enhancing quality standards. Methods The solubility was determined and compared for the crystal form 1 , IV, Ⅷ of valacyclovir hydrochloride, the latter of which were administered to SD rats at the dose of 100 mg o kg-1. And a HPLC method was established to test the plasma level of valacyclovir hydrochloride. Results The form VU was the most soluble form among the three forms in the six solvents. The indirect pharmaeokinetic parameters of acyclovir,as the metabolites of the form I , Ⅳ ,Ⅷ of valacyclovir hydrochloride were as follows; Cmax was (10. 304±5. 246) , (9. 321 ±3. 701 ) and ( 10. 365±6. 787) mg ·L-1 , respectively(P>0. 05); AUC0→t was (20. 167 + 1. 775) , (22. 337±5. 166) and (20.289 + 7.845) mgoL-1 o h,respectively (P>0.05). Conclusion There is certain difference in solubility of valacyclovir hydrochloride among form I ,form FV and fo rm Ⅷ, but no significant difference is found in biological actions in the body among them.and (20.289 + 7.845) mg·L-1· h,respectively (P>0.05). Conclusion There is certain difference in solubility of valacyclovir hydrochloride among form I ,form IV and form VI, but no significant difference is found in biological actions in the body among them.%目的研究盐酸伐昔洛韦多晶型溶解性和生物利用度,为提高其质量标准提供实验依据.方法采用溶解度测定法研究晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦的溶解度；SD大鼠灌胃给予不同晶型盐酸伐昔洛韦固体(100 mg· kg-1),采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法检测不同时间大鼠血药浓度,比较不同晶型药物的生物利用度.结果晶Ⅷ型在6种溶剂系统中溶解度均优于晶Ⅰ型、晶Ⅳ型；大鼠灌胃给予晶Ⅰ、晶Ⅳ和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦后血中盐酸伐昔洛韦代谢产物阿昔洛韦Cmax分别为(10.304 ±5.246),(9.321 ±3.701)和(10.365±6.787) mg·L-1,晶Ⅰ型和晶Ⅷ型相近且高于晶Ⅳ型；AUC0→t分别为(20.167±1.775),(22.337 ±5.166)和(20.289 ±7.845) mg· L-1·h,晶Ⅳ型虽略高于晶Ⅰ型和晶Ⅷ型,但差异无统计学意义.结论盐酸伐昔洛韦晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型样品的溶解性质有一定差异,大鼠体内生物学表现基本相同.【总页数】5页(P1396-1400)【作者】胡帆;赵睿;张丽;宋俊科;吕扬;杜冠华【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,100050【正文语种】中文【中图分类】R978.7;R927.2【相关文献】1.盐酸伐昔洛韦在人体内的药动学和相对生物利用度 [J], 耿立坚;郭梅;柏青;王静;丁淑敏;李性天2.盐酸伐昔洛韦在健康人体的药动学与生物等效性研究 [J], 胡霞敏;叶玉杰;杨晓燕;胡先敏;张力;龚培力3.盐酸伐昔洛韦缓释片家犬药动学研究 [J], 许小红;李铜铃;王玮;李莉;孙健4.盐酸丁卡因多晶型制备和溶解度测定与关联 [J], 李莎莎;常英杰;赵洁;丁远民;李瑞鹏;李雯5.吲哚拉新药物的多晶型研究(2)多晶型的溶解度与溶出度研究 [J], 金光洙;林以宁;王晶;莫凤奎;黄松鹤;朱开玲;苏德森因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

25　Stephan J,Melaine N,Ezan E,et al.Source,catabolis m and r ole of the tetrapep tide N-acteyl-ser-as p-lys-Pr o within the testis.J Cell Sci,2000,113(Pt1):11326　郑旭光,李燕,陈晓光.AcS DKP类似物对化疗药造成的骨髓干细胞损伤及小鼠造血系统抑制的保护作用.中国药理通讯,2003,20(2):6527　杨方,朱曦龄,王丽平,等.抗纤维化短肽N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸对大鼠心脏成纤维细胞胶原合成与降解的调节作用.中华心血管病杂志,2006,34(9):84328　Thierry J,Grill on C,Gaudr on S,et al.Synthesis and bi ol ogical evalu2 ati on of anal ogues of the tetrapep tide N-Acetyl-Ser-A s p-Lys-Pr o (AcS DKP),an inhibit or of p ri m itive hae mat opoietic cell p r oliferati on.J Pep t Sci,2001,7:284多晶型药物的生物利用度研究概况3张伟国　刘昌孝(天津医科大学,天津　300070)摘　要　概述药物的不同多晶型现象,分析归纳多晶型药物在生物利用度方面的异同,同时探讨多晶型药物的不同自由能、溶解度和溶出度对生物利用度的影响。

关键词　多晶型药物,生物利用度,溶解度,溶出度中图分类号:R962 文献标识码:A 文章编号:100625687(2007)022******* 随着我国对化学药物的深入研究,难溶性药物在新药开发研究中的比例不断的增加,药物晶型问题亦日渐突出。

由于药物的晶型不同,可能会影响其在体内的溶出和吸收,进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。

实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型一、实验目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的差不多原理与方法2.把握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、差不多原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的要紧手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。

可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。

可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。

粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。

此法准确度高，辨论能力强。

每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特点性规律，因而成为物相鉴定的基础。

它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。

当χ-射线（电磁波）射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。

原子核的这种振动比电子要弱得多，因此可忽略不记。

振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。

当波长为λ的χ-射线射到这族平面点阵时，每一个平面阵都对χ-射线产生散射，如图5-1。

图5-1 晶体的Bragg-衍射先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，假如入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，则射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所通过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。

依照光的干涉原理，它互相加强，同时入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。

再考虑整个平面点阵族对χ-射线的作用：相邻两个平面点阵间的间距为d，射到面1和面2上的χ-射线的光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ，即相邻两个点阵平面上光程差为2dsinθ。

依照衍射条件，光程差必须是波长λ的整数倍才能产生衍射，如此就得到χ-射线衍射（或Bragg衍射）差不多公式：2dsinθ =nλ（5-1）θ为衍射角或Bragg角，随n不同而异，n是1，2，3……等整数。

1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。

通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。

1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。

通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。

目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。

2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。

药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。

3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。

3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。

3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。

4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。

而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。

药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。

由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。

1. 药物多晶型的基本概念描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。

当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。

通常，难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。

由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。

晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。

晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2. 晶型样品的制备釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。

常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。

晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。

影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。