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抗肿瘤药物临床试验技术指导原则恶性肿瘤是一种极为严重的疾病，虽然现有治疗手段已经取得了一定的效果，但多数患者的生存时间仍然有限。
因此，开发新的抗肿瘤药物是非常必要的。
在抗肿瘤药物的临床研究中，医护人员和患者可能会愿意承受相对较大的安全性风险，因此需要特别考虑其风险效益评估。
随着肿瘤生物学研究的不断进展，出现了一些新的抗肿瘤药物，其安全性和有效性特点与传统的细胞毒类药物不同。
同时，肿瘤疾病的药物治疗也发生了巨大变化，需要考虑更多的临床研究策略。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，同时也会对非细胞毒类药物的研究进行阐述。
这些观点仅代表SFDA对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，申请人在具体问题上需要进行具体分析。
同时，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA药品注册部门的建议。
三、临床研究的设计和实施在抗肿瘤药物的临床研究中，需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
在设计研究时，需要根据不同的研究阶段和药物特性进行考虑，同时需要考虑安全性和有效性的平衡。
在实施研究时，需要严格按照相关规定进行，包括患者知情同意、伦理委员会审批等。
同时，需要对研究过程进行监管和记录，以保证研究的可靠性和准确性。
四、临床研究的数据分析和评价在抗肿瘤药物的临床研究中，需要对数据进行分析和评价。
在数据分析中，需要考虑多种因素，包括样本量、数据质量、统计方法等。
在评价疗效时，需要考虑多种终点指标，包括生存期、生存质量、缩小肿瘤等。
同时，需要对安全性进行评价，包括不良反应、毒性等。
五、临床研究的质量控制在抗肿瘤药物的临床研究中，需要进行质量控制。
在研究过程中，需要对研究人员进行培训，并进行监管和记录。
同时，需要对数据进行管理和审核，以保证研究的可靠性和准确性。
六、结论抗肿瘤药物的临床研究需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
①使用相同的系数将mg/kg剂量换算成mg/m2剂量：其具体的使用见附录B公式（i）mg/m 2 = km × mg/kg，即动物km×动物剂量（mg/kg）=人km×人剂量mg/kg，也就是将剂量标准化到体表面积后，人的剂量等于动物的剂量。
②在公式HED=animal dose in mg/kg×（animal weight in kg/human weight in kg）0.33中动物剂量换算为HED的换算系数为（animal weight in kg/human weight in kg）0.33。
③表1第4列数值上=动物km /人km。
④我们可以推理出动物km /人km =（animal weight in kg/human weight in kg）0.33。
⑤也就是说动物km /人km或（animal weight in kg/human weight in kg）0.33都是这里的“换算系数conversion factor”。
⑥而这里的“除数”在数值上=人km /动物km，也是表1中的第3列。
⑦标准值：根据附录B，当人的体重为60 kg，表3第2列被认为是动物标准体重，使用公式（animal weight in kg/human weight in kg）0.33计算出的换算系数是这里的标准值。
⑧很广泛的体重范围：当人的体重为60 kg，在附录B表3第3列的动物体重范围，使用公式（animal weight in kg/human weight in kg）0.33计算出的换算系数在标准值的±20%内，这个微小的差异与毒理学试验中两倍以上的剂量间隔相比，可忽略不计。
⑨那么当人的体重范围也在变化时，对换算系数的影响如何呢？附录B表4列出了人体重在50-80 kg范围变化时，在第B列的动物体重范围内，使用公式（animal weight inkg/human weight in kg）0.33计算出的换算系数极值，分别见C列和D列，极值与标准值的差异见F列。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（MinimalAnticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
人体首剂最大安全起始剂量的估算2005年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译罗氏制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言 (1)II.背景 (1)III. 算法概述 (2)IV. 第1步：未见不良反应剂量水平（NOAEL）的确定 (4)V.第2步：人体等效剂量的计算 (5)A.根据体表面积换算 (5)B.使用mg/kg换算的依据 (7)C.不同动物种属间不按mg/m2换算的其他例外 (8)VI. 第3步：最适合动物种属的选择 (8)VII.第4步：安全系数的使用 (8)A.增大安全系数 (9)B.降低安全系数 (10)VIII. 第5步：药理学活性剂量的考虑 (11)IX.总结 (11)人体首剂最大安全起始剂量的估算I.前言本指南介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次人体临床试验的最大推荐起始剂量（MRSD）的程序（算法）和词汇，并推荐一个选择MRSD 的标准化程序。
该程序旨在确保志愿者的安全性。
本指南的目标是：（1）制定讨论起始剂量的统一术语；（2）提供推算人体等效剂量（HED）的统一换算系数；（3）在不考虑临床应用目的前提下，详述为成年健康志愿者选择MRSD的策略，并以流程图的方式描述了从动物数据得出MRSD的选择和计算方法的过程（见附录E）。
FDA的指南文件（包括本指南）不具有法律强制性。
相反，指南描述FDA 对当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法规或法令要求。
FDA指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐的，但不是必须的。
II.背景本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品完成动物研究后开始临床研究时，确定成年健康志愿者中的MRSD。
本指南不涉及在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。
本指南中列出的程序主要适用于拟全身暴露的药品；不涉及临床试验中剂量递增或最大允许剂量。
在临床起始剂量下应当避免毒性反应。
国内药物临床试验法规与技术规范1 . 中华人民共和国药品管理法(2001)2 . 中华人民共和国药品管理法实施条例(2002)3 .药品注册管理办法(2022)4 .药品注册管理办法(修改草案) (2022)5 .药物临床试验质量管理规范(2003)6 . 国际多中心临床试验指南(试行) (2022)7 .医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法的通知(2022)8 .药物临床试验机构资格认定办法(试行) (2004)9 .药物临床试验机构资格认定标准(2004)10 .药物临床试验机构资格认定检查细则(试行) (2022)11 .药物临床试验机构资格认定复核检查标准(2022)12 .药物临床试验机构资格认定复核检查工作细则(2022)13 .药品注册现场核查管理规定(2022)14 .药物临床试验生物样本分析实验室管理指南(试行) (2022)16 .一次性疫苗临床试验机构资格认定管理规定(2022)17 .医疗器械注册管理办法(2022)18 .医疗器械监督管理条例(2022)19 .医疗器械临床试验质量管理规范(征求意见稿) (2022)20 . 国家食品药品监督管理总局关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告(2022 年)21 . 国家食品药品监督管理总局关于发布免于进行临床试验的第三类医疗器械目录的通告(2022)22 . 国家食品药品监督管理总局关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告(2022)23 . 《体外诊断试剂注册管理办法》(2022)指导原则(一)化学药物1. 药物I 期临床试验管理指导原则(试行) (2022)2. 抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则(2022)3. 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(2022)5. 治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则(2022)6. 单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则(2022)7. 药物相互作用研究指导原则(2022)8. 抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则(2022)9. 肾功能伤害患者的药代动力学研究技术指导原则(2022)10. 癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则(2022)11. 已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则(2022)12. 抗肿瘤药物上市申请临床数据采集技术指导原则(2022)13. 抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则(2022)14. 治疗2 型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则(2022)15. 治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则(2022)16. 预防和或者治疗流感药物临床研究指导原则(2022)17. 药物代谢产物安全性试验技术指导原则(2022)18. 健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则( 2022)20. 手性药物质量控制研究技术指导原则(2022)21. 药物临床试验生物样本分析实验室管理指南(试行) (2022)22. 药物致癌试验必要性的技术指导原则(2022)23. 抗HIV 药物药效学研究技术指导原则(2022)24. 细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则(2022)25. 已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)(2022)26. 药物遗传毒性研究技术指导原则(2022)27. 已有国家标准化学药品研究技术指导原则(2022)(2022)28. 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则一一临床研究资料综述29. 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则一一药理毒理研究资料综述(2022)30. 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则一一药学研究资料综述(2022)31. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(2022)32. 化学药物普通药理学研究技术指导原则(2022)33. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则( 2022)35. 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则(2022)36. 化学药物急性毒性试验技术指导原则(2022)37. 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则(2022)38. 化学药物长期毒性试验技术指导原则(2022)39. 药品注册申报资料的整体例与理规范(2022)40. 化学药药学资料CTD 格式电子文档标准(试行) (2022)41. 抗高血压药物临床研究指导原则(征求意见稿)(惟独起草稿)42. 抗菌药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)43. 抗菌药物立题原则建议44. 抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则(二)中药、天然药物1 . 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则对主要研究结果的总结及评价(2022)2. 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则临床研究综述(2022)3. 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究综述(2022)4. 中药、天然药物药学研究综述的格式和要求(2022)5. 已上市中药变更研究技术指导原则(一)(2022)6. 中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则(2022)7. 中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则(2022)8. 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则(2022)9. 中药、天然药物药品说明书撰写原则(2022)10. 中药、天然药物中试研究技术指导原则(2022)11. 中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光变态反应)研究技术指导原则(2022)12. 中药、天然药物原料的前处理技术指导原则(2022)13. 中药、天然药物制剂研究技术指导原则(2022)14. 中药、天然药物普通药理学研究技术指导原则(2022)15. 中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则(2022016. 中药、天然药物临床试验报告的撰写原则(2022)17. 中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则(2022)18. 中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写原则(2022)20. 中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则(2022)(三)生物制品1 .干细胞临床试验研究管理办法(试行)(征求意见稿)2. 预防用疫苗临床前研究技术指导原则(2022)3. 体外诊断试剂说明书编写指导原则(2022)4. 体外诊断试剂临床研究技术指导原则(2022)5.6. 重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价普通原则(2022)7. 预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则(2022)8. 预防用生物制品临床前安全性评价技术审评普通原则(2022)9. 疫苗生产用细胞基质研究审评普通原则(2022)10. 生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评普通原则( 2022)11. 生物制品质量控制分析方法验证技术普通原则(2022)12. 生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(2022)13. 联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则(2022)15 .化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则( 2022)16 .多肽疫苗生产及质控技术指导原则(2022)17 .疫苗临床试验技术指导原则(2022)18 .化学药品、生物制品说明书指导原则(第二稿)(2022)19 .预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则(2022)20 .预防用DN 吸苗临床前研究技术指导原则(2022)21 .人用重组DNA 制品质量控制技术指导原则(2022)22 .细胞培养用牛血清生产和质量控制技术指导原则(2022)23 .人用单克隆抗体质量控制技术指导原则(2022)24 .人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则(2022)25 .人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则(2022)26 .变态反应原(变应原)制品质量控制技术指导原则(2022)27 .艾滋病疫苗临床研究技术指导原则(2022)28 .血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则(2022)。
新药临床试验中的剂量选择和安全性评估随着医学科技的不断发展和进步，新药的研发和临床应用在医疗领域起着至关重要的作用。
而在新药的临床试验中，剂量选择和安全性评估是至关重要的环节。
本文将详细探讨新药临床试验中剂量选择和安全性评估的相关内容。
一、剂量选择1. 初始剂量选择在进行新药临床试验时，初始剂量的选择是非常重要的。
初始剂量应该能够充分展现出新药的疗效，并尽可能减少患者出现严重不良反应或者毒性反应的风险。
通常情况下，初始剂量会通过动物实验和早期阶段的临床试验来确定。
2. 逐步剂量增加在初始剂量确定后，随着临床试验的进行，剂量逐步增加是常见的操作。
逐步剂量增加有助于评估患者对不同剂量的耐受性和不良反应情况，并为确定最佳维持剂量提供参考。
3. 最佳维持剂量的选择最佳维持剂量的选择是基于患者对不同剂量的反应和耐受性进行综合评估的。
临床试验需要通过观察患者的有效反应和不良反应，以确定最佳维持剂量。
同时，还需要考虑到不同患者群体的差异，如儿童、老年人等。
二、安全性评估1. 不良事件报告在新药临床试验过程中，不良事件报告是十分重要的安全性评估内容。
不良事件指的是在药物使用过程中，患者出现的任何与药物应用相关的有害反应。
这些反应可以是轻微的，也可以是严重的，需要对患者的身体状况进行长期监测和记录。
2. 统计分析在安全性评估中，统计分析是必不可少的工具。
通过对试验结果进行统计分析可以识别出与新药使用有关的不良反应的发生率和严重程度，进一步评估药物的安全性。
3. 安全评估委员会为了保证安全性评估的独立性和客观性，一些临床试验会成立安全评估委员会。
该委员会由独立的专家组成，负责监督临床试验中的安全性评估工作，确保患者的安全。
三、剂量选择与安全性评估的关系剂量选择和安全性评估是相互关联的。
合理的剂量选择可以确保药物在有效剂量范围内发挥治疗作用，避免因剂量过高引起的不良反应。
而安全性评估则可以为剂量选择提供参考，通过观察患者的不良事件和安全性数据，进一步确定最佳治疗剂量。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量(Maximum Recomme nded Starti ng Dose, MRSD)的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量( No Observed Adverse Effect Leve，l NOAEL )为基础，使用人体等效剂量( Human Equivale nt Dose，HED )的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量 (Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL) 法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究(吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD 时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I 期临床试验的目标。
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（MinimalAnticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
MRSD的确定应由多部门、多专业背景的资深专家共同探讨。
每一个新化合物首次临床试验的风险都会因其创新程度、化学结构、作用机制、给药途径、与生物靶点的结合强度、临床前研究所用的动物种属等因素而不同。
因此，MRSD必须根据药物的特点具体情况具体分析。
申请人和研究者应综合分析所有的临床前研究数据，充分分析其临床风险，设计出科学安全的MRSD。
二、适用范围本指导原则适用于经过临床前研究后的新化合物在开始首次临床试验时确定其在成年健康志愿者中的MRSD，但不涉及临床试验中剂量递增方案或最大允许剂量。
本指导原则表述的估算方法主要适用于拟全身暴露的药物，对于局部应用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的储库型等剂型可能还要考虑其他一些因素，但可采用类似的原理。
新生物制品可以参照进行研究，但本指导原则不适用于在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。
某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）的首次临床试验常常是在患者而不是在健康志愿者中开展。
特别是怀疑或已知一种药物有不可避免的毒性时，其首次临床试验通常使用患者而不是健康志愿者。
本指导原则不讨论在患者中确定MRSD的问题，但推荐的许多原理和某些方法可能适用于这类试验的设计。
三、估算方法概述（一）以毒理试验剂量为基础估算MRSD本方法是从毒理试验中得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED，然后选择一个HED用于推算MRSD。
本指导原则将详细介绍如何在受试动物中确定NOAEL、NOAEL换算为HED、最适合动物种属的选择及安全系数（Safety Factor, SF）的应用。
毒性反应的数据应进行分析后才能用于计算MRSD。
另外，虽然NOAEL 可直接用于MRSD的计算，但其他数据（暴露量, 毒性反应关系、药理学数据或相关药物以往的临床经验等）可能影响合适动物种属的选择、剂量换算和安全系数的选择。
通常情况下，可以根据动物NOAEL计算HED。
如果HED是根据其他数据，如药理学活性剂量（Pharmacologically Active Dose，PAD）计算得出的，应在估算MRSD时予以说明。
（二）以生物暴露量为基础估算MRSD由于动物种属间药物吸收、分布、代谢和排泄的差异，给药剂量常常与药物产生的效应不直接相关，而与暴露量更相关。
在了解了动物暴露量/毒性反应关系、药代动力学、药理学数据以及它们与人体的相关性后，可以暴露量为基础，用PK/PD的方法推算人体起始剂量。
四、以毒理试验剂量为基础估算MRSD（一）第1步：未见毒性反应剂量（NOAEL）的确定计算MRSD时首先要分析和评价现有的动物研究数据，以确定每项毒理试验中的NOAEL。
文献上对NOAEL有不同的定义，但计算MRSD时应使用以下定义：与对照组相比未使毒性反应显著增加的剂量。
但是，在确定NOAEL时，如果某种毒性反应具有生物学意义，则无论是否具有统计学差异，都应该予以考虑。
从合适的动物毒理试验中确定的NOAEL已被广泛地接受用于确定健康志愿者的安全起始剂量。
在动物毒理试验中确定NOAEL的关键是如何判断毒性反应，通常有三种情况：（1）明显的毒性反应，如明显临床症状、肉眼和显微镜下可见的损害；（2）毒性反应的替代指标，如血清肝酶水平升高；（3）过度放大的药效反应。
不同药物的毒性反应在性质和程度上可以有很大的差异，而对某种反应是否判定为毒性反应往往有不同意见。
但是，NOAEL作为健康志愿者中剂量设定的推算基础已被广泛接受。
原则上，Ⅰ期临床试验的健康志愿者在起始剂量下不应该出现任何临床前试验中观察到的毒性反应。
NOAEL不等同于未观察到反应的剂量（No Observed Effect Level，NOEL），后者是指任何反应，而不只是毒性反应，尽管在有些情况下两者可能相同。
与NOEL不同，NOAEL是指在动物中观察到的某些反应可能是可以接受的药效学作用，且不会带来安全性担忧。
NOAEL亦不应与观察到毒性反应的最低剂量（Lowest Observed Adverse Effect Level，LOAEL）或最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）相混淆。
后面的两个概念都是以毒性反应的发现为基础，一般不用于成年健康志愿者起始剂量的确定。
有些情况下，与毒性反应相关的生物利用度数据、代谢特征和血浆药物浓度等非临床数据可以影响NOAEL的确定。
例如，药物吸收出现饱和现象时，仍未发现毒性反应，此时应当使用最低饱和剂量而不是最高的无毒剂量来计算HED。
（二）第2步：人体等效剂量（HED）的计算1.根据体表面积换算通过相关动物数据确定NOAEL之后，应选择最恰当方法将动物剂量外推到人体等效剂量，即将NOAEL换算成HED。
对于动物全身性给药的毒性终点，如MTD或NOAEL，如果将剂量归一化为体表面积剂量（即mg/m2），通常在不同种属间可呈现良好的比例关系。
有研究显示，对于抗肿瘤药物，以体表面积（mg/m2）计算剂量时，导致10%啮齿类动物死亡的剂量（LD10）和非啮齿类动物的MTD均与人体的MTD有很好的相关性。
体表面积归一化法是从动物剂量估算HED普遍接受的做法。
在某些情况下，使用其他的剂量归一化方法也可能是合适的，例如：在某些情况下可以直接将mg/kg表示的NOAEL剂量推算到人体等效剂量。
当不使用体表面积归一化方法进行HED的换算时，应当充分说明所用方法的合理性。
虽然体表面积归一化方法是不同动物间等效剂量换算的一种适宜方法，但将mg/kg剂量换算成mg/m2剂量时的转换系数不能一成不变，因为体表面积随体重变化而变化，因此转换系数取决于所用动物的体重。
2.使用mg/kg换算的依据在某些情况下根据体重成比例换算[即设定HED（mg/kg）=NOAEL（mg/kg）]可能更为合适。
如考虑对某一药物按mg/kg换算，现有的数据应当显示不同动物种属间NOAEL的mg/kg剂量相似。
当满足以下条件时，使用mg/kg外推至HED比使用mg/m2法更为适宜：（1）不同动物种属间NOAEL的mg/kg剂量相似。
但需要注意的是有时这种相似的NOAEL mg/kg剂量仅仅是由于生物利用度的差异引起的。
（2）如果不同动物的毒理研究中只有2个NOAEL，则必须具备以下条件之一：●药物为口服给药并且剂量受局部毒性限制。
如：各种属间生理学模型胃肠室重量与体重的W0.94成比例。
胃肠容量决定了药物在胃肠中的浓度，则具有胃肠局部毒性的药物的毒性反应按mg/kg（W1.0）换算是合理的。
●药物在人体的毒性反应依赖于某暴露参数，而不同种属之间这一参数与mg/kg剂量密切相关。
例如，人体反义寡核苷酸全身给药后所产生的补体激活依赖于C max。
对于某些反义核酸类药物，各种动物种属之间C max与mg/kg 剂量相关，在这种情况下按mg/kg换算是合理的。
●对某一药物来说，在不同种属之间其他药理学和毒理学终点，如MTD、最低致死剂量和药理学活性剂量具有可比性，也可按药物的mg/kg剂量换算。
●血浆药物浓度（C max和AUC）和mg/kg剂量之间有显著的相关性。
值得注意的是对于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg换算得到的HED比默认的mg/m2方法得到的值分别高12、6和2倍。
如果不能满足以上条件，仍应使用mg/m2法计算HED，以便得出一个较为安全的MRSD。
3.种属间不按mg/m2进行剂量换算的其他情况对于以下类别的药物不建议按mg/m2进行剂量换算：（1）药物剂量受局部毒性反应限制的其他给药途径（例如局部用药、鼻腔内、皮下、肌肉内给药），应以给药部位的浓度（例如mg/使用面积）或使用部位的药物总量（mg）来换算。
（2）某些给至解剖腔室但随后很少分布至腔室外的药物。
例如鞘内、膀胱内、眼内或胸膜内给药。
这些药物在不同种属间应当按照腔室体积和药物的浓度换算。
（3）分子量大于100000道尔顿的血管内给药的蛋白，应当按mg/kg换算。
（三）第3步：最适合动物种属的选择毒理研究可得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED，然后选择一个HED用于推算MRSD。
这一HED应当从最适合的动物种属中选择。
在没有种属相关性数据的情况下，一般默认最敏感的动物种属（即HED最低的种属）是推算成年健康志愿者临床试验MRSD最适合的动物。
在某些情况下，可以不将最敏感动物种属默认为最适合动物种属。
这些情况包括：（1）动物种属间药物的吸收、分布、代谢和排泄存在差异；（2）以往的同类药物研究经验提示特定动物模型可以更好地预测人体不良反应。
另外，对于某些生物制品（例如人体蛋白），最适合动物种属的选择需要考虑这些制品的特性，动物是否表达相关受体或表位等因素也可以影响动物的选择。
