哮喘发病机制的研究进展

白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展白介素-17和白介素-33是两种重要的细胞因子，它们在免疫系统中发挥着关键作用。

近年来，研究人员发现白介素-17和白介素-33与支气管哮喘密切相关，这为哮喘的治疗和预防提供了新的思路。

本文将介绍白介素-17和白介素-33与支气管哮喘关系的研究进展，探讨它们在哮喘发病机制中的作用和治疗潜力。

白介素-17（IL-17）是一种由Th17细胞分泌的炎症性细胞因子，它在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。

研究表明，IL-17水平升高与哮喘的发病和严重程度密切相关。

IL-17能够促进气道炎症反应，增加黏液分泌和平滑肌收缩，从而加重哮喘症状。

IL-17还能够诱导上皮细胞分泌炎症介质，进一步加剧气道炎症。

IL-17被认为是支气管哮喘病理过程中的重要调节因子。

近年来，研究人员对IL-17和IL-33在支气管哮喘中的作用进行了深入研究，并发现了一些重要的调节机制。

IL-17和IL-33参与调节Th2细胞和Th17细胞的活化和增生，促进炎症细胞的浸润和炎症介质的释放，从而导致气道炎症反应和气道高反应性增加。

IL-17和IL-33还可以通过影响气道上皮细胞和平滑肌细胞的功能，促进气道黏液分泌和气道平滑肌收缩，导致哮喘症状的加重。

IL-17和IL-33还参与调节B细胞和抗体的产生，影响机体的免疫应答和炎症反应。

这些研究结果表明，IL-17和IL-33在支气管哮喘的发病机制中发挥着重要作用，可以成为新的治疗靶点。

针对IL-17和IL-33在支气管哮喘中的作用，研究人员已经开展了一系列的临床研究，探讨它们在哮喘治疗中的应用潜力。

一些前瞻性的临床研究表明，针对IL-17和IL-33的治疗策略对于改善哮喘患者的症状和减轻气道炎症有显著的疗效。

抗IL-17药物secukinumab在治疗重度哮喘患者的临床试验中显示出了良好的疗效，能够有效减轻气道炎症和改善肺功能。

一些针对IL-33受体的抗体类药物也显示出了显著的抗炎疗效，能够有效减轻哮喘患者的症状和改善生活质量。

ILC2参与哮喘发病机制的研究进展蒋芹【摘要】Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILC 2)是ILC家族中最近发现的一个新成员.抗原暴露后,ILC 2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员TL 1 A激活,促进气道结构细胞和免疫细胞反应.ILC 2是固有免疫应答的关键部分,且与支气管哮喘的发病机制有关.文章就ILC 2参与哮喘发病机制的研究进展作了综述.%Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate lymphoid cell family discovered recently. After being exposed to antigens, ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and TNF family member TL1A to promote structural and immune cell responses in the airways. These cells are critical components of the innate immune response involved in the pathogenesis of asthma. This paper summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)002【总页数】5页(P148-152)【关键词】Ⅱ型固有淋巴样细胞;哮喘;发病机制【作者】蒋芹【作者单位】上海交通大学医学院上海 200233【正文语种】中文固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）是一类新型的非B 细胞、非T 细胞家族，与适应性免疫细胞平行的一类细胞，在组织重塑、修复及固有免疫应答中起重要作用。

支气管哮喘的发病机制及诊断研究进展的相关探讨支气管哮喘是变应原或其它因素引起的支气管高反应性下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病，是儿科和内科的重要呼吸疾病。

引起哮喘的因素十分广泛复杂，吸入性和食入性变应原以及感染，特别是呼吸道病毒感染均为哮喘发生的重要原因[1]。

其主要病理变化是小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张，通透性增加、小支气管黏膜水肿、黏膜腺体分泌增加、黏液栓形成，因而气道变窄，患者感觉胸闷、呼吸困难。

这些病理改变和症状主要是LTs和组胺作用的结果[2]。

哮喘的发病特征是：①发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重；②时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重；③季节性：常在秋冬季节发作或加重；④可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期[3]。

现就本病的发病机制及诊断研究进展作一综述，以使大家能够了解该病的特点，为临床提供借鉴。

1 病因病机哮喘发病机制尚未完全明确，目前西医认为其主要机制有：遗传因素-哮喘是一种有着家族聚集倾向的多基因遗传疾病；神经调节机制-气道植物神经功能紊乱导致气道高反应性是形成哮喘的病理生理基础；免疫机制-免疫机制和细胞因子在哮喘炎症发生发展过程中的作用研究较深入，其中活化的T淋巴细胞对炎症的持续存在起着重要作用；炎性细胞和炎症介质-嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞等均参与了气道炎症的形成，哮喘患者气道上皮细胞和血管内皮细胞在其发生中也起一定作用[4]。

中医认为哮喘的发生，系由宿痰内伏于肺，因外感、饮食或情志劳倦等诱因而引发，以致痰阻气道，肺失肃降，气道挛急，多属本虚标实之证。

如沈自尹等采用补肾法防治支气管哮喘，补肾培本法有助于改善患者素质，支气管哮喘病久则会肺气耗散，”子盗母气”，而伤及于脾[5]。

潘存敏等研究发现，与健康儿童相比，这可能是哮喘患儿肺、脾气虚的病理基础。

研究表明，痰证血液流变学与血瘀血液流变学特征基本相同[6]。

对于本虚的认识，则认为存在着肺脾肾三脏亏虚，尤其是肾虚（主要为肾阳虚），常贯穿于哮喘发生发展的全过程[7]。

㊃综述㊃非2型哮喘的发病机制及治疗研究进展韩蕾张旻上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科200080通信作者:张旻,E m a i l134********@163c o mʌ摘要ɔ支气管哮喘(哮喘)是一种高度异质性疾病,以慢性气道炎症为特征㊂哮喘包含2种内型,2型哮喘和非2型哮喘㊂约半数患者为非2型哮喘,对糖皮质激素反应差,现有治疗方法难以控制,这是现代医学面临的新挑战㊂非2型哮喘的发病机制包括中性粒细胞炎症㊁1型免疫应答㊁3型免疫应答㊁全身性炎症反应㊁代谢异常和非炎症机制㊂用于治疗的方法有非药物干预㊁药物的 超说明书 使用㊁新型小分子药物和生物制剂等㊂本文就此作一综述,以期为探明其发病机制和治疗提供新的思路㊂ʌ关键词ɔ哮喘;非2型哮喘;发病机制;治疗方法基金项目:国家自然科学基金(81873402);上海市卫计委面上项目(201740039)D O I103760c m a j c n131368-20200401-00239R e s e a r c h p r o g r e s s a b o u t p a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t o fT2-l o wa s t h m aH a nL e i Z h a n g M i nD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e S h a n g h a iG e n e r a l H o s p i t a l S h a n g h a iJ i a oT o n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e S h a n g h a i200080C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r Z h a n g M i n E m a i l134********@163c o mʌA b s t r a c tɔ B r o n c h i a l a s t h m a a s t h m a i sah e t e r o g e n e o u sd i s e a s e c h a r a c t e r i z e db y c h r o n i ca i r w a y i n f l a mm a t i o n T h e r e a r e t w o e n d o t y p e s i n c l u d i n g T2-l o wa s t h m a a n dT2-h i g ha s t h m a O v e rh a l f o f t h e p a t i e n t sw i t hT2-l o wa s t h m a r e s p o n d p o o r l y t o g l u c o c o r t i c o i d s a n d a r e d i f f i c u l t t o c o n t r o lw i t he x i s t i n g t r e a t m e n t s w h i c h i s a n e wc h a l l e n g e f o rm o d e r nm e d i c i n e T h e p o t e n t i a lm e c h a n i s mo fa s t h m a i n c l u d e s n e u t r o p h i l i c i n f l a mm a t i o n t y p e1i mm u n i t y t y p e3i mm u n i t y s y s t e m i ci n f l a mm a t i o n d y s r e g u l a t i o n s i n m e t a b o l i s ma n dn o n i n f l a mm a t o r y m e c h a n i s m T h em a n a g e m e n to fT2-l o wa s t h m a i n c l u d e sn o n p h a r m a c o l o g i c a l i n t e r v e n t i o n s t h e"o f f-l a b l e"u s eo f l i c e n s e dd r u g sn o v e l s m a l lm o l e c u l ed r u g s b i o l o g i c a l a g e n t sa n ds oo n T h i sr e v i e w m a k e sas u mm a r y o f t h e s ep r o g r e s s i o n t o p r o v i d e s u g g e s t i o n f o r p a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n tʌK e y w o r d sɔ A s t h m a T2-l o wa s t h m a P a t h o g e n e s i s T r e a t m e n tF u n d p r o g r a m N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o n o f C h i n a81873402G e n e r a l P r o g r a m s o fS h a n g h a iH e a l t ha n dF a m i l y P l a n n i n g C o mm i t t e e201740039D O I103760c m a j c n131368-20200401-00239支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性气道疾病,可引起气促㊁胸闷㊁咳嗽㊂哮喘长期以来被认为是一种典型的辅助型T细胞2(T h2)介导的疾病㊂随着对哮喘研究的深入,新的观点应运而生 哮喘是一种包含多种病理生理机制和内型的更为复杂的综合征㊂根据不同类型的免疫反应引起的气道炎症,可以分为2型哮喘和非2型哮喘㊂2型哮喘以2型免疫应答和嗜酸粒细胞气道炎症为特征,而非2型哮喘通常以非2型免疫应答和中性粒细胞或寡粒细胞气道炎症为特征㊂尽管,我们已经在2型哮喘领域取得很多进展,但是对于非2型哮喘知之甚少㊂迄今为止,糖皮质激素仍是哮喘治疗的基石,然而近一半患者对糖皮质激素的反应不佳,这些患者多表现为非嗜酸粒细胞型气道炎症[1]㊂最新研究发现,在轻度持续性哮喘患者中,约73%的患者痰液嗜酸粒细胞水平低于2%[1]㊂非2型哮喘多与重症哮喘㊁糖皮质激素抵抗和症状控制不良相关,对个人和社会都造成了巨大的经济负担㊂本文将回顾非2型哮喘的潜在发病机制,并对其治疗方法的研究进展作一综述㊂1发病机制非2型哮喘的潜在发病机制包括:(1)肺内的非2型㊃74㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.炎症反应[包括气道中性粒细胞炎症,干扰素γ(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)介导的1型免疫应答和I L-17介导的3型免疫应答];(2)与I L-6㊁肥胖和代谢异常有关的全身性炎症;(3)非炎症机制(寡粒细胞型哮喘)㊂11中性粒细胞炎症中性粒细胞是体内数量最多的固有免疫细胞,占外周血白细胞的50%~70%,其主要功能包括吞噬㊁脱颗粒和形成中性粒细胞胞外网状陷阱(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a rt r a p s,N E T s),捕获并杀死病原微生物㊂近年来,研究发现约30%的稳定期成人哮喘患者的气道内以中性粒细胞为主[2],急性加重期患者也多表现为气道中性粒细胞浸润[3]㊂气道中性粒细胞增多可能与趋化因子增加㊁细胞抗凋亡能力增强㊁细胞清除功能受损有关㊂在趋化因子I L-8㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)和白三烯B4的趋化作用下,循环中的中性粒细胞被招募至肺组织㊂中性粒细胞通过释放蛋白酶㊁诱导氧化应激反应㊁杯状细胞脱颗粒㊁形成N E T s加强对气道上皮细胞的破坏[4-5]㊂N E T s通过介导炎症小体激活㊁单核细胞分泌I L-1β进一步损害气道上皮细胞[6]㊂有研究表明,在鼻病毒感染的免疫应答中,N E T s能够增强2型免疫应答,进一步导致过敏性哮喘急性发作[7]㊂在接受全身糖皮质激素治疗的重症哮喘患者中,也可以发现气道中性粒细胞浸润增加㊁I L-17水平和N E T s浓度升高[8]㊂在体外试验中,同样可以证明N E T s对气道上皮细胞的损伤性作用,表现为I L-6㊁I L-8m R N A上调以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶释放增加[9]㊂123型免疫应答(I L-17介导)I L-7家族是一类具有同源性基因序列的细胞因子,共有6个成员I L-17A (I L-17㊁C T L A-8)㊁I L-17B㊁I L-17C㊁I L-17D㊁I L-17E (I L-25)和I L-17F,主要由T h17细胞㊁C D4记忆T细胞㊁单核细胞等分泌,在哮喘中的研究主要集中在I L-17A㊂I L-17A通过上调集落刺激因子和中性粒细胞趋化因子,促进气道中性粒细胞浸润㊂在小鼠中,通过皮肤或者呼吸道致敏能够诱发气道的T h17应答和气道高反应性[10]㊂哮喘患者痰液中I L-17m R N A水平与中性粒细胞数量呈正相关[11],I L-17发挥重要的致炎作用㊂在重症哮喘患者的血液㊁痰液㊁支气管活检中,也发现了I L-17水平升高和T h17细胞增多的现象㊂有研究表明,与正常人或者轻度哮喘患者相比,中重度患者I L-17的表达明显增加,Ⅰ型和Ⅲ型胶原㊁细胞外基质也同步增加,经糖皮质激素治疗后这些成分没有明显下降,这可能与I L-17促进气道重塑相关[12]㊂I L-17A通过A C T1介导的信号通路,促进上皮细胞表达黏蛋白基因(M u c5a),杯状细胞增生和黏液腺分泌黏液[13]㊂此外,I L-17促进纤维细胞产生胶原和促血管生长因子,这可能导致气道重塑中细胞外基质沉积㊁基底膜增厚和新生血管形成[14]㊂这些研究均证实I L-17参与气道重塑的过程㊂I L-17A直接作用于支气管平滑肌细胞,诱导R h o A蛋白表达增加,引发气道平滑肌收缩和气道狭窄,参与气道高反应性的形成[15]㊂虽然已有大量证据表明I L-17在哮喘发生中的作用㊂然而,I L-17单抗的临床试验却没有取得预期的结果,这可能与入组人群的特征相关㊂最近的一项转化研究表明,单纯的抑制2型细胞因子会促进哮喘患者的T h17应答和肺部中性粒细胞炎症,针对2型免疫应答和T h17相关通路的联合治疗可能会开启哮喘治疗的新篇章[16]㊂131型免疫应答(I F N-γ介导)1型免疫应答由T h1㊁1型固有淋巴细胞㊁细胞毒性T淋巴细胞㊁自然杀伤细胞等参与,在I F N-γ作用下,对抗胞内病原微生物㊂此外,气道上皮细胞通过分泌I F N-α㊁I F N-β和I F N-γ,发挥黏膜免疫的作用㊂关于1型免疫应答在哮喘发病机制中的作用,存在两种不同声音㊂一方面,有研究认为干扰素阻止哮喘的发生和发展,起到保护作用㊂哮喘患者的气道上皮细胞分泌干扰素不足[17],这将导致哮喘患者更易出现急性加重和病毒性呼吸道感染[18]㊂但是,迄今为止,还没有可靠的临床试验可以证明,吸入I F N能够改善哮喘症状并减少由呼吸道病毒感染引起的哮喘加重㊂另一方面,也有研究表明I F N会促进哮喘的发生和发展进程,起到致病作用㊂尽管接受了大剂量的糖皮质激素治疗,重度哮喘患者支气管肺泡灌洗液中I F N-γ+的C D4+T细胞仍然高于轻㊁中度患者[19]㊂I F N-γ水平升高可能与C X C L10m R N A和干扰素调节因子5高度表达有关[20-21]㊂与此同时,I F N-γ和干扰素调节因子5的致病性在转基因小鼠模型中也得到了证实㊂14全身性炎症反应临床中存在一部分合并肥胖㊁代谢功能障碍和轻度全身性炎症反应的哮喘患者,而这一群体所占的比例在重症患者中更高㊂这种轻度全身性炎症反应主要源于脂肪组织的脂肪细胞和巨噬细胞,他们分泌多种炎症介质(包括I L-6)㊂I L-6是全身性炎症反应和代谢功能障碍的生物标志物㊂有证据表明,循环中I L-6水平较高的肥胖哮喘患者的病情更为严重,肺功能受损更明显,哮喘发作的频率更高[22]㊂I L-6受I L-1β的调节,因此这些研究中I L-6浓度的增加可能也标志着I L-1β活性的增加,循环中的I L-1β会导致气道上皮细胞功能障碍㊂此外,肥胖哮喘患者的血清I L-6水平升高,与外周血中性粒细胞和C反应蛋白增加相关,这进一步证实全身性炎症反应的存在[22]㊂同时,遗传学研究发现,I L-6基因多态性与哮喘发病有关[23]㊂血清I L-6水平与气道I L-6无关[22],这可能是因为血清I L-6主要来源于白色脂肪组织和巨噬细胞[24]㊂15非炎症机制在诱导痰细胞学检测中,少数哮喘患者气道中无典型炎症细胞(如嗜酸粒细胞㊁中性粒细胞等)浸润,这属于寡细胞型哮喘[25]㊂这些患者可能存在先天性气道平滑肌功能障碍[26],气道平滑细胞和其他结构细胞发生重塑㊂神经因素一直以来被认为是哮喘发病的重要环节之一㊂哮喘患者的气道神经调节失衡,β肾上腺素受体功能下降,胆碱能神经张力增加㊂也有研究关注哮喘与苦味受体和嗅觉受体的关系㊂在气道平滑肌中,苦味受体能引起平滑肌舒张,肺部支气管高度扩张,而嗅觉受体能减少平滑肌增生和气道重塑[27]㊂苦味受体和嗅觉受体减少或其敏感性下降可能会导致哮喘的发生㊂㊃84㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.16代谢异常哮喘是一组异质性疾病,患者可以表现为不同严重程度的气道嗜酸粒细胞浸润,还可以表现为气道功能的直接损伤,或者因代谢途径的异常而出现气道炎症加重㊂肥胖的女性患者常常表现为典型的非2型哮喘,其代谢失衡与哮喘发病率明显相关[28]㊂在临床中,这部分患者的呼出气一氧化氮水平较低或正常,过敏性体质比例较少,气道嗜酸粒细胞浸润不明显[29]㊂因此,吸入糖皮质激素治疗不能有效改善其症状控制情况以及第1秒用力呼气容积[30]㊂影响肥胖患者气道功能的代谢失调包括:左-精氨酸/一氧化氮通路异常㊁线粒体功能障碍㊁胰岛素抵抗㊁饮食以及脂质代谢相关的免疫紊乱㊂肥胖和哮喘都是慢性疾病,其特征是精氨酸酶活性和左-精氨酸水平升高[31]㊂在患有哮喘的肥胖患者的气道上皮中,左-精氨酸/非对称性二甲基精氨酸比例降低,致使一氧化氮合酶解耦联,一氧化氮产生减少而氧化应激和硝化应激增强[32]㊂最终,这一变化引起一氧化氮的生物利用度下降,这可能损害支气管扩张并导致气道氧化应激,从而降低患者对吸入性糖皮质激素的反应性[33]㊂由于一氧化氮抑制线粒体呼吸,因此当一氧化氮生物利用度下降,会出现增加线粒体呼吸,而线粒体呼吸又会产生线粒体活性氧并激活额外的炎症途径[34]㊂与体型正常的患者相比,肥胖哮喘患者的气道上皮细胞具有更高的线粒体最大呼吸速率和糖酵解速率[34]㊂与肥胖相关的其他方面的代谢失调也会对哮喘产生不利影响,如高胰岛素血症和血脂异常㊂对于肥胖患者而言,糖尿病前期和糖尿病期均与较高的哮喘发病率相关,胰岛素抵抗与哮喘急性发作风险增加和肺功能降低有关[35]㊂在小鼠模型中,胰岛素可以诱导气道平滑肌增殖和收缩力增加[36],然而,这一发现尚未在人的气道平滑肌细胞中证实,因为患有哮喘的肥胖患者(尤其是女性)的气道平滑肌收缩力增加是独立于胰岛素的作用[37]㊂血脂异常(即高密度脂蛋白降低和甘油三酯升高)也与肺功能降低㊁喘息和单核细胞活化有关[38]㊂2治疗进展非2型哮喘患者缺乏有效的控制药物,这是一个棘手的问题,目前还没有行之有效的解决方案㊂任何治疗方法都应该考虑到患者的特点,如气道炎症的情况(中性粒细胞为主㊁寡粒细胞型㊁T h17高表达等),对糖皮质激素的敏感程度,气道高反应性和气道重塑㊂目前用于治疗的非药物干预㊁药物的 超说明书 使用㊁新型小分子药物和生物制剂等相关研究正在进行㊂21非药物干预戒烟和避免环境/职业污染物的暴露是一种基础的㊁但经常被忽视的干预措施㊂其经济成本低,并可以极大程度地改善此类患者的哮喘控制情况㊂吸烟不仅会加重哮喘症状,还会增加病情控制难度,改变哮喘的气道炎症类型㊂中性粒细胞型哮喘与吸烟密切相关,这是难治性哮喘的一类重要亚型,对糖皮质激素反应不佳㊂I L-8是已知最强的中性粒细胞趋化因子,在哮喘患者中,吸烟者痰液中I L-8水平较非吸烟者明显增加[39-40]㊂一方面,一项持续6周的戒烟实验已被证实可以减轻哮喘患者的中性粒细胞炎症,改善糖皮质激素敏感性和肺功能[41]㊂另一方面,臭氧和一氧化氮等空气污染物可引起气道高反应性和中性粒细胞炎症,导致气道氧化损伤和气道重塑[42],脱离暴露环境有助于哮喘患者的恢复㊂所以,戒烟和避免污染物暴露应尽早纳入对哮喘患者的管理计划中㊂维生素D能够抑制炎症反应,增加患者的糖皮质激素敏感性㊂低水平的维生素D与哮喘的严重程度㊁气道重塑和急性加重发生率增加有关,这一现象在非特应性哮喘患者中更常见㊂已有临床试验证实膳食中补充维生素D有助于对哮喘的控制㊂但是,R e i n e h r等[43]发现,与健康儿童相比,哮喘儿童的维生素D浓度并不低㊂补充维生素D可以减少非特应性哮喘患者的嗜酸粒细胞炎症,却不影响痰液中性粒细胞的水平,这提示补充维生素D可能只对特定的炎症表型有效[44]㊂非2型哮喘患者群体中存在较高的肥胖率㊂大量的临床试验证明,肥胖患者的体质量下降不仅可以改善哮喘症状和对药物的敏感性,而且能够降低急性加重的风险,提高患者生活质量[45-46]㊂虽然减重手术的效果显著,但是实际上患者体质量仅减轻5%~10%就可以获得良好的临床疗效㊂2019年全球哮喘防治创议强调,减肥计划加上每周2次的有氧和力量锻炼可能比单独减肥更有效㊂22新型小分子药物几种用于非2型哮喘的小分子药物已经开发出来,但是目前仍处于研究阶段㊂这些分子药物包括趋化因子受体2(C X Cr e c e p t o r2,C X C R2)拮抗剂㊁磷酸二酯酶4/磷酸二酯酶3抑制剂和各种蛋白激酶抑制剂等㊂C X C R2在中性粒细胞㊁气道杯状细胞㊁成纤维细胞和气道平滑肌细胞上均有表达㊂C X C R的激活导致中性粒细胞趋化㊁蛋白酶生成㊁气道杯状细胞增生㊁肺血管新生㊁胶原沉积㊁气道平滑肌细胞收缩和迁移[47]㊂在一项随机㊁双盲的临床试验中,痰中性粒细胞>40%的重症哮喘患者接受S C H527123(C X C R2拮抗剂)治疗4周后,痰中性粒细胞和哮喘发作次数显著减少,哮喘控制问卷评分有改善的趋势[48]㊂但是也有研究表明,使用C X C R2拮抗剂虽然可以降低外周血中性粒细胞的水平,对于难治性哮喘患者的临床结局却没有改善[49]㊂因此,C X C R2拮抗剂的应用还需要更多的临床试验支持㊂23生物制剂 C D4+T细胞分泌的I L-17㊁T N F-α能够活化中性粒细胞,因此针对I L-17和T N F-α的单克隆抗体能够发挥抗炎的疗效㊂B r o d a l u m a b是一种人源性单克隆抗体,与I L-17R A高亲和力结合,阻断I L-17A㊁I L-17F㊁I L-17A/F二聚体㊁I L-25的生物活性㊂然而,一项b r o d a l u m a b的随机临床试验发现,对那些定期吸入糖皮质激素仍然控制不良的中㊁重度哮喘患者而言,使用b r o d a l u m a b(抗I L-17A抗体)后,其哮喘控制问卷评分㊁肺功能及无症状天数均未改善[50]㊂可能b r o d a l u m a b对痰中有大量中性粒细胞㊁N E T s 或肺功能高度可逆的患者疗效更好[51]㊂㊃94㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.在中性粒细胞型哮喘小鼠模型中已证实,中和T N F-α能够恢复对糖皮质激素的敏感性[52]㊂但是,临床试验的结果却令人失望,应用T N F-α单抗并没有带来预期的临床效果,反而增加了严重感染和恶性肿瘤的风险[53]㊂对于T N F-α单抗能否改善其他类型哮喘患者的激素敏感性目前尚不清楚㊂24 超说明书 用药的使用一些 超说明书 用药,如大环内酯类药物㊁他汀类药物㊁小剂量茶碱,是非2型哮喘患者的潜在治疗选择㊂B r u s s e l l e等[54]的一项研究称,非嗜酸粒细胞型哮喘患者使用阿奇霉素后,急性加重的发生次数显著减少㊂同时,澳大利亚的另一项临床试验发现,口服阿奇霉素500m g,每周3次,持续48周,可降低患者的哮喘发作频率,其鼻部症状㊁咳嗽㊁痰液产生和呼吸道感染的发生率均下降,极大程度地改善了生活质量[55]㊂他汀类药物具有多效免疫调节作用,可用于治疗慢性炎症性疾病[56]㊂他汀类药物是降低哮喘住院率的独立因素[57],能帮助哮喘患者恢复糖皮质激素敏感性㊂一项随机双盲对照试验显示,阿伐他汀能够改善吸烟哮喘患者的生活质量[58]㊂25其他方法目前,可用于非2型哮喘的其他治疗方法涉及哮喘发生的非炎症机制㊂噻托溴铵推荐使用在有急性加重史,且年龄超过18岁的患者中㊂其临床疗效已经在呼吸道阻塞 固定 的哮喘患者与中性粒细胞气道炎症有关的特殊哮喘亚型中得到证实[59]㊂支气管热成型术,又称支气管镜射频消融支气管热成型术,在常规做支气管镜的同时,仪器探头经由支气管的通道深入外周小支气管,借助热能消减增生的平滑肌,改善气道收缩和气道高反应性,帮助患者恢复正常气道功能㊂3总结与展望非2型哮喘是现代医学面临的巨大难题,相对来说,现有的治疗方法大多是非特异性的,且缺少在人群中真正有效的临床研究㊂迄今为止,大环内酯类药物是唯一在安慰剂对照试验中得到验证的有效治疗方法㊂相信随着我们对哮喘发病机制的研究不断深入,一定可以找到更加有效的治疗方法,为哮喘患者带来新的希望㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 L a z a r u sS C K r i s h n a nJ A K i n g T S e ta l M o m e t a s o n eo rt i o t r o p i u mi nm i l d a s t h m aw i t h a l o ws p u t u me o s i n o p h i l l e v e lJ NE n g l JM e d2019380212009-2019D O I101056N E J M o a18149172 W a n g F H e X Y B a i n e s K J e ta l D i f f e r e n ti n f l a mm a t o r yp h e n o t y p e s i na d u l t s a n d c h i l d r e nw i t ha c u t ea s t h m a J E u rR e s p i rJ2011383567-574D O I10118309031936001701103 O r d oñe zC L S h a u g h n e s s y T E M a t t h a y MA e ta l I n c r e a s e dn e u t r o p h i l n u m b e r sa n dI L-8l e v e l si na i r w a y s e c r e t i o n si na c u t e s e v e r e a s t h m a c l i n i c a l a n db i o l o g ic s i g n i f i c a n c e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d2*******P t11185-1190D O I101164a j r c c m 161498120614 R a y A K o l l sJ K N e u t r o p h i l i ci n f l a mm a t i o ni na s t h m aa n da s s o c i a t i o nw i t hd i s e a s e s e v e r i t y J T r e n d s I mm u n o l20173812942-954D O I101016j i t2017070035 B r i n k m a n n V Z y c h l i n s k y A B e n e f i c i a l s u i c i d e w h 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All Rights Reserved.s c i t r a n s l m e d a a b314217W a r k P A J o h n s t o n S L B u c c h i e r i F e t a l A s t h m a t i cb r o nc h i a le p i t h e l i a lc e l l s h a v e adef i c i e n ti n n a t ei mm u n er e s p o n s e t o i n f e c t i o n w i t hr h i n o v i r u s J JE x p M e d20052016937-947D O I101084j e m 2004190118 E d w a r d sM R R e g a m e y N V a r e i l l e M e t a l I m p a i r e d i n n a t ei n t e r f e r o n i n d u c t i o n i n s e v e r e t h e r a p y r e s i s t a n t a t o p i ca s t h m a t i cc h i l d r e n J M u c o s a l I mm u n o l201364797-806D O I101038m i201211819 R a u n d h a lM M o r s eC K h a r eA e ta l H i g hI F N-γa n dl o wS L P Im a r ks e v e r ea s t h m ai n m i c ea n d h u m a n s J J C l i nI n v e s t201512583037-3050D O I101172j c i8091120 G a u t h i e rM C h a k r a b o r t y K O r i s sT B e t a l S e v e r e a s t h m a i nh u m a n sa n d m o u s e m o d e ls u g g e s t s a C X C L10s i g n a t u r eu n d e 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哮喘病因病理及发病机制研究进展摘要】过敏原是诱发哮喘的重要病因；哮喘发生伴随支气管平滑肌痉挛和肥大、气道炎症及气道重塑等病理变化；变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。

通过综合分析哮喘病因学、病理变化及其发病机制，为哮喘临床诊断和治疗提供理论依据。

【关键词】哮喘过敏原气道炎症气道重塑气道高反应性哮喘属I型变态反应性疾病。

特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气障碍。

在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。

1 病因哮喘病的发病原因错综复杂，目前多数学者认为应把引起哮喘病的诸多因素分为致病因素和诱发因素两大类。

致病因素是指引起哮喘病首次发作的因素，是哮喘病发病的主要病因，在哮喘病的发生和发展中均起重要作用；诱发因素是指病人在已患有哮喘病的基础上诱发隐性哮喘重新活动或哮喘急性发作的因素，是哮喘发作过程中的综合诱发因素之一，在促使哮喘病情复发和进一步发展中起重要作用。

在上述两大类因素中，某些因素如变应原、刺激性气体和有害气体、职业性因素、病毒、食物和药物等兼有双重作用，既可导致哮喘病的发生，又在哮喘病情的发展过程中起重要作用。

2 病理变化经典的支气管哮喘病理生理学认为，支气管平滑肌的痉挛和肥大是引起哮喘病的主要病理学改变，但近年来的研究结果认为无论在发病机制方面，还是在影响气道通气方面，气道炎症以及炎症诱发的气道重塑比平滑肌痉挛可能更为重要。

有关气道炎症的性质仍然有一定争议，目前有变应性炎症、神经源性炎症、病毒感染性炎症等多种理论，根据气道炎症中的细胞浸润以嗜酸细胞为主，目前大多数学者倾向于认为哮喘病的气道炎症是变应性的。

细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】支气管哮喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制极为复杂，是由嗜酸粒细胞(eosinophils,EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病,细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，其免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。

【关键词】支气管哮喘；细胞因子支气管哮喘(简称为哮喘)是儿童最常见的慢性呼吸道疾病之一,目前,世界各国的哮喘患病率有所上升。

英国学龄儿童哮喘患病率1964年为4 %,1989年为10.2 %,1994年为19.6 %[1]。

美国10 %～15 %的男孩和7 %～10 %的女孩曾有哮喘发作史[2]。

我国2000年进行的中国城区儿童哮喘患病率调查结果显示,城市儿童哮喘患病率呈明显上升趋势[3]。

哮喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制极为复杂,迄今尚未阐明,现被较多学者接受的理论是气道慢性炎症学说。

哮喘是由嗜酸粒细胞(eosinophils,EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病,同时也是一种外周免疫耐受机制发生缺陷的疾病[4]。

越来越多的证据表明, 细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，其免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。

现将近几年细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展作一综述。

1 IL-3IL-3是嗜酸性粒细胞活化因子，过敏性患者在过敏原刺激下可引起T细胞活化，活化的T细胞产生多集落刺激因子,可促进多种细胞增殖和活化，如（1）IL-3是一种强力的肥大细胞增殖因子,促进组胺的释放[5];（2）IL-3增强ESO活性,不仅增加ESO数目,而且促使ESO 释放碱性蛋白,促进ESO抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，损坏气道上皮，参与气道炎症的形成[6]。

哮喘的病因与发病机制哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其主要症状包括反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽。

这些症状通常由气道炎症和气道过敏引起，但哮喘的确切病因和发病机制至今还没有完全明确。

本文将讨论哮喘的病因和发病机制，并对目前以及潜在的治疗方法进行探讨。

一、遗传因素研究表明，遗传因素在哮喘的发展中起着重要作用。

家族史中患有哮喘的人患病的风险要高于一般人群。

目前已经发现了多个与哮喘相关的遗传变异，其中最为重要的是丙氨酸脱羧酶基因（ADCI）和白介素-4基因（IL-4）。

这些遗传变异可能导致免疫系统的异常反应和气道炎症的发生。

二、环境因素环境因素是诱发哮喘的重要因素之一。

空气中的有害气体和颗粒物质，如二氧化氮、二氧化硫、臭氧和悬浮颗粒物，都可能对气道产生刺激和炎症反应。

除此之外，吸烟、二手烟暴露、室内空气污染、工作环境中的化学物质和过敏原等也与哮喘的发生和加重有关。

三、免疫系统异常免疫系统异常是哮喘发病机制的重要组成部分。

哮喘患者的免疫系统对特定刺激产生过度反应，导致气道炎症和痉挛。

免疫细胞如T细胞、B细胞和树突状细胞的功能异常，以及白介素的异常分泌，都可能导致气道过敏和炎症反应的增加。

四、气道炎症哮喘的典型特征是气道炎症的存在。

气道炎症是由免疫细胞（如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）、炎症介质（如白介素和组织胺）以及重要的炎症信号通路（如NF-κB）共同参与引起的。

这些炎症因子导致气道黏膜水肿、黏液过多分泌和平滑肌收缩，从而引起哮喘的症状。

五、气道高反应性气道高反应性是哮喘患者普遍存在的特征之一。

气道高反应性是指气道对刺激物质过度敏感并发生收缩。

这种收缩导致气道痉挛，引起喘息和呼吸困难。

气道高反应性的发生和维持可能与多种因素相关，包括神经系统的异常反应、炎症介质的释放以及气道平滑肌的亚基表达等。

六、治疗方法目前，哮喘的治疗主要包括两个方面：控制症状和预防发作。

常见的治疗方法包括使用快速缓解药物来缓解急性症状，如短效β2受体激动剂；使用长效药物来预防症状的发作，如长效β2受体激动剂和皮质类固醇。

.综述.血管参与支气管哮喘发病机制的研究进展郛永艳文颖霍如婕田新瑞支气管哮喘是一种常见的气道疾病，气道炎症、肺功能下降和气道重塑是其重要特征'目前全球有3亿患者，生活质量受到了严重影响［1］o大多数哮喘与过敏相关，表现为Th2型主导的炎症，也见于对寄生虫的免疫反应［2］。

肺血管由于参与肺内气体交换，维持内环境平衡，调节气道气流变化，从而与哮喘发病密切相关。

支气管血管在哮喘发作时发生通透性、扩张性和密度的变化,与支气管哮喘发病的严重程度呈正相关，并是导致哮喘持续发病的重要因素之一⑶。

我们综述了近年来血管因素在哮喘气道炎症及气道重塑中的作用及机制的研究进展。

血管在哮喘炎症中的作用种症病，其特种炎症细胞和炎症介质导致的气道炎症、气道高反应性。

在易感人群中，这种慢性炎症导致患者反复出现喘息、气短、胸闷和咳嗽，常在夜间和清晨发作加剧。

炎症级联反应的激活,导致肺内血管生成异常，促进炎症细胞向炎症部位迁移，导致哮喘慢性炎症持续⑷-哮喘性炎症会刺激血管新生，从而导致气道阻塞和气道高反应性。

有研究探讨了哮喘血管生成与潜在的慢性过敏性炎症之间的关系，结果表明血管生成和慢性炎症相互促进⑸-血管生成和微血管改变是哮喘慢性炎症的特征，在支气管哮喘发病过程中，支气管血管可能通过血管舒张、血管再生和微血管渗漏而导致支气管壁发生炎性改变。

同时，支气管黏膜下层血管通过上调细胞粘蛋白，识别并促进炎症细胞迁移，进而加重哮喘炎症状态-血管参与哮喘炎症的作用机制—、血管内皮生长因子(vascular endotheliaidT：10.3969/j.imn.1009-6663.2021.06.031基金项目：山西省重点研发计划(国际合作)(No.201903D421066#作者单位：030001山西太原，山西医科大学第二医院呼吸与危重症学科通信作者：田新瑞,E-mail：tianxr@126-com growth factor，VEGF)VEGF血皮特异的生长，1983年首次被描述为肿瘤细胞分泌的血管通透性因子。

支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展张俊关键词:抗哮喘药;哮喘/病因学中图分类号:Ｒ562 250 25;Ｒ971 93;Ｒ974 3文献标识码:Ｂ支气管哮喘是最常见的以气道高反应性为特征的慢性呼吸道疾病,近20年来,其发病率和死亡率有所上升,尤其是小儿哮喘呈明显上升趋势。

据世界卫生组织(ＷＨＯ)估计,全球大约有3亿哮喘患者。

防治哮喘已成为全球公共卫生问题。

1哮喘的定义哮喘是由于遗传和环境因素共同作用,由多种细胞:如中性粒细胞、上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、Ｔ淋巴细胞和细胞组分参与气道慢性炎症性疾病[1]。

导致气道高反应性,可逆性气流受限并反复。

发生喘息、咳嗽和带有哮鸣音的呼气性呼吸困难以及咳嗽的间断性发作。

2相关因素支气管哮喘的诱因、相关因素很多,呼吸道感染、季节和天气变化、食物、家族史及过敏史均有关,其中以上呼吸道感染为最多见。

3哮喘的发病机制可逆性气道梗阻是哮喘的特征之一。

因为支气管痉挛、黏膜水肿、黏液分泌物充满气道而产生。

20世纪60年代认为,哮喘发由Ⅰ型过敏反应和气道高反应性两大原因引起。

当过敏原与特异性ＩｇＥ结合,肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒,释放白三烯Ｃ、Ｄ、Ｅ介质,使平滑肌收缩、黏膜水肿、分泌物增加,导致哮喘发作。

20世纪80年代,哮喘是气道慢性、非特异性炎症已是共识。

目前,人们更倾向于哮喘是许多细胞如:上皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞(ＭＣ)、Ｔ淋巴细胞(ＴＬＣ)参收稿日期:2004 03 06与的慢性气道炎症。

多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。

其中,嗜酸粒细胞和中性粒细胞起了重要作用[2,3]。

3 1炎性反应机制目前已知多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。

3 1 1嗜酸性细胞(ＥＯＳ)研究发现,哮喘患儿血ＩＬ 13升高,它是一种主要由ＣＤ4+Ｔｈ2细胞分泌的多效性细胞因子。

一、实验背景哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其特征是气道慢性炎症、可逆性气流阻塞和气道高反应性。

哮喘的发病机制复杂，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。

为了深入理解哮喘的发病机制，寻找有效的治疗方法，本研究开展了哮喘病实验。

二、实验目的1. 通过实验观察哮喘模型的建立过程，了解哮喘的基本病理生理变化。

2. 探讨哮喘发病机制中关键细胞因子和炎症介质的作用。

3. 评估新型平喘药物对哮喘模型的疗效。

三、实验材料与方法1. 实验动物：清洁级C57BL/6小鼠，体重18-22g。

2. 试剂与仪器：哮喘模型诱导剂（OVA）、弗氏佐剂、皮质类固醇、抗炎药物、ELISA试剂盒、细胞因子检测试剂盒、肺功能仪等。

四、实验步骤1. 建立哮喘模型：将小鼠随机分为对照组、哮喘模型组、治疗组和安慰剂组，每组10只。

哮喘模型组小鼠皮下注射OVA和弗氏佐剂，对照组小鼠注射生理盐水。

哮喘模型建立成功后，对各组小鼠进行肺功能检测，评估哮喘模型的建立情况。

2. 观察哮喘模型的病理生理变化：取哮喘模型组小鼠肺组织，进行HE染色和免疫组化染色，观察肺组织炎症细胞浸润、气道上皮细胞损伤等病理生理变化。

3. 检测关键细胞因子和炎症介质：采用ELISA试剂盒检测哮喘模型组和对照组小鼠肺组织中IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α等细胞因子的含量。

4. 评估新型平喘药物的疗效：将哮喘模型组小鼠随机分为治疗组和安慰剂组，治疗组小鼠给予新型平喘药物，安慰剂组小鼠给予安慰剂。

治疗一定时间后，再次进行肺功能检测，评估新型平喘药物的疗效。

五、实验结果1. 哮喘模型建立成功：哮喘模型组小鼠肺功能显著降低，与对照组相比，FEV1、FVC等指标显著下降，表明哮喘模型建立成功。

2. 肺组织病理生理变化：哮喘模型组小鼠肺组织出现明显的炎症细胞浸润、气道上皮细胞损伤等病理生理变化，与对照组相比，差异具有统计学意义。

3. 关键细胞因子和炎症介质检测：哮喘模型组小鼠肺组织中IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α等细胞因子含量显著升高，与对照组相比，差异具有统计学意义。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.015.011作者单位:300121天津市人民医院呼吸科支气管哮喘病因和发病机制的研究进展冯湘平 赵辉 陆强ʌ摘要ɔ 目前认为T h 1/T h 2型免疫应答失衡,是支气管哮喘(简称哮喘)发病的一个重要的免疫学机制㊂最近研究发现,哮喘的发病机制与许多因素有关㊂综述如下:吸烟是哮喘发病的危险因素之一㊂T h 17及相关的细胞因子在哮喘中起着重要的作用㊂I L -33在哮喘的发病机制中起到重要的介导作用㊂M i c r o R N A 的主要功能是在转录后水平调节相关基因表达,进而对机体生长㊁发育以及疾病发生过程调控㊂骨形成蛋白参与多种组织的纤维化进程,G r e m l i n 是一种骨形成蛋白拮抗剂,探讨其在哮喘中的分布及作用,为哮喘发病机制的研究及治疗提供新的思路㊂脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白在哮喘中发挥重要作用㊂ʌ关键词ɔ 吸烟;T h 17细胞;白介素33;M i c r o R N A ;骨形成蛋白;脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白;支气管哮喘N e w p r o g r e s s e so fc a u s e sa n d p a t h o ge n e s i so fb r o n c h i a la s t h m a F E N G X i a n g -p i n g ,Z HA O H u i ,L U Q i a n g .D e p a r t m e n t of R e s p i r a t r y M e d i c i n e ,t h e P e o p l e sH o s p i t a l o f T i a n j i n ,T i a n ji n 300121,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ T h e c u r r e n t s t u d y s h o w s t h a t t h e d i s o r d e r so f t h eT h 1/T h 2ᶄs i mm u n e f u n c t i o n p l a y an i m p o r t a n tr o l e i n t h e p a t h o g e n e s i s o f b r o n c h i a l a s t h m a (a s t h m a ).R e c e n t l y ,g r o w i n g e v i d e n c e d e m o n s t r a t e s t h a tt h e p a t h o g e n e s i so fa s t h m ai sr e l a t e d w i t h m a n y f a c t o r s .A m o n g t h e m ,c i ga r e t t e s m o k i n g i s a w e l l -k n o w nr i s kf a c t o r f o rt h eo n s e to fa t h m a .T h 17c e l l sa n di t sr e l a t e dc y t o k i n e s p l a y c r u c i a l r o l e si nt h ed e v e l o p m e n to fa s t h m a .I n t e r l e u k i n -33p l a y sac r u c i a lr o l ei nt h e p a t h o g e n e s i so f a s t h m a .M i c r o R N A p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e r e g u l a t i o no f g e n e s e x p r e s s i o n p o s t -t r a n s c r i p t i o n l l y ,a n d t h e y a l s om o d u l a t e g r o w t ho f c e l l s a n dd e v e l o p m e n t o f o r g a n s .B o n em o r p h o g e n e t i c p r o t e i n s p a r t i c i pa t e i n t h e p r o c e s s o f f ib r o s i s i nm a n y t i s s u e s .G r e m l i n i sa n i n h i b i t o ro fB M P s .I t p r o v i d en e wt h i n k i n g fo r t h e i n v e s t i g a t i o no f p a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t o f a s t h m a t h a t s u mm a r i z e t h e e x p r e s s i o na n de f f f e co fB M P s a n d g r e m l i n i na s t h m a .A d i p o c y t e f a t t y a c i db i n d i n gp r o t e i nm a yp l a y a n i m p o r t a n t r o l e i na s t h m a .ʌK e y w o r d s ɔ S m o k i n g ;T 17h e l p e r c e l l s ;I n t e r l e u k i n -33;M i c r o R N A ;B o n em o r p h o g e n e t i c p r o t e i n s ;A d i p o c y t e f a t t y a c i db i n d i n gpr o t e i n ;B r o n c h i a l a s t h m a 支气管哮喘(简称哮喘)病因复杂,发病机制尚未完全清楚㊂目前认为它是一种有明显家族聚集倾向的多基因遗传疾病,受遗传和环境多种因素的影响㊂T h 2细胞占优势的T h 1/T h 2型免疫应答失衡,是哮喘发病的一个重要的免疫学机制[1]㊂但这个理论尚不能完全解释哮喘的发病机制㊂最近研究发现,哮喘的发病机制与许多因素有关,现就最新哮喘发病机制作一简单的综述㊂1 吸烟与哮喘1.1 吸烟是哮喘发病的危险因素 吸烟与哮喘流行病学研究结果明确了吸烟为哮喘发病的危险因素之一㊂吸烟可引起健康人总I gE 升高,在易感者如哮喘者一级亲属中的女性,被动吸烟也可导致总I gE 升高㊂即使在戒烟后6个月,气道高反应性仍然存在[2]㊂母亲或父亲在家每天吸20支烟,他们的子女患哮喘等呼吸道疾病的危险性较不吸烟家庭高2.8倍㊂对85项研究的荟萃分析结果显示,被动吸烟可使儿童哮喘患病率增加21%~37%[3]㊂吸烟对成人哮喘患病的影响是近年研究的热点,吸烟患者哮喘病的几率比不吸烟者要高33%,吸烟可使哮喘发作程度更加严重,与从不吸烟者和戒烟者相比,吸烟者哮喘发作次数明显增多,严重程度明显增高,成年哮喘患者住院风险也逐渐上升[4]㊂1.2 吸烟对哮喘发病影响 吸烟者哮喘患病率和病死率增高,哮喘症状严重,更多出现小气道功能受损,急性发作次数增多,急诊就诊次数增多,且与吸烟严重程度呈正相关[5]㊂吸烟哮喘患者以中性粒细㊃0711㊃国际呼吸杂志2013年8月第33卷第15期 I n t JR e s p i r ,A u gu s t 2013,V o l .33,N o .15胞浸润为主,非吸烟的哮喘患者以嗜酸粒细胞浸润为主[6]㊂非吸烟哮喘者以气道炎症为主,而吸烟哮喘者以气道壁纤维化程度占优势,引发气道重塑,加重哮喘症状,导致治疗困难㊂1.3吸烟哮喘对治疗的影响吸烟的哮喘患者气道中性粒细胞增多决定了其对激素治疗的敏感性降低,但戒烟后可以部分恢复哮喘患者对激素治疗的敏感性,其原因推测为吸烟对哮喘患者气道炎症的影响可能具有可逆性[7]㊂K a n e等[8]研究结果表明,吸烟哮喘患者应用白三烯调节剂治疗具有明显优势㊂有研究表明低剂量茶碱可增加激素的敏感性㊂2T h17细胞与哮喘2.1 T h17细胞最近研究发现,机体存在着一种新型的辅助性T细胞被称为T h17细胞㊂分化成熟的T h17细胞可以分泌I L-17㊁I L-17F㊁I L-21㊁I L-22等多种细胞因子,具有很强的促炎性作用[9],被称为炎症性T细胞㊂2.2 T h17细胞/I L-17在哮喘中的作用I L-17具有很强的促炎症作用,体外试验研究表明,气道局部的I L-17可以促进支气管纤维母细胞㊁上皮细胞和平滑肌细胞的活化,使这些细胞高度表达I L-6㊁I L-8㊁G-C S F,进而促使中性粒细胞活化和趋化,加重气道炎症㊂A l-R a m l i等[10]发现重度哮喘患者局部气道组织的I L-17表达增加㊂I L-17通过对中性粒细胞的趋化和活化,在气道重塑过程中发挥着重要作用㊂I L-17在过敏性哮喘中起着双重调节作用㊂综上所述,T h17细胞的发现使人们认识到免疫调节的复杂性,对T h1/T h2平衡概念提出了挑战;同时弥补了由T h2细胞所介导的哮喘机制的不足,为哮喘的发病机制提供了新的研究方向㊂3I L-33与哮喘3.1I L-33的生物活性I L-33是I L-1细胞因子家族的一个新成员,它作为S T2的配体发挥其生物效应㊂研究发现I L-33对表达有其受体S T2的细胞如T h2细胞㊁肥大细胞㊁嗜酸粒细胞㊁嗜碱粒细胞及树突状细胞等多种细胞均具有重要的生物活性㊂3.2I L-33在哮喘发病中的作用I L-33能够诱导T h2型免疫反应,并能介导肥大细胞㊁嗜酸粒细胞等多种炎症细胞的生物效应,从而参与哮喘㊁变态反应性鼻炎及关节炎等多种疾病的发病过程㊂Z h i g u a n g 等[11]创建的小鼠I L-33转基因小鼠证实了I L-33高表达在哮喘气道炎症中的重要作用㊂L o u t e n等[12]证实I L-33有助于活化T h2细胞释放I L-5和I L-13,而不产生I L-4,这与通常I L-4驱动的T h2细胞产生的细胞因子主要是I L-4有所不同㊂S t o l a r s k i 等[13]研究表明I L-33能够通过加剧嗜酸粒细胞介导的炎症来介导哮喘的气道炎症㊂K u r o k a w a等[14]发现I L-33可以刺激肺成纤维细胞产生嗜酸粒细胞嗜活化趋化因子,并且I L-13具有显著的协同作用,并且通过嗜酸粒细胞和肥大细胞的募集可以介导气道的重塑㊂越来越多的研究证实它在哮喘发病中的重要活性,它有可能是启动和维持哮喘气道炎症的重要的细胞因子,有望成为哮喘治疗的新的靶点㊂随着研究的深入阻断I L-33的效应有望成为哮喘治疗的一种新策略,并且很有可能为哮喘的治疗带来新的生机㊂4M i c r o R N A(m i R N A)与哮喘4.1 m i R N A概述 m i R N A的主要功能是在转录后水平调控与机体生长㊁发育㊁疾病发生相关基因的表达水平[15]㊂4.2 m i R N A与哮喘近年来,m i R N A在哮喘发病过程中的作用日益引起重视㊂W i l l i a m s等[16]检测了健康者及轻度哮喘患者肺组织m i R N A的表达谱,发现了可调控气道及肺组织相关基因表达的m i R N A㊂具体如下:①m i R-21:L u等[17]发现,m i R-21可能间接参与调控并促进哮喘的发生㊂同时研究者持相反观点,认为m i R-21可能抑制哮喘的发病㊂有研究者报道使用脂多糖(L P S)进行刺激后, m i R-21能负调节P D C D4的表达,从而抑制炎症生成[18],可能对哮喘的发病具有抑制作用㊂②m i R N A-155:研究发现,人类基因B i c/m i R-155位于染色体21q21,而这个位置正是哮喘和花粉过敏症相关基因所在㊂m i R-155表达水平下调表现为T 细胞向T h1细胞分化㊁支气管肺泡内白细胞总数增加及气道重塑形成,m i R-155表达增加有利于减缓哮喘的发病及治疗[19]㊂③m i c r o R N A-26a:m i R-26a 可能在调控肺部生长与肺血管重塑方面起着重要的作用[16]㊂④m i R-133a:C h i b a等[20]报道,在特异性抑制内源性m i R-133a时,人体气道平滑肌细胞内R h o A的表达水平逐渐升高㊂现已广泛认为R h o A 是治疗哮喘的新靶点,故此项研究提示可通过上调气道平滑肌细胞m i R-133a的表达水平阻滞R h o A 途径,进而抑制哮喘的发生㊂总之,几种m i R N A在哮喘发病中的作用及其机制正在深入的研究中,它们有可能作为未来哮喘治疗的新靶点,为哮喘治疗带来新的希望㊂5骨形成蛋白(B M P s)与哮喘5.1 B M P s的概述 B M P s广泛参与肾间质纤维化㊁肝纤维化㊁特发性肺纤维化等疾病的发展进程㊂迄今为止,在哺乳动物中已有15个B M P s被克隆,㊃1711㊃国际呼吸杂志2013年8月第33卷第15期I n t JR e s p i r,A u g u s t2013,V o l.33,N o.15而肺部主要表达以B M P2㊁B M P4及B M P7为主㊂在肺部,B M P s调节胚胎发育及诱导气道分支形成的作用已得到充分阐明㊂5.2 B M P s的功能 ①B M P2:有资料表明,气道炎症过程中B M P2的表达显著升高㊂B M P2具有刺激血管生成㊁增加细胞外基质沉积等作用,并可诱导心室外移植片及原始角质化细胞的E MT[21]㊂与此相反的是,B M P2可通过促进T G F-β1型受体的分解代谢从而逆转T G F-β1诱导的肾间质纤维化[22]㊂故B M P2在组织纤维化中的作用可能具有组织特异性㊂②B M P4:参与气道的形态形成及损伤后修复,减少炎症细胞的浸润,但同时也增加肌细胞数量并诱导E MT,在气道重塑中发挥重要作用㊂③B M P7:主要作用于组织纤维化过程㊂5.3 B M P抑制剂 G r e m l i n G r e m l i n是B M P家族的抑制剂,其与B M P2㊁B M P4及B M P7结合,阻碍后者与细胞表面受体结合,诱导纤维化形成,减少上皮损伤后修复,并诱导上皮细胞生长停止及分化,促进间质细胞的存活㊂已有证据表明哮喘气道存在E MT[23],且g r e m l i n可促进肺纤维化[24],然而目前尚无关于g r e m l i n在哮喘气道中表达水平的研究㊂若哮喘气道中也存在g r e n m l i n的过度表达,或许可揭示哮喘的一条新的发病机制及治疗靶标㊂6脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-F A B P)与哮喘6.1概述近年来研究发现,A-F A B P是脂肪酸结合蛋白(F A B P)家族中最为重要的一型,在哮喘中的作用日益突显㊂6.2 A-F A B P与哮喘①A-F A B P与气道上皮细胞:哮喘主要表现为T h1/T h2细胞因子失衡,T h2占优势的疾病㊂研究发现T h1细胞因子I F N-γ下调气道上皮细胞A-F A B P的表达,而T h2细胞因子I L-4和I L-13上调A-F A B P的表达,并进一步发现哮喘组小鼠较对照组小鼠上皮细胞中A-F A B P染色体显著性增强㊂②A-F A B P与巨噬细胞:巨噬细胞来源于单核细胞,当机体处于炎症状态时,巨噬细胞活化表现出多种生物学活性,如释放细胞因子㊁炎性介质,调节离子通道等生物学效应㊂K a z e m i 等[25]发现T o l l样受体(T L R)是介导宿主防御反应的重要信号转导通路,T L R活化诱导巨噬细胞中A-F A B P的表达,而最近的研究显示T L R多态性可预示人类哮喘的风险,便将A-F A B P和哮喘联系起来㊂③A-F A B P与D C:D C是目前所知功能最强的㊁惟一能活化初始T细胞的抗原递呈细胞㊂D C 分为髓样D C(M D C)和淋巴样D C,M D C可强烈表达A-F A B P,而在单核细胞中A-F A B P表达很少或根本不表达,即A-F A B P参与M D C分化过程[26], A-F A B P基因敲除降低D C激活初始T细胞,A-F A B P在哮喘的发生㊁发展中起一定作用㊂总之,A-F A B P检测要成为哮喘预测㊁诊断及预后判断的一项重要指标,还有待于其基础㊁临床研究的广泛开展㊂并且,A-F A B P抑制剂应用于人类治疗哮喘还有待对其作用机制进行更深入的研究㊂7小结目前哮喘的发病机制尚未完全清楚,目前认为T h2细胞占优势的T h1/T h2型免疫应答失衡,是哮喘发病的一个重要的免疫学机制㊂以上几种机制在哮喘发病中的作用及其机制正在深入的研究,仍有许多研究机制尚待证实阐明,它们有可能作为未来哮喘治疗的新靶点,为哮喘治疗带来新的希望㊂参考文献[1]李明华,殷凯生,蔡映云,等.哮喘病学(2版).北京:人民卫生出版社,2005:67-70.[2] P o l o s aR,K n o k eJ D,R u s s o C,e ta l.C i g a r e t t es m o k i n g i sa s s o c i a t e dw i t ha g r e a t e rr i s ko f i n c i d e n ta s t h m a i na l l e r g i cr h i n i t i s.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2008,121:1428-1434. 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,新增章节32章㊂主要章节有:呼吸系统的基础理论和诊断㊁呼吸系统疾病治疗学㊁肺部感染㊁弥漫性肺部疾病㊁慢性阻塞性肺疾病㊁支气管哮喘㊁胸膜疾病㊁纵隔疾病㊁肺栓塞㊁肺癌㊁急性呼吸窘迫综合征㊁机械通气㊁呼吸监护和全身疾病的肺部表现等㊂本书第二版秉承第一版的宗旨,以呼吸内科临床为重点,既认真总结北京协和医院呼吸内科的临床经验,又注意与国际医学相接轨㊂力求反映21世纪初国内外有关呼吸内科的最新进展,也注重临床实用性㊂全书资料翔实,内容新颖,系统全面,包括最新学说,信息量大,是一部相当实用的呼吸病学专著㊂本书已由中国协和医科大学出版社出版(地址:北京市东单三条九号100005,电话:010-********)㊂购书事宜请联系:李彦军,电话:010-********,北京东单北大街60号中国协和医大出版社读者服务部,100005㊃3711㊃国际呼吸杂志2013年8月第33卷第15期 I n t JR e s p i r ,A u g u s t 2013,V o l .33,N o .15。

哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，常在夜间或清晨发作。

为了探讨哮喘的发病机制，寻找有效的治疗方法和药物，本实验旨在通过对哮喘动物模型进行实验研究，了解哮喘的病理生理变化，为临床治疗提供理论依据。

二、实验材料与方法1. 实验动物选用清洁级SD大鼠，体重180-220g，雌雄各半，分为哮喘模型组、模型对照组和药物干预组，每组10只。

2. 实验药物哮喘模型药物：卵清蛋白（OVA）致敏剂，雾化吸入。

药物干预药物：孟鲁司特钠（Singulair），剂量为20mg/kg。

3. 实验方法（1）哮喘模型建立将大鼠分为哮喘模型组、模型对照组和药物干预组。

哮喘模型组大鼠在致敏前1周开始进行OVA雾化吸入，每天1次，每次10分钟。

模型对照组大鼠进行生理盐水雾化吸入。

药物干预组大鼠在致敏前1周开始给予孟鲁司特钠干预，剂量为20mg/kg，连续给药7天。

（2）肺功能检测实验第8周，采用肺功能仪对各组大鼠进行肺功能检测，包括最大呼气流量（MEF）、用力肺活量（FVC）和一秒钟用力呼气量（FEV1）等指标。

（3）支气管肺泡灌洗液（BALF）检测实验第8周，对各组大鼠进行支气管肺泡灌洗，收集BALF，进行细胞计数和分类。

（4）血清学检测实验第8周，收集各组大鼠血清，进行血清总IgE、血清白三烯B4（LTB4）和血清白介素-4（IL-4）等指标检测。

1. 肺功能检测结果哮喘模型组大鼠的MEF、FVC和FEV1等指标均显著低于模型对照组和药物干预组（P<0.05），说明哮喘模型组大鼠的肺功能受损程度较重。

2. 支气管肺泡灌洗液检测结果哮喘模型组大鼠的BALF中细胞总数、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞数量均显著高于模型对照组和药物干预组（P<0.05），说明哮喘模型组大鼠的肺泡炎症反应较重。

3. 血清学检测结果哮喘模型组大鼠的血清总IgE、LTB4和IL-4等指标均显著高于模型对照组和药物干预组（P<0.05），说明哮喘模型组大鼠的过敏反应较重。

支气管哮喘的发病机制及药物临床治疗进展摘要：支气管哮喘作为一种慢性疾病，具有气道高反应性与可逆性阻塞的特点，对患者的健康生活造成严重威胁。

随着临床研究的不断深入，对支气管哮喘的发病机制有效了解。

临床治疗与研究显示：支气管哮喘的治疗仍然采用药物治疗为主，如茶碱类、糖皮质激素以及β2肾上腺受体激动剂等。

已经在临床上应用的哮喘治疗药物的治疗效果较好，部分新型抗哮喘药物有不良反应发生率较低等特点，受到人们的充分关注。

现对支气管哮喘的发病机制与药物治疗进展情况进行阐述。

关键词：支气管哮喘；发病机制；药物；治疗进展支气管哮喘是一种常见的慢性疾病，其对人们的健康具有严重威胁。

其主要是由不同细胞组分参与，且带有反复发作性呼吸阻塞与气道高反应性的一种疾病。

最近几年，我国支气管哮喘的发病率越来越高，按照其临床发病情况主要分为三个时期，即急性发作期、慢性发作期以及临床缓解期[1]。

临床上对支气管哮喘的治疗药物主要包括β2肾上腺受体激动剂等。

现对支气管哮喘的发病机制与药物治疗进展进行如下综述。

1发病机制1.1炎性反应哮喘的发作由多种细胞一同参与，且在将炎性因子释放后促使炎症发作。

在哮喘发作时，嗜酸性细胞认为是哮喘炎症的典型标志，白介素-13是嗜酸性细胞的激动剂，可以促使嗜酸性细胞向炎症区聚拢。

中性粒细胞对哮喘对哮喘发作具有举足轻重的作用，其主要以本身释放的弹性蛋白酶等伴随哮喘发作的过程中。

白介素-5属于呼吸道黏膜的重要产物，在嗜酸性细胞分化以及成熟等过程中，白介素-5可具有促进作用，可以使嗜酸性细胞的毒性作用明显加重。

相关研究显示：T淋巴细胞可以使细胞因子有效活化与释放，在哮喘发作时具有积极影响。

在哮喘发作时，白三烯是一种重要介质，借助使气道平滑肌痉挛与增加黏膜分泌对哮喘产生影响[2]。

1.2神经调节呼吸道上皮植物神经受到多种神经的支配，如非肾上腺素能神经、肾上腺素能神经以及胆碱能神经等。

非肾上腺素能神经不仅可以使支气管舒张，还可以使支气管收缩，倘若非肾上腺素能神经被酶分解，引发其抑制失衡，就会导致支气管收缩而出现哮喘[3]。

支气管哮喘发病机制的研究进展一、本文概述支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其特点为气道高反应性和可逆性气流受限。

近年来，随着医学研究的深入，对支气管哮喘发病机制的理解也在不断更新和深化。

本文将对支气管哮喘发病机制的研究进展进行综述，以期能为该疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。

本文将首先概述支气管哮喘的基本概念和特点，然后分别从遗传因素、环境因素、免疫机制、气道炎症、神经调节等多个方面，对支气管哮喘的发病机制进行详细的阐述和讨论。

本文还将关注近年来新兴的研究领域和成果，如表观遗传学、微生物组学、气道重塑等，以期能全面反映支气管哮喘发病机制研究的最新进展。

二、支气管哮喘的基本病理生理机制支气管哮喘（Bronchial Asthma，简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，以气道高反应性和可逆性气流受限为特征。

其病理生理机制复杂，涉及多种炎症细胞、炎症介质和气道结构改变。

近年来，随着分子生物学和免疫学的深入研究，对哮喘的发病机制有了更为深入的理解。

气道炎症：哮喘的核心特征是气道炎症，主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞等炎症细胞参与。

这些细胞在吸入变应原或其他刺激物后，释放大量炎症介质，如白三烯、组胺、前列腺素等，导致气道平滑肌收缩、血管通透性增加、黏液分泌增多，进而引发哮喘症状。

气道高反应性：哮喘患者气道对多种刺激物呈现高度敏感，称为气道高反应性。

这种反应性的增强与气道炎症、神经调节异常、气道重塑等多种因素有关。

气道高反应性使得哮喘患者在轻微刺激下即可发生气道痉挛，导致哮喘发作。

气道重塑：哮喘患者气道长期受到炎症刺激，可发生气道重塑，表现为气道壁增厚、平滑肌增生、黏液分泌增多等。

气道重塑是哮喘慢性化、持续恶化的重要原因，也是哮喘难以根治的主要原因之一。

免疫机制：哮喘的免疫机制涉及多个方面，包括IgE介导的变态反应、Th1/Th2细胞失衡、Treg/Th17细胞失衡等。

哮喘患者体内IgE 水平升高，与变应原结合后激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放大量炎症介质。

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随着学者对其研究的越来越深入，对其发病机制的阐述也越来越全面。

本文主要从细胞及细胞因子方面阐述哮喘的发病机制。

关键词：支气管哮喘；发病机制；细胞；细胞因子中图分类号：R562.2+5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.64.0240　引言 支气管哮喘(简称：哮喘)是一种严重威胁人类健康的慢性的长期的呼吸系统疾病，目前，全球有大约3亿人口患有哮喘并且患病率还有逐年增加的趋势。

白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展引言支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其发病机制相当复杂。

近年来，研究人员对于哮喘发病机制的研究逐渐深入，逐渐发现免疫系统在哮喘发病过程中扮演重要角色。

白介素-17（IL-17）和白介素-33（IL-33）作为免疫介质，逐渐受到了研究人员的关注。

本文将对IL-17和IL-33与支气管哮喘的关系进行探讨，以期为哮喘的治疗和预防提供新的思路。

白介素-17(IL-17)与支气管哮喘的关系白介素-17是一种由T淋巴细胞和其他细胞产生的一类炎症性细胞因子，它参与了一系列的炎症反应和免疫细胞的增殖、迁移和活化。

研究表明，IL-17的水平与哮喘的发展密切相关。

在哮喘患者体内，IL-17的表达水平明显升高，并且与哮喘的严重程度呈正相关。

IL-17可以诱导气道上皮细胞产生多种炎症因子，包括白细胞介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，进一步引发气道炎症和哮喘的发作。

IL-17还能够促进肺泡壁的肺泡巨噬细胞和树突状细胞的浸润，加剧了哮喘的炎症反应。

研究发现，IL-17还可以通过调节IL-5和IL-13的水平，影响哮喘患者肺部嗜酸细胞和肺间质的纤维化。

IL-17在哮喘发病机制中扮演着重要的角色。

针对IL-17的研究也逐渐受到了重视，不少研究人员试图通过抑制IL-17的表达水平或者阻断IL-17信号传导来治疗哮喘。

白介素-33(IL-33)与支气管哮喘的关系白介素-33是一种细胞因子，最初被认为是一种有利于抗感染和抗原理的因子，在哮喘发病机制的研究中逐渐引起了研究人员的关注。

研究发现，IL-33不仅可以增加哮喘患者体内IL-5、IL-13的表达水平，而且还能够促进哮喘患者气道壁肌肉的收缩和病理性组织的增殖。

IL-33还能够促进哮喘患者体内树突状细胞的增殖和浸润，从而强化气道炎症反应。

IL-33的表达水平与哮喘的发展存在明显的相关性。