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第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

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(药理学课件)21章离子通道概论及钙通道阻滞药

(药理学课件)21章离子通道概论及钙通道阻滞药
▶ 磺酰脲类-- 降低血糖； ▶ 索他洛尔-- 抗心律失常 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流 ▶克罗卡林、吡那地尔等（扩张血管）--高血压、心绞痛、心梗、 CHF等
第三节 钙通道阻滞药
Calcium Channel Blockers,CCB
钙通道阻滞药：是一类选择性阻滞钙通道，抑 制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度 的药物。
思考题
钙拮抗剂长期使用能否造成钙缺失？
4．脑血管疾病： 尼莫地平、氟桂嗪治疗蛛网膜下腔出血引起的脑血
管痉挛
5．其他： 外周血管——雷诺病； 呼吸系统——哮喘 消化系统——急性胃肠痉挛；生殖系统——痛经 泌尿系统——输尿管绞痛 动脉粥样硬化、抗肿瘤的辅助用药等。
不良反应
总的来说较安全，但选择性差，作用范围广 1. 一般不良反应
颜面潮红
激活态
失活态
频率依赖性
有
有
无
2.作用选择性：ver、dil对心脏选择性高，对阵发性 室上性心动过速效果好；nif 对血管选择性高
三、药理作用
• 钙离子的生理作用 • 心脏起搏，房室传导，心肌、血管收缩 • 骨骼肌、平滑肌收缩 • 神经递质的释放和腺体分泌 • 血小板聚集和血栓形成 钙超负荷 • 心脑缺血再灌注损伤 • 心律失常、高血压
性↓；传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。 维拉帕米>地尔硫卓>硝苯地平（疗效差）。
2.平滑肌作用：舒张
（1）血管平滑肌：舒张, A>V；抑制血管的重构，改善 顺应性
①舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）— 改善心 肌供血，治疗各型心绞痛。
②舒张脑血管—治疗缺血性脑病，如尼莫地平 ③舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病， 如硝苯地平等 （2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫舒张

人卫版药理学第8版21钙拮抗药

人卫版药理学第8版21钙拮抗药

【分类】
1. 电压依赖性钾通道: 1)延迟整流钾通道(KV):Ik〔IKr IKs〕→AP 3相 2)瞬时外向钾通道(KA):IA 或Ito →AP１相 3)起搏电流(If) →心脏传导系统起搏电流之一
2. 钙依赖性钾通道(KCa): IK(Ca) →血管 SM 松弛 3. 内向整流钾通道(KIR) : IK1 →维持 4相 RP 4. ATP敏感钾通道(KATP) : IK(ATP) →调节机体C功
第21章 离子通道及 钙通道阻滞药
Chapter 21 Ion Channel and Calcium Channel Blocking Agents
【目的要求】
1．掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床 应用； 2．熟悉作用于钠、钾通道的药物应用； 熟悉离子通道的特性和分类，离子通道的 生理功能，通道分子构造及门控机制； 3．了解离子通道概念及研究简史；了解 钙通道阻滞药的分类和作用机制。
4.抗充血性心衰: 尼可地尔〔↓心脏负荷，↑CO〕 5.平喘,镇咳: 克罗卡林, 吡那地尔
机制：对抗PGE、5-HT等引起的支气管痉挛、 阿片样镇咳效应
第3节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers， CCBs) 是一类选择性阻滞钙通道,抑制胞外Ca2+ 内流，降低胞内Ca2+浓度的药物,又称钙拮抗药 (calcium antagonists)。
电压依赖性钙通道(VDCC):
〔2〕T-型(transient type): 激活电压低，失活速度快。 分布于全身细胞，参与心脏自律性调节、SM收
缩、N 放电、激素分泌等。 与多种疾病有关，如心律失常、心肌肥厚/纤
维化，高BP、癫痫、精神病等。
电压依赖性钙通道(VDCC):

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 [试题] (一)单选题 1.属于二

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 [试题] (一)单选题 1.属于二

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药[试题](一)单选题1．属于二氢吡啶类钙通道阻滞药的药物是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、氟桂利嗪E、普尼拉明2．下述哪一组药属于非选择性钙通道阻滞药( )A、奎尼丁、普萘洛尔、硝苯地平B、胺碘酮、哌克昔林、氟桂利嗪C、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明D、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平E、普尼拉明、哌克昔林、氟桂利嗪3．选择性钙通道阻滞药是( )A、氟桂利嗪B、普尼拉明C、哌克昔林D、硝苯地平E、桂利嗪4．L型钙通道有五个亚单位，其中主要功能单位是( )A、α1亚单位B、α2亚单位C、β亚单位D、γ亚单位E、δ亚单位5．下列何药对脑血管有选择性扩张作用( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、尼群地平D、维拉帕米E、地尔硫卓6．半衰期最长的二氢吡啶类药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、氨氯地平D、尼群地平E、尼索地平7．关于硝苯地平的作用机制，哪一项是错误的( )A、主要作用于ROCB、主要作用于VDCC、作用于L型钙通道D、作用于α1亚单位E、无频率依赖性8．维拉帕米不能用于治疗( )A、心绞痛B、慢性心功能不全C、高血压D、室上性心动过速E、心房纤颤9．维拉帕米对下列何种心律失常的疗效最好( )A、房室传导阻滞B、阵发性室上性心动过速C、强心苷中毒所致的心律失常D、室性心动过速E、室性早搏10．下列药物中对心肌收缩力抑制作用最强的药物是( )A、硝苯地平B、地尔硫卓C、维拉帕米D、尼群地平E、尼莫地平11．下列药物中对心血管舒张作用最强者是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、尼索地平E、尼卡地平12．下列关于硝苯地平的叙述哪项是错误的( )A、口服吸收迅速而完全B、生物利用度为60％～70％c、选择性阻滞心脏、血管平滑肌细胞的钙通道D、可用于治疗高血压及心绞痛E、可用于治疗心律失常(二)多选题1．维拉帕米具有下列哪些作用( )A、阻滞心肌细胞钙通道B、阻滞心肌细胞钠通道C、负性肌力作用D、负性频率作用E、负性传导作用2．维拉帕米对心脏作用是( )A、降低窦房结的自律性B、抑制心肌收缩力C、减慢房室传导，延长ERPD、减少或取消后除极引起的触发活动E、使心电图P-R间期延长3．硝苯地平可用于治疗( )A、心绞痛B、高血压C、肥厚性心肌病D、心房纤颤E、阵发性室上性心动过速4．硝苯地平的药理作用有( )A、选择性阻滞钙通道B、负性肌力作用C、负性频率作用D、舒张血管作用E、选择性扩张脑血管作用5．钙通道阻滞药能( )A、松弛支气管平滑肌B、减少组胺释放和白三烯D4的合成C、增加支气管粘液分泌D、松弛胃肠道平滑肌E、松弛输尿管及子宫平滑肌6．有选择性扩张脑血管作用的药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、维拉帕米D、地尔硫卓E、氟桂利嗪7．治疗变异型心绞痛可用( )A、硝酸甘油B、β受体阻断药C、硝苯地平D、维拉帕米E、地尔硫卓(三)填空题1．选择性钙通道阻滞药包括——类，——类，——类。

离子通道概论及钙通道阻滞药

离子通道概论及钙通道阻滞药

（二）根据选择通透的离子分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道
钠通道(sodium channels)
功能：维持细胞膜兴奋性及传导性
均为电压门控离子通道。已克隆9种基因
位置：心脏、神经、肌肉细胞
特征：①电压依赖性 激活、失活速度快 有特异性激动剂和阻滞剂
钙通道(calcium channels)
*
Chapter 21 离子通道概论及钙通道阻滞药
Introduction to Ion Channels & Calcium Channel Blockers
第一节 离子通道概论
*
位置：细胞膜蛋白质 功能：离子进出细胞之用 意义：电活动的基础（RP、AP） 调节：膜电位，受体 分类：电压门控、化学门控； Na+，K+，Ca2+，Cl- 等 状态：静息，激活，失活
失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延长失活时间
细胞膜外侧
*
Nif
失活态(d=1, f=0)
Patch-clamp(膜片钳)技术
*
探头
计算机
模数转换
膜片钳放大器
样品池
单细胞
Patch-clamp(膜片钳)技术
*
01
K+
02
Ca2+
03
Na+
04
+
05
+
06
电极
07
电极
二、离子通道的特性
*
选择性（selectivity）
01
Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 门控性（gating）
3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米 4、脑血管疾病： 尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛 5、其他： 雷诺病—尼莫地平、硝苯地平 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—维拉帕米 对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂）—维拉帕米

离子通道概论和钙通道阻滞药课件

离子通道概论和钙通道阻滞药课件

（1) 抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞损伤。
同时增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。
（2）抑制血小板聚集；
5、对肾功能的影响
具有肾脏保护作用 明显增加肾血流，排钠利尿
三、钙通道阻滞药的临床应用
1.高血压 2.心绞痛 3.心律失常 4.脑血管疾病 5.外周血管痉挛疾患
1、高血压
（1）可治疗轻、中、重度高血压。常用二氢吡 啶类，硝苯地平降压作用最强。
高血压
心绞痛பைடு நூலகம்
原发性 心肌损害
充血性 心力衰竭
压力负荷性 心肌损害
在其它心脏 病存在的情况下, 心律失常可诱发 CHF,而晚期CHF 也常因心律失常 的发生而引发猝 死。
心律失常
Drugs used in cardiovascular ion channels
离子通道概论及钙通道阻滞药
新乡医学院 药理学教研室
快Na+
慢Ca+
作用于钠通道的药物
A
Na+ Na+
心肌细胞（Ⅰ类抗心律失
Na+
-++-
常药--钠通道阻滞药）
Na+
Na+ Na+
B
神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）
（二）钾通道
是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。 特点:
1.亚型多，作用复杂; 2.分布广泛；神经细胞、骨骼肌、心肌细胞、 呼吸道、胃肠道等； 3.在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒 缩活动中起重要作用；
(2)无频率依赖性和使用依赖性，可长期使 用；
三、钙通道阻滞药的 药理作用
三、钙通道阻滞药的药理作用

《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除

第二十 一章离子通道概论及钙通道阻滞药

第二十 一章离子通道概论及钙通道阻滞药

Voltage-Gated Calcium Channels
extracellular
intracellular
α1亚单位 组成 亚单位
This animation represents a three dimensional cross-section of the membrane of an excitable cell for Ca2+ movement across the lipid membrane is "gated" by the voltage-gated Ca2+ channel. Ca2+ channel is sensitive to voltage and must open to let Ca2+ into the cell. The channel is closed most of the time until a depolarization causes a conformational change in the channel structure to let Ca2+ through.
作用位点
Ⅲ
+ 1 2 3 4 5 +
Nif
Ⅳ
Nif + 1 2 3 4 5 + Dil
6
6 Ver
L 型钙通道α1亚单位上至少有三种不 型钙通道α 同种类钙通道阻滞药的结合位点 。
作用特点
电压依赖性：膜除极化程度愈高， 电压依赖性：膜除极化程度愈高，药
物阻滞作用愈强
频率依赖性：苯烷胺类、 频率依赖性：苯烷胺类、地尔硫卓类
Q型 型 R型 型
中等
α1A α1E
钙通道分子结构 L型钙通道 型钙通道

harm21钙通道阻滞药

harm21钙通道阻滞药
； 硝苯地平（5）＞ 维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3
）
2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。
三种钙通道阻滞药心血管效应比较表
效应
帕米
地尔硫卓
硝苯地平
维拉
负性肌力作用 4
1 2
负性频率作用
1
5
5
负性传导作0度--用5 指作用强度由弱到0强的程
5
4
(三)抗A粥样硬化
抑制钙通道
胞内Ca2+↓
第二十一章
离子通道概论及 钙通道阻滞药
第一节 离子通道概念
离子通道：一种跨膜蛋白 允许K+、Na+、Ca2+通过
特性：通透性；选择性；门控性
离子通道分类
• 按激活方式分为：
电压门控 ~ ：膜电压变化激活 开、关与膜电位、电位变化的时间有关 按通过的离子命名
~ 化学门控 ：递质 + 结合位点 开启
离子通道的分子结构及门控机制
供价键 连接
非供价 键连接
四个重复结构域
每域含6个跨膜 α-螺旋片段
S4含5-6个带正 电荷的精氨酸对 膜电位的变化极 其敏感，是钙通 道的电压传感器
S5, S6之间较长 的小袢陷入膜内 形成小孔供Ca2+ 通透(P区），临 近部位常是钙拮 抗药的结合部位
钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合 位点
快激活整流 ~, 参与复极3相
Ikur(ultrarapidly avtivating component) 超快速延迟整流钾电流, 参与心房复极
氯离子通道 在调节细胞体积、维持细胞内环境稳定中起重要作用
离子通道的生理功能
• 决定细胞的兴奋性、不应期和传导性 • 介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联 • 调节血管平滑肌的舒缩活动 • 参与细胞跨膜信号传导过程 • 维持细胞正常形态和功能完整性

第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

第21章离子通道概论及钙通道阻滞药第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。

2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。

熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。

了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。

第一节离子通道概论★一、离子通道的特性1. 离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。

2. 门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。

★二、离子通道的分类1.电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。

2.配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。

★三、离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性：形成动作电位，传递信号、调节机能活动（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联：产生动作电位→肌肉收缩、腺体分泌关键环节：Ca2+内流（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程：①神经-肌肉接头信号转导：电压门控钙通道②CNS突触传递：电压门控通道、化学门控通道（五）维持细胞正常形态和功能完整性第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。

二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（二）钾通道开放药第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药，又称钙拮抗药是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。

★一、钙通道阻滞药分类1.二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。

2.苯并噻氮卓类（BTZs）：地尔硫zhuo、克仑硫zhuo、二氯呋利等。

3.苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。

二、钙通道阻滞药的作用机制L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。

这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。

第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药

第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求[TOP]1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。

1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。

1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。

2 重点难点[TOP]2.1 重点钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。

2.2 难点钙通道阻滞药药理作用及作用机制。

3 讲授学时[TOP]建议3学时4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节4.1 第一节离子通道概论4.1.1离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。

离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。

4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。

通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。

4.1.3离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。

4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]4.2.1 作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。

临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药，见抗心律失常药。

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9
1.对心肌的作用
（1）负性肌力作用：
心肌细胞内Ca2+量↓→心肌收缩力↓(负性肌力作用)
不影响兴奋除极的情况下，明显↓心肌收缩性，
这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contraction decoupling）。 收缩性减弱可使心肌氧耗量相应↓，又由于血管 舒张，使心脏后负荷↓，耗氧量也将进一步↓。
（2）增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度： 当红细胞内Ca2+↑，其变形能力↓，血液粘 滞度↑，易引起组织血流障碍。钙拮抗药↓红细 胞内Ca2+量，能↓血液粘滞度。
17
5.其他作用
（1）抗动脉粥样硬化作用
钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，
这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca2+的
超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或
5
1.根据激活方式的不同，钙通道主要分两类
电压门控性（voltage-gated） 配体门控性（ligand-gated）
钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。
电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特
性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P、
Q、R型等。临床常用的钙拮抗药主要作用于L型。
6
15
3.对其他平滑肌的作用
钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明
显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平
滑肌。
钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松
弛支气管平滑肌外，还能↓组胺的释放和白三烯
D4的合成，↓粘液分泌。
16
4.改善组织血流的作用
钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改 善组织血流。
（1）抑制血小板聚集
窦房结：自律性↓，心率↓
这种负性频率作用在整体动物中可被交感神经活性的反 射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效 欠佳，硝苯地平更差。
12
（3）对缺血心肌的保护作用
心肌缺血时，其能量代谢出现障碍，心肌细 胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强，而使细胞内钙积储，形成“钙超负 荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞 内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。
组胺释放
抑制脱颗粒
运动、释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活 聚集、收缩、胞排 抑制血小板的激活
递质释放
减少递质释放
4
二、钙通道的类型与分子结构
钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及 Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。 当膜电位接近-40mV时，钙通道开放率明显增 加，单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+。
收缩 动脉（冠状、肺、外周）
静脉
收缩
减少静脉回流
3
支气管、胃肠道、泌尿道 及子宫平滑肌 胰腺、脑垂体、肾上腺髓 质 唾液腺、泪腺、胃粘膜
收缩 分泌 分泌
缓解哮喘、食管痉缩、胆绞痛、痛经、 解输尿管、膀胱疼痛 减少胰岛素、垂体激素、儿茶酚胺的 分泌 减少唾液、泪、胃泌素的分泌
肥大细胞
多形核白细胞 血小板 神经细胞
26
5. 脑血管疾病
尼莫地平、氟桂嗪等钙拮抗药能较显著舒
张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血
发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。治疗或预
防蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛有效，可
减少神经后遗症及病死率。
27
维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头 痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减 轻症状，减少发作频率及发作时间。
13
2.对血管的作用
血管平滑肌细胞内Ca2+↑ 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流 血管收缩。 舒张血管
主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又 以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小
的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗
心绞痛有效。
14
脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪 舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛， 可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。
21
（3）不稳定型心绞痛
较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬 化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维 拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与β 受体阻断药合用。
22
2.心律失常
钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触 发活动所致的心律失常有良好效果。
三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。
维拉帕米和地尔硫减慢心率作用较明显。硝苯
地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用
于治疗心律失常。
23
3.高血压
高血压时血管平滑肌细胞的Ca2+内流有所增 加，因此钙拮抗药治疗有效。三类钙拮抗药都可 应用。 硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中 并不伴显著的反射性心动过速，也不引起体位性 低血压。长期应用后，全身外周阻力下降30%～ 40%，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于 并发心性哮喘的高血压危象患者。
舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平
滑肌细胞的增殖。
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临床应用
主要是防治心血管系统疾病，近年也
试用于其他系拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。
（1）变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨 发作，由冠状动脉痉挛所引起。钙拮抗药是治疗 的首选药物，三种主要药物都能收到良好效果， 三者疗效基本相等。
第二十一章
离子通道概论及钙通道阻滞药
钙通道阻滞药（calcium channel blockers),又称 钙拮抗药（calcium antagonists）是一类阻滞Ca 从细 胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物。
2+
1
第三节 钙通道阻滞药
一、钙离子的生理意义
钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理
作用，早年知道钙是心脏搏动、血液凝固所必需， 现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细 胞兴奋性，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细 胞运动等。
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组织细胞
细胞过程
钙拮抗药的效应
窦房结、房室结
除极
抑窦房结起搏、抑房室结传导
心脏工作肌
除极、收缩
抑制动作电位2相、降低收缩性 降低外周阻力、解冠脉痉缩、 降肺动脉阻力
+++ +++ +++
地尔硫卓
+++ +++ +++
阵发性室上速
心房颤动、扑动 高血压 肥厚性心肌病 雷诺病 脑血管痉挛(出血后)
+++
++ ++ + ++ -
+++ ++ +
++
++ + + 30
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钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整
体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负
性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超 过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。
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（2）负性频率和负性传导作用
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都 是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内 流所决定。 房室结：传导速度 ↓ ，有效不应期↑(治疗阵发性室 上速)
2.钙通道的分子结构
二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕 米作用于细胞膜内侧。 钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋 白质构象变化，从而阻滞Ca2+向细胞的内流。
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三、钙通道阻滞药分类
（一）选择性钙拮抗药
1.苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平等。 3.苯硫卓类：地尔硫卓等。 （二）非选择性钙拮抗药
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维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有 效，可以单用，也可与其他抗高血压药合用。单
用时可使40%～45%原发性高血压患者的血压得到
控制，对老年人疗效较好。二药常能增加心、脑、
肾血流量，改善其功能，也适于治疗并发外周动
脉阻塞性疾病的高血压。静脉注射可治疗高血压 危象。
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4.肥厚性心肌病
肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca2+量超负 荷，因此钙拮抗药治疗有效。它能改进舒张功 能。维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出 道狭窄。
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6.其他
雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉 挛可被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯
地平。另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，
急性胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗
药治疗也有效。
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钙拮抗药的治疗应用比较表
疾 病
稳定型心绞痛 变异型心绞痛 不稳定型心绞痛
维拉帕米
+++ +++ +++
硝苯地平
1.二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。
2.普尼拉明类：普尼拉明等。
3.其他类：哌克昔林等。
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四、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用
【药理作用】 鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，
理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有
的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织 细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型 钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内 流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。
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（2）稳定型（劳累型）心绞痛
常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症 状。劳累时心作功增加，血液供不应求，导致心 绞痛发作。 钙拮抗药通过舒张冠脉，减慢心率，降低血 压及心收缩性而发挥治疗效果。维拉帕米的负性 肌力、频率作用较显，地尔硫降低血压、减慢心 率较强，二药都可应用。硝苯地平降低后负荷较 明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛。