达托霉素——标准条件

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Cubicin_V(1) 2010-06-09
克必信简短处方资料 通用名称：注射用达托霉素 商品名称：克必信/CUBICIN 成份 本品主要成份为达托霉素。 规格 0.5g 适应症 金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血 流感染（菌血症）。如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联 合抗菌治疗。 在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。 克必信不适用于治疗肺炎。 其他请详见说明书。 用法用量 将 6mg/kg 克必信溶解在 0.9%氯化钠注射液中，以 30 分钟的时程滴注，每 24 小时一次，至 少 2~6 周。克必信的给药次数不得超过每天一次。 成年患者的克必信（注射用达托霉素）推荐剂量
肌酐清除率（CLCR）
剂量方案
≥30ml/min
每 24 小时 6mg/Байду номын сангаасg
<30ml/min，包括血液透析或 CAPD
每 48 小时 6mg/kg
对肾功能不全的患者，应增加对肾功能和 CPK 进行监测的频率。如有可能，在血液透析日 完成血液透析后，再给予克必信。 克必信不得与含右旋糖的稀释液联合使用。 实验室改变: 在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，共有11名（9.2 %）以克必信治疗的患者因治疗 导致CPK>500 U/L，其中4人CPK升高超过10倍ULN。这11名患者中的3人在继续使用克必信 治疗的过程中CPK水平回落到正常范围内，6名患者在随访期内恢复正常值，1名患者在末次 评估时回到基线水平，1人未报告任何随访期数据。3名患者因CPK升高而停用克必信。 其他请详见说明书。 不良反应 按系统器官分类，在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎（6mg/kg 克必信）患者最常见的不良 事件（发生率>5%）为感染、胃肠道症状、全身疾病及注射部位情况、呼吸器官、胸部及纵 隔疾病、皮肤和皮下组织症状、肌肉骨骼及结缔组织症状、精神症状、神经系统症状、检查、 血液及淋巴系统疾病、代谢及营养紊乱、血管疾病、肾及泌尿疾病等。 其它请详见说明书。 禁忌 已知对达托霉素和辅料有过敏反应的患者禁用克必信。 注意事项 警告：对于包括克必信在内的几乎所有的抗菌剂，均已报告能够引起艰难梭状芽孢杆菌相关 性肠炎（CDAD），严重程度从轻度腹泻至致命的结肠炎不等。抗菌制剂治疗会改变结肠的 正常菌群，导致艰难梭状芽孢杆菌过度生长。 其它请详见说明书。 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期用药

注射用达托霉素注射用达托霉素，适应症为金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。

如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。

在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。

在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。

在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。

若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。

如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。

本药不适用于治疗肺炎。

应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。

当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。

根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。

为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。

在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。

缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。

目录1.1成份2.2适应症3.3用法用量3.6注意事项1.7包装成份达托霉素适应症金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。

如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。

在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。

在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。

在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。

达托霉素治疗MRSA纵膈感染一例
江苏省人民医院ICU 王 勇
实用文档
达托霉素---第一个环脂肽类抗生素
环脂肽类抗生素
体外微生物学特性：
Gram (+) 各类革兰阳 性菌包括耐药的： MRSA、VRSA、LRSA， GISA、VRE 杀菌性： 快速杀菌剂
批准适应症 达托霉素4mg/kg治疗由对本 品敏感的金黄色葡萄球菌（包 括甲氧西林耐药菌株）、化脓 链球菌、无乳链球菌、停乳链 球菌似马亚种及粪肠球菌（仅 用于万古霉素敏感的菌株）导 致的复杂性皮肤及软组织感染 达托霉素6mg/kg用于治疗金 黄色葡萄球菌(包括甲氧西林 敏感和甲氧西林耐药)血流感 染（菌血症），以及伴发的右 侧感染性心内膜炎
• 嗜酸性粒细胞肺炎
•CPK 检测 –所有接受达托霉素治疗的患者 –监测肌痛或乏力，尤其是四肢的 远端
• FDA妊娠期用药B类
–每周监测CPK
• 18岁以下患者安全性尚未确 立；
•CPK升高的患者 –更频繁的监测
–出现无法解释的肌病症状和体征 伴CPK>1000 U/L (~5X ULN)，终 止治疗。
as demonstrated American Society
with of
Microbiology General Meeting; May 23−27, 2004; New Orleans, La. Poster O-022.
治疗革兰阳性球菌感染的抗生素
万古霉素 替考拉宁 达托霉素 利奈唑胺 替加环素
• 继续保持胸腔引流通畅
实用文档
• 5月2日、5月5日两次复查血常规结果正常 • 5月2日后患者体温回落至37°C左右 • 5月2日CT显示感染较前明显吸收 • 5月4日行引流液培养，结果阴性 • 患者生命体征平稳，5月6日出院回当地 • 随访一个月，患者病情好转,在当地出院

注射用达托霉素说明书一、药品名称：注射用达托霉素二、成分：每支注射用达托霉素含有主要成分达托霉素。

三、性状：本品为无色至浅黄色透明液体。

四、适应症：注射用达托霉素适用于以下疾病的治疗：1. 呼吸道感染：包括肺炎、咽炎、扁桃体炎等；2. 泌尿系感染：包括膀胱炎、尿道感染等；3. 皮肤组织感染：包括疖、蜂窝组织炎等；4. 腹腔感染：包括腹膜炎、急性阑尾炎等；5. 骨关节感染：包括骨髓炎、关节炎等。

五、用法与用量：成人建议用量：根据病情轻重和感染部位的不同，一般每日使用量为0.3g至0.6g，分2次至4次静脉注射。

儿童建议用量：根据儿童体重和感染病情，一般每日使用量为10mg/kg至20mg/kg，分2次至4次静脉注射。

六、不良反应：接受注射用达托霉素治疗的患者中，约有10%的人可能会出现以下不良反应：1. 胃肠道不适：包括恶心、呕吐、腹泻等；2. 皮肤过敏：包括皮疹、瘙痒等；3. 肝功能异常：包括转氨酶升高等；4. 肾功能异常：包括血肌酐升高、尿毒症等。

若出现以上不良反应，应立即停药并咨询医师。

七、禁忌症：以下人群禁止使用达托霉素：1. 对达托霉素过敏者；2. 孕妇、哺乳期妇女禁用。

八、注意事项：1. 根据医生指导合理使用，严格按照剂量和疗程进行治疗；2. 注意药品的保存环境，避免阳光直射；3. 请勿超量使用本品。

九、药物相互作用：在与其他药物同时应用时，需谨慎慎重，如与其他青霉素类药物、链霉素类药物或保护肝脏药物同时使用时，可能会增加肝、肾功能异常的风险。

十、规格：每支注射用达托霉素的规格为10ml/支。

十一、生产企业：本药品由XXX制药公司生产。

十二、有效期：请查看药品包装上标示的有效期。

备注：本说明书仅供医生参考，患者使用本药品需在医生指导下进行。

如有药品使用上的疑问，请咨询医师。

(IIb-B) ✓ DAP可用于耐青霉素、氨基糖苷类和VAN肠球菌属引起的NVE或PVE的治疗，剂量为
10~12mg/kg/24h，疗程为﹥6周(IIb-C)；当DAP用于上述感染治疗时，可考虑与头孢他洛林或 氨苄西林合用，特别是在持续菌血症或肠球菌对DAP的MIC值位于敏感折点内但较高时(如 3μg/mL，敏感折点为≦4μg/mL)(IIb-C)。但在体外试验中庆大霉素、利福平和替加环素与DAP 合用不具协同效应，应避免选用
[3] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. European Heart Journal, 2015
英国抗菌化疗协会(BSAC)和中华医学会指南
①经验性治疗
②葡萄球菌NVE
9
③葡萄球菌PVE
[4] Gould FK, Denning DW, Elliott TS, et al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269–289
手工筛选标准： DAP疗程≥3d，基 线CPK正常、至少1次CPK随访、开 始DAP治疗 后的7d内无手术史、无
其他引起CPK ↑原因
无任何肌病相 关证据
1:1匹配，匹配原则：DAP疗程相等， 整个疗程无CPK增高及肌病相关症状

达托霉素发酵培养基的响应面法优化
祝宇松;陈国胜;吴旻;缪小亮;徐健;王旻
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2010(41)3
【摘要】采用Plackett-Burman设计、最陡爬坡试验与响应面设计相结合的方法优化达托霉素发酵培养基组成,利用Design Expert7.0软件设计试验并分析数据。

结果表明,培养基中的糊精、酵母粉、酪蛋白水解物是影响达托霉素产量的主要因素。

优化后的培养基组成/g·L-1为:糊精10.6,酵母粉1.6,酪蛋白水解物1.3,硫酸钾8,L-门冬氨酸1.5;pH6.5。

在此条件下,达托霉素产量为37.16mg/L。

进一步优化前体癸酸的添加量,最终达托霉素产量达46.54mg/L。

【总页数】4页(P183-186)
【关键词】达托霉素;Plackett-Burman设计;响应面设计;优化
【作者】祝宇松;陈国胜;吴旻;缪小亮;徐健;王旻
【作者单位】中国药科大学生命科学与技术学院;新乡学院化学与化工学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465
【相关文献】
1.响应面法优化达托霉素发酵培养基的研究 [J], 宇光海;尹艳丽;张垚
2.响应面法优化达托霉素发酵培养基 [J], 何美儒;金志华;胡升;张丽靖
3.达托霉素发酵工艺条件响应面优化研究 [J], 刘欣;周宋汇;孙科
4.应用响应面法优化发酵培养基提高达托霉素产量 [J], 张昊月;郭正彦;吕志堂;陈义华
5.响应面法优化恩拉霉素发酵培养基 [J], 许铭玉;王小琴;冯疆涛;罗文伟;李虎;邢雪岩
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具有抗非发酵菌的碳青霉烯类药物不包括（ ）
开放骨折内固定术Ⅱ类手术切口，不太可能存在的污染菌是（ ）
抗菌药物购用品种遴选应以（ ）为目标，保证抗菌药物类别多元化
抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后（ 有抗局菌部 药病物灶 疗者程需 因用感药 染至 不感 同染 而灶 异控 ，制 一或 般完 宜全 用消 至散 体温正常、症状消退后（ 局抗部菌病 药灶物者 临需床用 应药用至 的感 （染灶）控是制抗或菌完药全物消管散理的核心策略
抗生素相关性腹泻或假膜性肠炎再次复发应选用药物（ ）予以治疗
可首选治疗流行性脑脊髓膜炎的药物是（ ）
可以用于治疗曲霉病的药物不包括（ ）
可引起视神经炎的抗结核药是（ ）
可引起视神经炎的抗结核药是（ ）
可用于合并 HIV 患者的抗分枝杆菌感染的预防与治疗的药物是（ ）
可诱导肝药酶活性的抗结核病药物是（ ）
艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药物是（ ）
艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药物是（ ）
氨基糖苷类的抗结核药是（ ）
氨基糖苷类抗生素不宜与呋塞米合用的原因是（ ）
氨基糖苷类抗生素不宜与呋塞米合用的原因是（ ）
氨基糖苷类药物的不良反应不包括（ ）
氨基糖苷类药物的不良反应不包括（ ）
百日咳的治疗药物首选（ ）
（ ）对氟喹诺酮类耐药率达50%以上，应尽量参考药敏试验结果选用
（ ）对胎儿有致畸或明显毒性作用，妊娠期应禁用
（ ）仅对结核分枝杆菌有效，对其它分枝杆菌及其它微生物无效
（ ）可用于治疗重症或伴血流感染的尿路感染患者
（ ）可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物
（ ）是最常见的社区获得性感染
（ ）所致的血流感染多生在社区

达托霉素
达托霉素是由Lilly（礼来）公司最初研究,在2012年湖北威德利化学科技有限公司通过高新技术仿制环脂肽类抗生素--达托霉素（Daptomycin）,达托霉素是继万古霉素之后第二代糖肽类抗生素药，湖北威德利化学科技有限公司通过链霉菌发酵液中提取得到，具有不同的化学结构，而且其作用与其他抗生素不同，是万古霉素有效的替代者。

基本信息：
[产品名称]：达托霉素
[中文同义名]：达妥霉素
[英文名]：Daptomycin
[CAS No]：103060-53-3
[分子量]：1620.67
[分子式]：C72H101N17O26
[质量标准]：企业出口标准
[包装规格]：100克/袋，1KG/铝听。

[质量标准]：含量≥93.0%
产品优势：我司研发达托霉素的外观是黄.色或者淡黄.色精细无定形粉末，在达托霉素HPLC 和达托霉素IR以及达托霉素UV均符合国外药典注册标准规定，达托霉素比旋度是+17°到+28°，达托霉素酸碱度PH呈偏酸性，在3到5之间，我司的达托霉素原料产品质量高于国外注册标准，如炽灼残渣国外标准规定是≤4%，而我司可以达到≤2%以下。

含量更是高于规定的93%以上，达到98%以上。

更详细的其他指标信息可以向我司销售经理索要详细质检报告。

储存建议：湖北威德利化学科技有限公司建议达托霉素于密闭容器储存，温度在-20℃到5℃之间，如需运输，请保持温度为2℃到8℃。

如何理解MIC
1
MIC （最小抑菌浓度）是测定抗菌 药物抗菌活性大小的一个指标。
2
MIC值越低，抗生素对特定菌株的效 力就越强
PK/PD及相关概念
机体对药物的作用属于药代动力 学（PK），包括药物在体内吸收、 分布、 代谢与排泄的动态变化过
程
PK/PD
药物对机体(包括病原体)的作用 属于 药效动力学(PD),包括药物
粒缺患者G+菌感染的治疗
粒缺伴发热是血液科的常见患者类型
患者在≥1个疗程化疗后， 发生与 中性粒细胞缺乏有 关的发热的比 例1： 在国内医疗条件下，当外周血 WBC＜0.5×109/L时，感染发生率 可能达到95.3%~98.1% 2 造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相 关死亡率高达11%3
ast谷草转氨酶alt谷丙转氨酶血清磷酸肌酸激酶cpk化验单相关主要指标耐药革兰阳性菌治疗药物选择替加环素达托霉素泰利霉素万古霉素替考拉宁链阳菌素利奈唑胺产品名称达托霉素替加环素利奈唑胺万古霉素替考拉宁上市时间2003200520001964none类别环酯肽类四环素类恶唑脘酮类糖肽类糖肽类抗菌类型快速杀菌浓度依赖型抑菌时间依赖型抑菌时间依赖型慢性杀菌时间依赖型慢性杀菌时间依赖型作用位点细胞膜核糖体亚单位核糖体rna细胞壁细胞壁妊娠分级bdccc抗耐药的g药物比较组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素脑脊液01823109701360骨713506060117肺泡上皮衬液1117451324501393炎性渗出液203077101041468417肌肉30640119412腹透液2074010611535117血栓组织72717关节液700181graziani1988
邦达信七大产品特点
1、快速杀菌，迅速起效， 及时治疗重症血流感染患者

由美国ffddaa核准的临床微生物实验室在非苛养菌常规试验和报告中应考虑的抗微生物药物推荐分组肠杆菌科细菌g铜绿假单孢菌葡萄球菌属肠球菌属n的gd氨苄西林头孢他啶阿齐霉素或氨苄西林告d克拉霉素或报药红霉素d青霉素o规组常物克林霉素d生aaaa并微苯唑西林头孢西丁kl验lk试抗头孢唑啉庆大霉素青霉素选妥布霉素首庆大霉素哌拉西林甲氧苄啶妥布霉素磺胺甲噁唑阿米卡星阿米卡星达托霉素达托霉素氨曲南利奈唑胺利奈唑胺阿莫西林克拉维酸头孢吡肟泰利霉素d奎奴普汀氨苄西林舒巴坦达福扑汀p哌拉西林三唑巴坦替卡西林克拉维酸头孢呋辛多西环素万古霉素药四环素b物环丙沙星万古霉素生左旋氧氟沙星微e验抗头孢吡肟亚胺培南利福平c组试的美罗培南b选bbb首告头孢替坦哌拉西林三唑巴坦报头孢西丁替卡西林择选头孢噻肟ghl或有头孢曲松ghi环丙沙星
内部交流资料
Vol . 30 No .1 M1 0 0 - S 20
抗微生物药物敏感性试验的执行标准； 第二十版信息增刊 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twentieth Informational Supplement
抗微生物药物敏感性试验执行标准； 第二十版信息增刊
Volume 30 Number 1
Franklin R. Cockerill, III, MD Karen Bush, PhD Michael N. Dudley, PharmD,FIDSA George M. Eliopoulos, MD Dwight J. Hardy, PhD David W. Hecht, MD Janet F. Hindler, MCLS, MT(ASCP) Janet A. Hindler. MCLS, MT(ASCP) Jean B. Patel, PhD, D(ABMM) Mair Powell, MD, FRCP, FRCPath, MHRA Richard B. Thomson, Jr., PhD John D. Turnidge, MD Melvin P. Weinstein, MD Barbara L. Zimmer, PhD Mary Jane Ferraro, PhD, MPH Jana M. Swenson, MMSc

达 托 霉 素 是从 玫 瑰孢 链 霉 菌 发 酵 液 中提 取 得
析 速 度是 普 通液 相 的 ３～５倍 。本研 究 首 次 利 用
到的一个环脂肽类 物质ｆ１ ｌ， Ｉ 它不仅具有新颖 的化学 ２
超高压快速液相色谱实现发酵液 中达托霉素含量 的快速分析测定 ， 减少溶媒使用 ， 降低实验成本。与 文献报道上 的 Ｈ Ｌ Ｐ Ｃ方法相 比样 品的保 留时 间从 ６ｍｎ ０ ｉ缩短到 ５ ｉ ｍｎ以内， 极大地提高工作效率。
Ａｂｔａｔ Ｏ ｊ ｔＤ ｖｌ Ｒ Ｃ ｍ ｔｏ ｒｔｅｄｔｒ ｎ ｔｎ ｏ ａ ｔ ｙｉ ｅ ｎａｏ ｒｔ ｆＳｒｐｏ ｃｓ ｓｒｃ ： ｂｅ ： ｅｅ ｐ ａＲ Ｌ ｅ ｄｆ ｅ ｍｉａｏ ｆｄｐｏ ｃ ｉ ｆｒ ｔ ｉ ｂ ｈｏ ｔ ｔ ｃ ｏ ｈ ｏ ｈ ｅ ｉ ｍ ｎ ｎ ｍｅ ｔ ｎ ｏ ｅ ｍｙｅ ｒ ｅｓｏ ． ｅｈｄ： ｓ ｇＲ Ｌ ｇ ｅｔ ２０ｓｒ ｓ Ａ ｌｎ Ｄ １ （ ． ， ． ５ｍｍ） ｔｅ ｂ ｅｐ ａｅｗ ｓ ． ％ ｏ ｏｐｍｓ Ｍ ｔｏ ｓＵ ｉ Ｒ ＣＡ ｉｎ ０ ｉ ， ｇｅ ｔ ＢＣ ８ １ ｕ ４ ０ ｓ ｎ ｌ １ ｅｅ ｉ Ｘ ８ ６ ，ｈ ｉ ｈ ｓ ａ １ ｍｏ ｌ ０ Ｔｉｕ ｒａｅｉ ａｉ （ Ｆ ）： ｅ ｎｔｌ＝ ４３ ｔ ｏ ａ ｆ１ ｒＬｒｎ １ｎ ｅｅｔ ｎｗ ｖｌ ｇ ａ ２ ４ｎ ｃｌｍ ｒ ｏ ｅｔ ｃ ｌ ｆ ｏ ｃ ｄ Ｔ Ａ ａ ｔ ｉｉ ６ ： ａ ａｆｗ ｒ ｅｏ ． ．ｉ一 ａｄｄｔ ｉ ａｅ ｎｔ ｗ ｓ １ ｍ．ｏ ｎ ｅ ｏ ｒｅ ６ ｌ ｔ Ｏ ａ ａ ｃｏ ｅ ｈ ｕ
福建分析测试
Ｆ ｅｔ ｇ ａ ｌ ｓ ｉ
Ｒ Ｌ 测定发酵 液 中达托霉素 的含量 ＲＣ

达托霉素——标准条件
检查项目放行标准限度
外观淡黄色至淡黄色、棕黄色比旋度17°--25°
鉴别⑴在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

⑵本品在221nm波长处有最大吸收。

⑶本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

酸度 3.0-5.0
有关物质内酯水解物不得过0.6％
β-异构体不得过0.35％
脱水达托霉素不得过1.5％RS-2(RRT 0.56)不得过0.15％未知单杂不得过0.15%
总杂不得过8.0％
残留
溶剂
异丙醇应不得过0.5%
微生物限度每10ml本品的细菌和霉菌、酵母之和不得超过1cfu，沙门氏菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每10ml不得检出。

内毒素每1mg达托霉素中含内毒素小于0.28EU 炽灼残渣不得过0.5%
重金属不得过百万分之二十
含量≥95%。

– 速发过敏反应/超敏反应 – 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 – 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 – 周围神经病变 – 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
禁忌：过敏
妊娠分级： B级
哺乳：
慎用
药物过量：透析可清除
• 注意：
蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存 在大大降低了达托霉素的疗效。
– MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能 会被淘汰。
– 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mg／L(为在人 血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。
药代动力学
•线性代谢 •非时间依赖性 •3天达稳态波谷浓度
•动物研究口服吸收差
•Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcg hr/ml
•分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差
（动物）
•蛋白结合率：92%
•代谢/排泄：主要以药物原型自肾脏排泄（78%），极少量代谢为无活性代谢产物。
从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·
抗菌活性
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE
– 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌
– 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株
正常剂量（＞ 肾功能不全（＜30ml/min，
30ml/min）

• 在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率与庆 大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托霉素治疗上述 适应证。
• 开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优 于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂 的存在而降低其疗效)。
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲
脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通
道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”
– 2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染 – 2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎 – 2007 年在中国开发和销售
• 目前尚未批准系统用药。
2019/11/19
2
适应症进展
• 复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准 治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上 述适应证。
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– 速发过敏反应/超敏反应 – 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 – 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 – 周围神经病变 – 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
禁忌：过敏
•分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差

作者单位:100050北京,国家细菌耐药性监测中心中国药品生物制品检定所・标准与规范・美国临床实验室标准委员会推荐药敏试验操作方法和判断标准(2005年修订版)马越　李景云　金少鸿 世界大多数国家地区采用美国临床实验室标准委员会(NCCLS )推荐的药敏试验操作方法和判断标准。

2005年该委员会更名为临床试验标准研究所(CLSI ),考虑到大多数国家地区的习惯,在过渡时期暂时称为CLSI/NCCLS,其相应的标准改称为CLSI 文件。

CLSI/NCC LS 2M100药敏测定指南为适应临床实际工作的需要,每年都会依实际情况加以更新和修订。

2005版CLSI/NCCLSM1002S15的主要增补内容包括药敏试验培养温度、达托霉素药敏试验和报告、药敏试验质量保证菌株的使用、β2溶血链球菌克林霉素诱导耐药的检测、产超广谱β内酰氨酶菌株(ES BL )筛选试验及确证试验在奇异变形杆菌中的应用、脑膜炎奈瑟球菌的药敏试验等内容。

本文就相关内容予以介绍,以使国内业界同行们对此有一定的了解。

一、药敏试验培养温度的规定11葡萄球菌属33～35℃,不要超过35℃。

其原因是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRS A )和MRCNS 的鉴定在超过35℃时存在假阳性问题。

21其他细菌的药敏试验培养温度在35℃±2℃。

二、达托霉素(dap t omycin )达托霉素是由美国礼来公司最初研究,Cubist 制药公司开发的一环脂肽类抗生素。

2003年底,美国食品与药品管理局经过快速审理程序批准注射用达托霉素用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌引起的并发性皮肤感染及皮肤感染。

达托霉素的作用机制与其他抗生素不同,它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运,从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成。

此外,它还能通过破坏细菌的细胞膜,使其内容物外泄而达到杀菌的目的。

达托霉素对葡萄球菌和肠球菌的判定标准见表1。

表1　达托霉素判定标准方法SIR葡萄球菌　纸片扩散法(30μg )≥16mm 22　M I C ≤1μg/m l 22肠球菌　纸片扩散法(30μg )≥11mm 22　M I C≤4μg/m l 22 达托霉素仅限于对葡萄球菌、肠球菌和β溶血链球菌的药敏试验,当出现非敏感结果时,应重新鉴定菌种和重复药敏试验。

(ATS/IDSA Guidelines for management of adults with HAP,VAP,HCP)
• 近期研究万古MIC 2 ≥ ug/ml 疗效减低 • 剂量增加导致肾毒性增加
高剂量和低剂量万古霉素达到 AUC/MIC >400的可能性
Mean Trough
低剂量(troughs <15 µg/mL) 高剂量 (troughs ≥15 µg/mL)
高万古霉素MIC增加治疗失败率
高MIC值定义：MIC ≥1 mg/L by BMD or ≥1.5 mg/l by Etest
J.T. Jacob, C.A. International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e93–e100
高万古霉素MIC增加患者死亡率
• 甲氧西林耐药 • 75% of CoNS isolates • 41% of S. aureus isolates
CoNS 31.3%
Candida spp 9.0% Enterococci 9.4% Staphylococcus aureus 20.2%
• 万古霉素耐药 • 60% of Enterococcus faecium isolates • 2% of Enterococcus faecalis isolates
2011年美国发布IDSA MRSA 感染治疗指南
制定指南的背景-MRSA持续增高 制定指南的背景-万古霉素敏感性在下降
Liu et al. Clin Infect Dis 2011 Jan 4
万古霉素对MRSA的MIC值随着时间在飘移
MRSA isolates (n=662) measured in a single US tertiary care institution