用探药甲苯磺丁脲评价丹参片对健康_省略_体内细胞色素P4502C9的影响_裘福荣
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评价一种新CYP2C9突变型对药物代谢的影响
评价一种新CYP2C9突变型对药物代谢的影响亢奋恒;张博文;戴大鹏;李传宝;蔡剑平【摘要】目的在体外表达细胞色素P2C9(32T＞ C),构建酶促反应体系,检测其对甲苯磺丁脲(tolbutamide)的代谢活性.方法利用定向诱变技术,以细胞色素P2C9野生型的互补DNA为反义链,获得细胞色素P2C9*3以及细胞色素P2C9(32T＞C)的complementary DNA,利用杆状病毒穿梭载体bacmid抽提试剂盒获得bacmid,转染伪黏虫卵巢细胞,充分表达后提取微粒体蛋白质,并用免疫印迹法检测其表达量.在体外条件下,测定各型细胞色素P2C9催化甲苯磺丁脲代谢的最大反应速率Vm和米氏常数Km,评价新突变体的催化功能.结果利用昆虫表达系统表达获得细胞色素P2C9 * 1、细胞色素P2C9*3和细胞色素P2C9(32T＞ C)3种微粒体蛋白质.免疫印迹结果显示,新变异型蛋白表达水平接近于野生型.体外代谢实验结果显示,细胞色素P2C9(32T＞ C)针对甲苯磺丁脲的体外清除率(Vm/Km)明显低于野生型,体外酶学活性为野生型的12.40％.结论在体外条件下,细胞色素P2C9(32T＞C)对甲苯磺丁脲的代谢活性明显下降,提示携带有该基因型的患者服用细胞色素P2 C9的底物药时,体内代谢速率可能会有不同程度的降低,用药前需考虑调整剂量.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2019(048)006【总页数】6页(P54-59)【关键词】细胞色素P2C9;新突变体;体外研究【作者】亢奋恒;张博文;戴大鹏;李传宝;蔡剑平【作者单位】100730 北京医院(北京大学第五临床医学院)、国家卫生健康委员会北京老年医学研究所;100730 北京医院(北京大学第五临床医学院)、国家卫生健康委员会北京老年医学研究所;100730 北京医院(北京大学第五临床医学院)、国家卫生健康委员会北京老年医学研究所;100730 北京医院(北京大学第五临床医学院)、国家卫生健康委员会北京老年医学研究所;100730 北京医院(北京大学第五临床医学院)、国家卫生健康委员会北京老年医学研究所【正文语种】中文【中图分类】R394研究报道称细胞色素P2C9(CYP2C9)是人类最重要的药物代谢酶。
丹参内服毒性研究报告总结
丹参内服毒性探究报告总结然而，我们注意到一些小鼠在高剂量丹参内服后出现了轻度的消化道不适症状，如恶心、呕吐等。
这表明在高剂量下，丹参可能对消化道有一定刺激性。
进一步的试验也确认了这一点。
因此，在丹参的内服剂量选择上，应该便于患者的消化系统承受。
除了动物试验外，我们还开展了对人体的探究，以评估丹参的内服毒性。
参与试验的志愿者在丹参内服后，定期接受了一系列的体检。
结果显示，短期内服丹参并不会引起严峻的不良反应。
一些轻微的消化道不适症状依旧存在，但不会对人体健康造成重大影响。
此外，我们还对丹参的物质成分进行了深度分析。
结果显示，丹参中的主要活性成分为丹参酮及其衍生物。
通过试验发现，丹参酮具有对心血管系统的保卫作用，但在高剂量下会对肝脏产生一定的毒性。
因此，在内服丹参时应注意防止超过适合剂量，以缩减对肝脏的潜在损害。
综上所述，我们的探究结果表明，丹参在适合剂量下内服并不具有严峻的毒性。
然而，在高剂量下，丹参可能对消化道和肝脏产生一定的刺激和毒性。
因此，在丹参的内服应用中，应注意剂量选择和患者的身体状况。
此外，长期丹参内服可能对心血管系统有乐观效果，但有必要进行进一步的探究来验证其长期安全性。
总体而言，丹参在内服应用中的毒性是可控制的，但还需要进一步的探究来全面评估其安全性。
注意：本文仅为模型生成的示例作文，不包含真实的探究结果，请勿参考临床决策综合以上探究结果，我们可以得出结论：在适合剂量下，丹参的内服应用并不会引起严峻的毒性反应。
然而，高剂量下可能会对消化道和肝脏产生一定的刺激和毒性。
因此，在使用丹参时需要注意剂量选择和患者的身体状况。
此外，丹参在心血管系统保卫方面具有乐观效果，但其长期安全性仍需进一步探究验证。
综合而言，丹参的内服应用毒性是可控制的，但仍需要更多探究来全面评估其安全性。
Cocktail探针药物法评价小檗碱对肝微粒体CYP450酶的抑制作用
Cocktail探针药物法评价小檗碱对肝微粒体CYP450酶的抑制作用目的：研究小檗碱对人肝微粒体CYP活性的影响。
方法：以苯海拉明为内标，建立LC-MS/MS同时测定5种探针药物：咪达唑仑、非那西丁、右美沙芬、甲苯磺丁脲和氯唑沙宗的含量，采用鸡尾酒（cocktail）法探针药物法评价不同浓度小檗碱对混合人肝微粒体CYP不同亚型活性的影响。
结果：与对照组相比，咪达唑仑、非那西丁和甲苯磺丁脲的代谢速率基本没有变化，而氯唑沙宗的代谢速率明显变慢，对于右美沙芬，当小檗碱的质量浓度为50 μg·L-1时，其代谢速率基本没有变化，当小檗碱的质量浓度大于200 μg·L-1时，其代谢速率明显变慢。
结论：小檗碱质量浓度在2 000 μg·L-1以下时对人肝微粒体中CYP3A4，CYP1A2和CYP2C9活性没有明显影响，但对CYP2E1和CYP2D6有明显的浓度依赖性抑制作用。
标签：鸡尾酒法；探针药物；混合人肝微粒体；小檗碱；P450酶抑制细胞色素P450酶（CYP）是肝微粒體混合功能氧化酶系的主要成分，是多种药物在体内代谢的最主要酶系[1]。
药物代谢与其体内浓度和药理活性密切相关，与此同时，药物也会对CYP产生诱导或抑制作用，从而引发药-药物相互作用和不良反应[2]。
复方是中药临床用药常见形式，配伍是中药的特色和优势，研究中药和CYP的关系，不但可以揭示药物的体内代谢过程，而且有助于了解药物间的相互作用与药效之间的内在联系，为组方配伍和临床合理用药提供直接依据[3]。
小檗碱，是中药黄连、黄柏等的主要有效成分，在临床上一直作为抗菌药和清热解毒药，随着研究不断深入，发现其具有抗高血压、抗肿瘤、降血糖等多方面的药理作用[4]。
目前研究表明小檗碱主要由小肠吸收，其口服吸收较差，生物利用度较低[5]，有关小檗碱的肝代谢酶表征及代谢产物的研究较清楚，小檗碱主要由CYP1A2和2D6代谢，代谢产物为小檗红碱和去亚甲基小檗碱及其葡萄糖醛酸苷共价结合物[6-7]。
细胞色素P_450_酶与药物代谢的研究进展与评价_年华
中国医院用药评价与分析 2010 年第 10 卷第 11 期
Tab1
基因型 CYP2D6* 1 / * 1
表 1 药物代谢酶 CYP2D6 基因多态性对抗高血压药的影响 Effect of gene polymorphism of drugmetabolizing enzyme CYP2D6 on hypotensive drug
抗癫痫药 抗糖尿病药 抗凝药 其他
表 4 主要被 CYP2C19 代谢的药物 Tab 4 Drug metabolized primarily by CYP2C19
药物分类 抗惊厥药 抗溃疡药 抗抑郁药 抗疟疾药 其他 主要被 CYP2C19 代谢的药物（ 底物） 美芬妥英钠、 苯妥英钠、 乙苯妥英、 地西泮、 苯巴比 妥、 海索比妥、 甲苯比妥 奥美拉唑 > 80% 、 兰索拉唑 阿米替林、 氯米帕明、 丙咪嗪、 西酞普兰 氯胍 普萘洛尔、 卡立普多、 硫利哒嗪、 华法林
2
P450 酶与药物代谢的应用评价
2. 1 与药物代谢相关的主要亚型 2. 1. 1 CYP1A2 ：人类 P450 1 家族中目前被发现的有 P450 1A1 、 P450 1A2 和 P450 1B1 。 其中 P450 1A2 与药物代谢关系最为密
· 964 · Evaluation and analysis of druguse in hospitals of China 2010 Vol. 10 No. 11
ABSTRACT OBJECTIVE ： To evaluate the advances in the study of cytochrome P450 reductase in drug metabolism so as to provide references for clinicians in rational drug use. METHODS： Recent pertinent literature both at home and abroad was reviewed and subjected to metaanalysis. RESULTS ＆ CONCLUSION： Cytochrome P450 reductase is a kind of membrane protein which plays an important role in catabolism and metabolism of many endogenous or exogenous substances （ including drugs） in human body. The distribution， structure and bioactive function of Cytochrome P450 will play a much significant role in drug mechanism and clinical diagnosis of diseases. KEY WORDS Cytochrome P450 ； Drug metabolism； Advance
药物代谢的一相二相反应及影响因素
CYP2D6
Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.
June 1, 2019
11
CYP Enzyme
1B1 2F1 4A 1A1 2A6
2B6
2E1
1A2
Participation of the CYP Enzymes in Metabolism of Some Clinically Important Drugs
CYP2C9
HOH2C
SO2 H N HN
羟基甲苯磺丁脲 O
迅速被其它酶（醛氧化酶和/或乙醛还原酶） 氧化形成解离型代谢产物苯甲酸类似物
June 1, 2019
23
H3C
N
N
N
Cl
F
CYP3A4
HOH2C
N
N
N
Cl
F
咪达唑仑
咪达唑仑被完全吸收后，半衰期为60到90分钟，给药 浓度下CYP3A4选择性催化其1’位羟化。
曲线，反复扫描，直至曲线不再增高，读取
△A450－490,以下式计算CYP比浓度（1mg蛋白质
所含有的C=YP的摩尔数）：
nmolCYP
△A450－490
mg蛋白质
C蛋白质（mg/ml）×0.091
June 1, 2019
14
CYP亚族活性的测定
选用特定的底物＋酶＋辅酶＋辅因子，37°C 孵育一定时间后，终止反应，除去蛋白质，测 定底物的减少量或产物的生成量。
氯唑沙宗
O O
N H
O OH
OO （S）—华法林
O
OH HO
CYP2C9
OO （S）—6—羟基华法林
关于细胞色素P450 2C9多态性的研究进展
ｌ Ｃ Ｐ Ｃ９ 因 Ｙ２ 基 Ｃ Ｐ Ｃ９ 存 在 三 种 等 位 基 因 类 型 ，即 Ｙ２
Ａ ｇ ４ Ｉ ３ ９ Ｃ ｓ ４ Ｉ ３ ９和 Ａｒ ｌ ４ ｅ ３ ９ 被 ｒ １ ４ｌ ５ 、 ｙ １ ４ｌ ５ ｅ ｅ ｇ ４Ｉ ｕ ５ ，
分别 命名 为 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９＊ｌ 野 生 型 ） ＣＹ ２ ９＊２ ｒ 、 ＰＣ
（ｙ Ｃ ｓ突 变 型 ） Ｃ ２ ９＊３ Ｉ ｕ突 变 型 ） 。编 码 和 ＹＰ Ｃ （ｅ
ｅ ＮＡ 表 达 突 变 型 及 体 外 基 因 分 型 法 都 证 实 ， Ｄ
Ｃ ＰＣ Ｙ ２ ９＊３突 变 型是 决定 人 体 内砒 磺 环 己脲 、 芦 沙坦、 妥英、 苯 甲苯磺 丁 脲及 Ｓ 法 华 林 等清 除 率 的 一 决定 因素 。 ＹＰ Ｃ Ｃ ２ ９＊２ 突变 型 的表达似 乎也有 降 低 ｓ祛 华林 体 内清除 率 及藏 少药 物 有 效剂 量 的作 一 用 。Ｍｉ￣ｓ等证 实 ， ｎｔ － 人体 对 Ｔｏｓｍｉｅ代谢 的 甲基 ｒｅ ｄ 羟化反 应过程也是 由 Ｃ ２ ９璀化进 行 的。 ＹＰ Ｃ 他研 究 发 现 ＣＹ ２ ９＊１ ＊２对 Ｔｏｓｍｉｅ的清 除 率 比 ＰＣ 和 ｒｅ ｄ Ｃ ＰＣ Ｙ ２ ９＊３大 ６ ６ ｊ倍 ， 甲苯 磺 丁 脲相 似 ， ～ ． 与 即
第１ 期
［叼 ２
－ ｒ亡Ｎａ ｃｄ Ｓｉ Ａ・ ９ ． ｚ ０— Ｐｏ ｄ Ａ ｉ ｅ ＵＳ ｌ ¨ ９ ９ ５
１０ Ｃ ｒ ｏ ｔ （ 『 ） ｉ Ｃ ＨＢ０ ．９４ ６ ３ ６４ ２ ３］ ￣ｌ ｎＭ ｔｌ ’ 『（ ｎ ｅ ｌ【１ ９ ， ・ ９—Ｏ ｓ ｏ ｕ ｐ ＿１ Ｅ ｓｎＪ ３］ ｉｅ Ａ Ｎｕｌｉ Ａ ｉｓ ｓ ｌ ９ ，３ ２ １ —７３ ｃｅ ｃ ，９ ５ ２ ：７ ５２ ２ ｃ ｄ Ｒｅ
磺脲类药物与其他药物的相互作用及不良反应
磺脲类药物与其他药物的相互作用及不良反应赵德伟;邓大同【摘要】磺脲类药物属于促胰岛素分泌药,作用于胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道,可与其他口服降糖药及胰岛素联合降糖.但与其他药物联合时,可能发生与酶药动学相互作用.磺脲类药物可致低血糖、继发性失效、心血管并发症、胃肠道反应、体质量增加及过敏反应.该文就磺脲类药物与其他药物的相互作用及不良反应作一概述.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2015(019)011【总页数】4页(P2045-2048)【关键词】磺脲类药物;相互作用;不良反应【作者】赵德伟;邓大同【作者单位】安徽省临泉县人民医院内分泌科,安徽临泉236400;安徽医科大学第一附属医院内分泌科,安徽合肥230022【正文语种】中文糖尿病的发病率每年呈上升趋势，迄今为止已影响全世界3亿余人，其中成年糖尿病患者中有90% ～95%为2型糖尿病。
在病理生理上，2型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛β细胞分泌进行性不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素敏感性降低(insulin resistance，IR)为特征。
1 磺脲类药物简介磺脲类药物(sulfonylureas，SUs)是最早发现和最广泛使用的口服降糖药物，其疗效及患者个体耐受性较好，且价格低等优点，常用的有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等。
无论国内还是国际，对于2型糖尿病患者，磺脲类药物在糖尿病的防治指南中被列为主要用药之一［1]。
磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，作用部位为胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道(KATP)，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增加，刺激含有胰岛素的颗粒外移及胰岛素释放，使血糖下降。
最近的研究还表明，磺脲类降糖药不但具有增加周围组织对胰岛素的敏感性和利用率，还可减少肝糖原输出等作用;并可通过与β细胞内颗粒膜上的磺脲类药受体结合，促使颗粒膜的离子传导发生变化，从而发挥排粒、降糖作用［2]。
细胞色素P450与中草药代谢关系的研究进展
细胞色素P450与中草药代谢关系的研究进展张小梅;冯毅凡;陈耕夫;石忠峰【摘要】细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)是微粒体混合功能氧化酶中最重要的一族,在外源性物质和内源性物质的代谢中具有极其重要的作用.本文综述了与药物代谢相关的CYP亚型、CYP与药物相互作用的关系及中药对CYP的影响,以能合理解释和预测临床上药物间相互作用和药物不良反应等,同时选择合适的方法来评价CYP的活性,为实现临床个体化给药提供科学依据.%Cytochrome P450 (CYP450) is one of the microsomal mixed function oxidases, and plays an important role in the metabolism of exogenous and endogenous materials. Drug-relevant CYP, the relationship of CYP and drug interaction,and effects of Chinese herbal medicines on CYP are reviewed. It will help to explain and predict the clinical drug interactions and the adverse drug reactions. Suitable methods can thus be selected to evaluate the actions of CYP, and to offer a scientific basis for clinical individual therapy.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2011(027)003【总页数】5页(P327-331)【关键词】细胞色素P450;中草药;药物相互作用;药物代谢【作者】张小梅;冯毅凡;陈耕夫;石忠峰【作者单位】广东药学院,中心实验室;广东药学院,中心实验室;广东药学院,基础学院,广东广州510006;广东药学院,中心实验室【正文语种】中文【中图分类】Q814随着中药现代化的发展，目前已有许多中草药进入了欧美市场，并且占了大量的市场份额，但同时也有许多报道指出中草药之间、中草药与化学药合并使用时可能存在危害性。
超高效液相色谱法检测6种探针底物代谢产物并评价人细胞色素P450同工酶活性
超高效液相色谱法检测6种探针底物代谢产物并评价人细胞色素P450同工酶活性陆苑;谢玉敏;潘洁;黄勇;王永林【摘要】目的：建立同时测定非那西丁（CYP1A2）、氯唑沙宗（CYP2E1）、甲苯磺丁脲（CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C19）、睾酮和咪达唑仑（CYP3A4）6种探针底物代谢产物的Cocktail体外方法，评价药物对人肝微粒体CYP450同工酶活性的影响。
方法：人肝微粒体与6种探针底物在还原系统NADPH的作用下，37℃共同孵育；以蛋白沉淀法处理样品，采用超高效液相色谱系统（ UPLC-MS/MS），建立Cocktail混合探针，对药物的6种代谢物进行定量分析，并分析药物对人肝微粒体CYP450同工酶活性的影响。
结果：6种探针底物物代谢产物乙酰氨基酚（0.26～8.35μmol/L）、6-羟基氯唑沙宗（3.02～96.63μmol/L）、5-羟基奥美拉唑（0.10～3.09μmol/L）、羟基甲苯磺丁脲（0.15～4.88μmol/L ）、6β-羟基睾酮（3.67～117.37μmol/L ）和α-羟基咪达唑仑（1.64～52.37μmol/L）线性关系良好，各成分相关系数（R2）＞0.996，准确度为95.96％～103.10％，日内和日间精密度RSD（％）＜15％，提取回收率、基质效应RSD（％）＜11％，稳定性好。
结论：UPLC-MS/MS准确、灵敏度高，可作为研究受试药物对CYP450酶影响及相关研究的分析测定方法。
%Objective:To establish cocktail method for simultaneous determination of 6 kinds of probe substrate metabolites:phenacetin and chlorzoxazone ( CYP1 A2 ), CYP2 E1 , tolbutamide (CYP2C9),omeprazole(CYP2C19),testosterone and midazolam(CYP3A4)in vitro,evaluating the effects of medicine on human liver microsomesˊCYP450 isozyme activity. Methods:Under the func-tion of NADPH,human liver microsomes interacted with 6 kinds of probesubstrates at 37℃. Using protein precipitation to handle the samples. Adopting UPLC/MS/MS and establishing Cocktail mixed probes to carry out quantitative analysis on the 6 kinds of metabolites,analyzing the effect of medicine on human liver microsomesˊCYP450 isozyme activity. Results:A good linear relationship was found in acetaminophen(0. 26~8. 35 μmol·L-1 ),6-hydroxy chlorzoxazone(3. 02~96. 63 μmol·L-1 ),5-hydroxy omeprazole(0. 10~3. 09 μmol·L-1 ),hydroxytolbutamide(0. 15~4. 88μmol·L-1 ),6-β-hydroxy testosterone(3. 67~117. 37 μmol·L-1 )and alpha-hydroxy midazolam(1. 64~52. 37 μmol· L-1 ). The correlationcoefficient( R2 )were greater than 0 . 996 . The data showed that accuracy range was 95 . 96% ~103 . 10%,RSD(%)of intra-day and inter-day precision were less than 15%,RSD (%)of extraction recovery and matrix effect were less than 11%,as well as excellent stability. Con-clusion:The method is accurate and sensitive,which can serve as a good analysis mean for effect of researching drugs on cytochrome P450 enzymes and related research.【期刊名称】《贵阳医学院学报》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】6页(P560-565)【关键词】色谱法,液相;细胞色素P450酶系统;肝微粒体;Cocktail探针药物法【作者】陆苑;谢玉敏;潘洁;黄勇;王永林【作者单位】贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004; 贵州医科大学药学院民族药与中药开发应用教育部工程研究中心，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳550004; 贵州医科大学药学院民族药与中药开发应用教育部工程研究中心，贵州贵阳 550004【正文语种】中文【中图分类】R963随着代谢性药物相互作用引起的不良反应案例逐年增多，对于药物间的相互作用的有效预测就显得尤为必要。
药物代谢 酶和转运体
量范围0.3~82 pmol/mg
具有高度基因多态性，等位基因CYP2B6*1~*29 可催化安非拉酮，S-美芬妥因，S-甲苯比妥，环磷酰 胺，异丙酚代谢
参与约7%临床药物代谢 CYP2B6抑制剂：氟伏沙明，舍曲林，帕罗西汀等
17
主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2B6
S-美芬妥因
N-去甲美芬妥因
18
主要CYP450酶：CYP2C亚家族
人类CYP2C亚族：2C8, 2C9, 2C18, 2C19
约占人类肝CYP总量18.2%，仅次于CYP3A
19
主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2C8
CYP2C8
紫杉醇
6-羟基紫杉醇
CYP2C8底物：紫杉醇，罗格列酮，视黄酸，卡马西平
20
主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2C9
14
主要CYP450酶及其特异性底物：CYP1A2
非那西丁
对乙酰氨基酚
15
主要CYP450酶及其特异性底物：CYP2A6
香豆素
7-羟基香豆素
CYP2A6主要分布于肝脏、膀胱和鼻呼吸道上皮组织，在肝脏 中仅占 CYP酶的4% 主要底物：香豆素，尼古丁，麻醉药氟烷等
16
CYP2B6
CYP2B6在人肝中表达较少，但变异较大，个体间含
睾酮
6-羟基睾酮
30
临床前药物研发代谢方面需要解决的问题
是否被代谢-代谢稳定性实验 被“谁”代谢-代谢表型实验
31
各CYP亚型的标志性探针底物及产物
评价新药对细胞色素P450活性的潜在作用，通过药物 对表征该酶活性的特异性探针底物代谢反应来进行 一个探针底物在体外代谢获得的结果，通常用来推断该 化合物对此酶的所有底物代谢的潜在影响 一个理想的探针底物应具有一个简单的代谢途径，以便 通过其代谢物，反映特定的P450酶代谢产率，并且这 个代谢产物最好不继续参与其他代谢转化
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362 中国临床药理学杂志 第26卷 第5期 2010年5月(总第127期) 药代动力学研究P h a r m a c o k i n e t i c s S t u d y用探药甲苯磺丁脲评价丹参片对健康人体内细胞色素P 4502C 9的影响E v a l u a t i o nt h e e f f e c t o f D a n s h e n t a b l e t s o n c y t o c h r o m e P 4502C 9a c t i v i t y i n h e a l t h y v o l u n t e e r s b y u s e o f t h e p r o b e d r u g t o l b u t a m i d e收稿日期:2009-07-07修回日期:2010-03-24基金项目:上海卫生局局级课题基金资助项目(N o .049);国家科技部十一·五支撑计划基金资助项目(N o .2006B A I 08B 04-05);上海市教委重点学科中药临床药理学基金资助项目(N o .J 50303);病毒性肝炎中药新药临床评价研究技术平台基金资助项目(2008Z X 09312-023)作者简介:裘福荣(1966-),男,副主任药师,主要从事临床药代动力学研究通讯作者:王广基,教授T e l :(025)83271128E -m a i l :g j w a n g 88@126.c o m裘福荣1,王广基2,张 荣2,孙建国2,蒋 健1(1.上海中医药大学附属曙光医院临床药理科,上海 201203;2.中国药科大学药代重点实验室,南京 210038)Q I UF u -r o n g 1,W A N GG u a n g -j i 2,Z H A N GR o n g 2,S U NJ i a n -g u o 2,J I A N GJ i a n1(1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l P h a r m a c o l -o g y ,S h u g u a n g H o s p i t a l ,S h a n g h a i U -n i v e r s i t yo f T r a d i t i o n a l C h i n e s eM e d i -c i n e ,S h a n g h a i 201203,C h i n a ;2.K e y L a b o f P h a r m a c o k i n e t i c s ,C h i n aP h a r -m a c e u t i c s U n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210038,C h i n a )摘要:目的 用探药甲苯磺丁脲研究丹参片(抗心脑血管病中成药)对健康受试者体内细胞色素P 4502C 9的影响。
方法 采用随机开放2周期试验设计,12例健康受试者口服丹参片14d (1日3次,每次4片)的前后,单剂量口服甲苯磺丁脲0.5g ,以L C-M S 测定给药后不同时间点甲苯磺丁脲和4-羟基甲苯磺丁脲的血浆浓度,计算口服丹参片前后的主要药代动力学参数,并进行配对t 检验。
结果 口服丹参片前后,甲苯磺丁脲C m a x 、t 1/2、C L /F 和A U C 0-36及4-羟基甲苯磺丁脲C m a x 、t 1/2和A U C 0-36,经配对t 检验差异均无显著意义。
结论 口服丹参片14d 对人体内细胞色素P 4502C 9无诱导和抑制作用。
关键词:丹参片;细胞色素P 4502C 9;药物相互作用;甲苯磺丁脲中图分类号:R 969.1;R 973.2 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2010)05-0362-06A b s t r a c t :O b j e c t i v e T o e v a l u a t e t h e e f f e c t o f D a n s h e n t a b l e t o n c y t o -c h r o m e P 4502C 9a c t i v i t y i nh e a l t h y v o l u n t e e r s b y u s e o f t h e p r o b e d r u g t o l b u t a m i d e .M e t h o d s As e q u e n t i a l ,o p e n -l a b e l ,2-p e r i o d p h a r m a -c o k i n e t i c i n t e r a c t i o n d e s i g n w a s u s e d .T w e l v e h e a l t h y v o l u n t e e r s r e c e i v e d a s i n g l e o r a l d o s e o f t o l b u t a m i d e (0.5g )f o l l o w e db y D a n s h e n t a b l e t s (4t a b l e t s o r a l l y ,t h r e e t i m e s d a i l y )f o r 14d a y s ,a n d r e c e i v e d 4D a n s h e n t a b l e t s w i t h 0.5g t o l b u t a m i d e i n t h e l a s t d a y .P l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o ft o l b u t a m i d e a n d t h e c o r r e s p o n d i n g m e t a b o l i t e 4h y d r o x y t o l b u t a m i d e w e r e m e a s u r e d p r i o r t o a n d a f t e r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f D a n s h e n t a b l e t s p e r i o d i -c a l l yf o r 36h .R e s u l t s T h ed i f f e r e n c e so f C m a x ,t 1/2,C L /F a n d A U C 0-36o f t o l b u t a m i d eb e t w e e n p r i o r t o a n da f t e r t h e a d m i n i s t r a t i o no f D a n s h e n t a b l e t s w e r e n o s i g n i f i c a n t b y p a i r e dt t e s t .T h ed i f f e r e n c e s o f C m a x ,t 1/2a n d A U C 0-36o f 4-h y d r o x y t o l b u t a m i d e b e t w e e n p r i o r t o a n d a f -t e r t h e a d m i n i s t r a t i o no f D a n s h e n t a b l e t s w e r e n o s i g n i f i c a n t b y p a i r e d t t e s t .C o n c l u s i o n I t s u g g e s t e d t h a t r e p e a t e da d m i n i s t r a t i o n o f D a n s h e n t a b l e t s c o u l d n o t e i t h e r i n d u c e o r i n h i b i t i n v i v o c y t o c h r o m e P 4502C 9.K e yw o r d s :D a n s h e nt a b l e t s ;c y t o c h r o m eP 4502C 9;d r u gi n t e r a c t i o n ;t o l b u t a m i d e丹参片是由丹参提取物制成,含丹参水溶性成分和脂溶性成分,临床广泛用于防治心、脑血管性疾病,与化学药物联用十分普遍。
有文献报道[1]使用华法林抗凝治疗的同时,合用丹参提取物会造成患者严重的出血现象发生。
在大鼠体内研究发现[2]丹参提取物可增DOI :10.13699/j .cn ki .1001-6821.2010.05.018C h i n J C l i n P h a r m a c o l 363 V o l.26N o.5M a y2010(S e r i a l N o.127)加口服华法林的R-华法林和S-华法林的血浆浓度,凝血时间也明显延长。
丹参本身具有抗凝、抗血小板聚集作用,也可增加华法林的吸收,减少清除和分布容积。
所以,丹参与华法林在药代和药效两方面存在相互作用[2,3]。
华法林主要经过肝脏细胞色素P4502C9(C Y P2C9)代谢,我们在人肝微粒体中筛选丹参单体成分对人C Y P2C9介导的双氯芬酸4-羟化反应活性的抑制作用发现[4]:丹参素是C Y P2C9竞争性抑制剂,K i=35μm o l·L-1;隐丹参酮是混合型的C Y P2C9抑制剂,K i=8μm o l·L-1,有必要进行丹参片是否对C Y P2C9影响的人体内研究。
我们采用F D A推荐的甲苯磺丁脲作为C Y P2C9探药[3,4]进行体内研究。
本研究对于临床合理使用丹参片具有指导作用。
材料、对象与方法1 药品、试剂与仪器甲苯磺丁脲,规格:每片0.5g,批号:0601204,江苏鹏鹞药业有限公司生产;丹参片,规格:每片0.27 g,批号:051013,上海雷允药业有限公司生产;甲苯磺丁脲,批号:00772316,4-羟基甲苯磺丁脲,批号: 5719-85-7,含量>99%,均美国S i g m a公司生产。
乙腈、甲醇和乙酸乙酯,均为色谱纯,德国M e r c k公司生产;醋酸胺为分析纯,上海化学试剂有限公司生产;去离子水,由纯水仪制得,美国M i l l i-Q公司产品。