杂质限度的制订

本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、⽣产、质量标准起草和修订参考。

任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定⼯艺和规定原辅料⽣产的药品中，由其⽣产⼯艺或原辅料带⼊的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产⽣的降解产物。

药品质量标准中的杂质不包括变更⽣产⼯艺或变更原辅料⽽产⽣的新的杂质，也不包括掺⼊或污染的外来物质。

药品⽣产企业变更⽣产⼯艺或原辅料，并因由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。

药品中不得掺⼊或污染药品或其组分以外的外来物质。

对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，采⽤⾮法定分析⽅法予以检测。

1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项⽬名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、⽆机杂质、有机挥发性杂质。

按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。

按结构关系，杂质⼜可分为：其他甾体、其他⽣物碱、⼏何异构体、光学异构体和聚合物等。

按其毒性，杂质⼜可分为毒性杂质和普通杂质等。

普通杂质即为在存在量下⽆显著不良⽣物作⽤的杂质，⽽毒性杂质为具强烈不良⽣物作⽤的杂质。

由于杂质的分类⽅法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项⽬名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准⼯作⼿册》的要求进⾏规范。

如有机杂质的项⽬名称可参考下列原则选⽤。

（1）检查对象明确为某⼀物质时，就以该杂质的化学名作为项⽬名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋⽩酶中的“糜蛋⽩酶”等。

如果该杂质的化学名太长，⼜⽆通⽤的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选⽤相宜的项⽬名称。

药物的杂质限度制定的依据1 药物杂质限度的意义药物杂质指的是不应存在于药物中的其他未识别化合物、过程残留物、生物污染物或其他外来成分。

这些杂质可能对患者造成毒性、致癌性、变异性等不良影响。

因此，药物杂质的数量必须受到控制，并需制定限度。

药物杂质限度的主要目的是保证患者使用的药物质量安全，以及避免药物生产过程中出现潜在的质量风险。

在药品的生产、研发和注册过程中，药物杂质限度是必需的。

2 国际上的药物杂质限度标准国际上，药物杂质限度通常是由世界卫生组织（WHO）和国际药典（Ph. Eur.）等国际组织制定的。

他们主要依据的是药品的用途、剂量、给药途径和患者人群等因素，同时考虑药品生产的工艺、原材料和容器等方面限制。

药物杂质限度的制定通常基于以下依据：（1）药品的安全性和有效性要求药品的用途和剂量越高，药物杂质限度就必须越严格。

例如，注射用药品的药物杂质限度通常比口服药品更为严格。

（2）药品生产的过程和工艺控制药品制造过程中可能因生产工艺和原材料的差异而出现不同的药物杂质。

因此，药品生产过程中的工艺流程和原材料质量需得到控制和标准化。

（3）对药品质量的监控和分析药品的质量必须得到监控和分析，以确保其符合药物杂质限度标准。

对质量进行检测的方法和技术也是制定药物杂质限度的重要依据之一。

3 制定药物杂质限度的流程药物杂质限度必须经过严格的评估和制定流程，该流程通常包括以下几个步骤：（1）收集相关数据和资料，包括药物的性质、药品的安全性和有效性要求、药品的使用途径和剂量等方面。

（2）评估药物杂质的毒理学和药理学影响。

（3）评估药品制造过程中出现的各种杂质。

（4）设计和开发相关的检测方法和技术，以确定药物杂质限度。

（5）根据评估结果和相关标准，制定药物杂质限度标准。

4 常见的药物杂质常见的药物杂质主要包括下列几个方面：（1）过程杂质：这些药物杂质通常是生产过程中未完全去除的有机溶剂、还原剂、催化剂、缓冲剂等。

（2）微生物污染：微生物（如霉菌、细菌、真菌、酵母等）可导致药品失效、变色、产生异味等问题，严重时还可能危害患者的健康。

《药物化学》课程作业评讲（1）1、什么是药物的杂质？药物的杂质限度制订的依据是什么？ 本题考核的知识点是第一章绪论：化学药物的质量与杂质的控制。

答：药物的杂质是指在生产贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。

杂质的存在，有的能产生副作用，影响药物疗效。

药物中杂质限度制订的依据是在不影响疗效，不产生毒副作用的下，便于制造、贮存和生产，允许某些杂质的存在有一定的限量。

同学们回答问题时应明确指出是生产贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质；在药物中允许存在有一定限量的杂质。

2、试从药物的不稳定角度解释为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂，以反应式表示。

本题考核的知识点是第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药：巴比妥类药物。

同学们回答问题时应了解，由于苯巴比妥类药物可互变异构为烯醇式而弱酸性。

苯巴比妥类药物的酸性比碳酸弱，其钠盐与酸性药物或吸收空气中的CO2，可析出药物沉淀，钠盐水溶液放置还会发生水解，主要是易开环脱羧，受热逐步分解生成双取代乙酸钠和氨。

3、如何用化学方法区别地西泮和奥沙西泮？说明其原理。

C 2H 5C 6H 5CO O NH N ONa C 2H 5C 6H 5CHCONHCONH 22本题考核的知识点是第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药：地西泮和奥沙西泮化学结构上的差异。

答：加稀盐酸加热，再加入酸性亚硝酸钠，然后加入碱性β－萘酚，出现橙红色的沉淀的是奥沙西泮，无橙红色沉淀出现的是地西泮。

原理：酸性加热条件下，水解后，奥沙西泮含芳伯氨基，地西泮则无。

注意：地西泮和奥沙西泮同属于苯二氮卓药物，都具有酰胺及烯胺结构。

但奥沙西泮在酸、碱中加热水解后的产物具有芳伯氨基，经重氮化后和β－萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，可供鉴别。

4、抗精神病药物主要有哪些结构类型？各举一例药物？本题考核的知识点是第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药：抗精神失常药的结构类型及分类。

药物的杂质限度制定的依据
药物的杂质限度是指药物中允许存在的某些化学物质的最大含量。

这些杂质可以是药物生产过程中产生的副产物、杂质或残留物，也可以是药物经过储存、运输等环节后产生的附加物。

药物的杂质限度制定是基于以下几个方面：
1.药物的品质标准。

药物生产厂家必须依据药物品质标准进行生产，其中包括杂质限度的规定。

药物品质标准由国家药品监督管理部门制定并发布。

2.药物的临床使用安全。

药物中含有过高的杂质含量可能会对人体健康造成危害，因此药物杂质限度的制定必须考虑药物的临床使用安全。

3.药物的生产成本。

药物杂质限度的制定还必须考虑药物生产成本，例如某些杂质的检测需要耗费较高的人力、物力和财力，因此对药物生产成本产生影响。

4.国家法规要求。

药物杂质限度的制定还必须符合国家药品监管法规的要求。

药物杂质限度必须符合国家法规规定的标准。

总之，药物杂质限度制定必须综合考虑药物品质标准、临床使用安全、生产成本及国家法规要求等多个因素。

只有制定了合理的药物杂质限度，才能保证药物的质量和安全性。

- 1 -。

化学药物杂质研究的技术指导原则二○○五年三月目录一、概述二、杂质的分类三、分析方法(一)分析方法的选择1、有机杂质的分析方法2、无机杂质的分析方法(二)分析方法的验证(三)有机杂质的定量方法四、杂质检测数据的积累五、杂质限度的制订(一)有机杂质的限度确定1、创新药物2、仿制已有国家标准的药品3、其它新药(二)无机杂质的限度确定六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究七、结语八、名词解释九、附件附件1：原料药的杂质限度附件2：制剂的杂质限度附件3：决策树十、参考文献十一、著者化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。

特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。

本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。

发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。

中国医药报/2003年/12月/27日/第004版药品研发如何确定杂质限度国家食品药品监督管理局药品审评中心黄晓龙在药品研发中,如何证实药品安全有效应该是研发人员始终关注的问题;而药品质量的稳定可控又是保证其安全有效的前提与基础。

如果一个药品的质量不能达到稳定与可控,在使用时这一药品就不可能始终安全、有效,也就不能被批准上市。

保证药品质量稳定可控,药品的纯度是一个重点。

如何确定杂质的限度是药学研究人员与审评人员不能回避的关键问题,该限度的制订是否科学、合理,直接关系到药品的安全性与质量。

药品在临床使用中产生的不良反应除与该药品本身的药理活性有关外,也有一部分与药品中所混入的其它杂质有关。

例如,通过我国药学科技工作者数十年的努力,基本上确定青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以在研发过程中一定要对药品中的杂质进行全面研究,并将杂质完全准确地控制在一个合理的范围之内。

尽管杂质限度的确定对于药品研发非常重要,但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。

从近几年的新药申报情况分析,在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题,主要表现为:部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深;标准中对杂质的控制不够全面与准确;制订杂质限度时考虑问题不够全面,很少考虑杂质对药品安全性的不良影响;即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时,也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化,以降低杂质的限度。

杂质的分类药品中的杂质一般分为三类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

有机杂质是指在药品的生产与储存过程中产生的杂质,这些杂质可以是已知的、未知的、挥发性的或不挥发性的杂质,主要包括:降解产物、聚合物、原料药与辅料或内包材的反应产物、以及原料药制备过程中引入的起始原料、副产物、中间体、反应试剂、配位体与催化剂。

由于这些杂质的化学结构与产品分子类似或具渊源关系,所以通常称之为有关物质。

无机杂质是指在药品的生产过程中产生的杂质,这些杂质通常是已知的,主要包括:反应试剂、配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等其它物质。

制剂杂质的限度制定
1. 法定限度，国家药典或药品注册规定中对于各种制剂杂质的
种类和限度都有详细的规定，包括重金属、有机溶剂残留、微生物等。

这些限度是根据药物的剂型、用途、给药途径等因素来制定的，确保药品在使用过程中不会对患者产生危害。

2. 国际标准，在一些情况下，制剂杂质的限度也可能会参考国
际上的标准，例如国际药典、国际药品注册指南等，以确保药品在
国际上的质量和安全性。

3. 药物特性，不同的药物在制剂过程中可能会产生不同类型的
杂质，因此在制定限度时需要考虑到药物的特性，例如化学性质、
稳定性、毒性等因素。

4. 制剂工艺，制剂的生产工艺也会对制剂杂质的限度制定产生
影响，合理的工艺设计和控制可以减少制剂杂质的产生，从而降低
限度要求。

总的来说，制剂杂质的限度制定是一个复杂而严谨的过程，需
要综合考虑药物特性、国家法规和国际标准等多方面因素，以确保
制剂的质量和安全性。

制药企业在生产过程中需要严格按照这些限度要求进行操作，同时药品监管部门也会对药品进行抽检和监管，以确保制剂杂质在合理的限度范围内。

杂质检测限度一、引言杂质检测限度是指在生产过程中，对于产品中允许存在的杂质的数量或浓度进行限制的一种标准。

杂质是指不属于产品原料或不符合产品规格要求的物质。

杂质的存在可能会对产品的质量、安全性和有效性产生负面影响，因此需要对其进行检测并设定限度。

二、杂质检测方法2.1 目视检查目视检查是最简单、直观的一种杂质检测方法，通过人眼观察产品是否存在明显的异物或污染物。

这种方法适用于一些较大的杂质，如异物或颜色异常等。

2.2 化学分析化学分析是一种常用的杂质检测方法，通过对产品中特定成分的定性或定量分析，来判断产品中是否存在杂质。

常用的化学分析方法包括质谱法、色谱法、光谱法等。

2.3 微生物检测微生物检测是针对产品中的微生物杂质进行的一种检测方法。

通过培养微生物样品，观察是否有菌落生长，从而判断产品中是否存在微生物污染。

2.4 物理检测物理检测是通过对产品的物理性质进行测量，来判断产品中是否存在杂质。

常用的物理检测方法包括颗粒度分析、粒度分析、密度测定等。

三、杂质检测限度的制定3.1 法规要求制定杂质检测限度需要参考相关的法规和标准。

各个国家和地区都有相应的法规和标准来规定产品中允许存在的杂质的限度。

这些法规和标准通常基于科学研究和临床实践，旨在保证产品的质量和安全性。

3.2 产品特性制定杂质检测限度还需要考虑产品的特性。

不同的产品对杂质的容忍度不同，有些产品对杂质的限度要求非常严格，而有些产品对杂质的限度要求相对较宽松。

因此，在制定杂质检测限度时，需要考虑到产品的特性和用途。

3.3 风险评估制定杂质检测限度还需要进行风险评估。

通过对产品中杂质的毒性、暴露程度和潜在风险的评估，来确定杂质的限度。

风险评估需要综合考虑杂质的毒性、暴露途径和用量等因素。

3.4 国际标准制定杂质检测限度还可以参考国际上的相关标准。

国际标准通常是由多个国家或地区共同制定的，具有较高的权威性和可操作性。

参考国际标准可以提高杂质检测的科学性和准确性。

杂质检测限度
杂质检测限度通常是指在药物生产或质量控制过程中，对药物中可能存在的杂质进行限量检查，以确保药物的安全性和有效性。

杂质检测限度的确定需要考虑多个因素，包括杂质的毒性、对药物稳定性的影响、对药物疗效的影响等。

在药典中，杂质检测限度通常用百分数或百万分之几（ppm）来表示。

对于不同种类的杂质，药典中规定了不同的限量标准。

例如，对于小于0.2%的杂质，其限度应不超过0.05%；对于0.2%至0.5%的杂质，其限度应不超过0.1%；对于大于0.5%的杂质，其限度应不超过0.2%。

此外，对于一些特殊情况，如残留溶剂、有关物质等，药典中也规定了相应的限量标准。

在实际生产中，杂质检测限度的设定还需根据具体药物的生产工艺和质量控制要求进行微调。

例如，对于一些高纯度药物的生产，其杂质检测限度可能需要更加严格，以确保药物的安全性和有效性。

总之，杂质检测限度是药物生产质量控制的重要环节之一，它有助于确保药物的安全性和有效性。

在进行杂质检测时，应严格按照药典中的规定进行操作，并根据实际生产情况进行适当的调整。