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·论 著·革兰阴性菌的临床分布及耐药性分析姜科飞，陈群英，张慧萍（宁波市妇女儿童医院检验科，浙江宁波３１５０１２）摘要：目的 了解２００７－２０１１年医院革兰阴性菌的临床分布及耐药性，以指导临床合理使用抗菌药物，降低细菌耐药性的产生。
方法 采用ＶＩＴＥＫ－６０全自动微生物分析仪和配套的革兰阴性鉴定卡、革兰阴性药敏卡－１４３、革兰阴性药敏卡－４４８，对５７４５株革兰阴性杆菌进行分离鉴定和药敏试验，药敏结果使用ＷＨＯＮＥＴ５．５软件进行统计分析。
结果 革兰阴性菌前８位菌株依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、副流感嗜血菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形菌、阴沟肠杆菌，分别占３８．８％、１８．４％、９．９％、９．５％、８．３％、６．０％、４．８％、４．３％；大肠埃希菌中产超广谱β－内酰胺酶菌株占５０．５％、肺炎克雷伯菌中占４８．０％；阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形菌对亚胺培南敏感。
结论 对耐亚胺培南鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌，产ＥＳＢＬｓ的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，应加强隔离预防，根据药效试验结果合理用药，控制耐药菌的产生。
关键词：革兰阴性菌；耐药性；抗菌药物中图分类号：Ｒ３７８ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００５－４５２９（２０１３）０２－０４４６－０３Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａＪＩＡＮＧ Ｋｅ－ｆｅｉ，ＣＨＥＮ Ｑｕｎ－ｙｉｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｈｕｉ－ｐｉｎｇ（Ｎｉｎｇｂｏ Ｗｏｍｅｎ ＆Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎｉｎｇｂｏ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ３１５０１２，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ ｆｒｏｍ２００７ｔｏ ２０１１ｓｏ ａｓ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｔｈｅ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＭＥＴＨＯＤＳ Ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ＶＩＴＥＫ ６０ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎａｌｙｚｅｒ ａｎｄ ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ａ ＧＮＩ，ＧＮＳ－１４３，ＧＮＳ－４４８，ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ５７４５ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｉｌｌｉ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｗａｓ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔｂｙ ｕｓｉｎｇ ＷＨＯＮＥＴ５．５ｓｏｆｔｗａｒｅ．ＲＥＳＵＬＴＳ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（３８．８％），Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（１８．４％），Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（９．９％），Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（９．５％），Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ（８．３％），Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（６．０％），Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ（４．８％），ａｎｄ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ（４．３％）ｗｅｒｅ ｔｈｅ ｔｏｐ ８ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍβ－ｌａｃｔａｍａｓｅ（ＥＳＢＬｓ）－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｅ．ｃｏｌｉ ｓｔｒａｉｎｓａｃｃｏｕｎｔｅｄ ｆｏｒ ５０．５％，ａｎｄ ｔｈｅ ＥＳＢＬｓ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｓｔｒａｉｎｓ ａｃｃｏｕｎｔｅｄ ｆｏｒ ４８．０％．Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ，Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ａｎｄ Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ ｗｅｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｉｍｉｐｅｎｅｍ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＩｔ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｔｏ ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｉｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ，Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅＥＳＢＬｓ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ａｎｄ Ｅ．ｃｏｌｉ ａｎｄ ｔｏ ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ ｕｓｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇ ｒｅｓｕｌｔ ｓｏ ａｓ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｔｒａｉｎｓ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ；Ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ收稿日期：２０１２－１０－１５； 修回日期：２０１２－１１－２０ 随着抗菌药物的广泛应用，细菌的耐药性不断增强，并呈现出多药耐药的态势。
2016广泛耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗专家共识一、前言细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威胁之一。
广泛耐药（extensively drug resistant，XDR）是指除1、2类抗菌药敏感外，细菌对几乎所有抗菌药耐药的现象。
XDR主要发生于革兰阴性杆菌（下面简称为XDR-GNB），常见细菌有：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。
XDR细菌感染尚缺少有效的治疗药物，缺乏大系列的临床研究资料，抗菌药单药（包括老药多粘菌素及新药替加环素）治疗的疗效往往不能令人满意，多需要联合用药。
因为XDR感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷及/或长期反复使用广谱抗菌药患者，临床预后差，因此已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。
临床标本特别是痰标本分离到XDR-GNB，首先应区分感染与定植，定植患者无指证使用抗菌药，本共识适用于XDR-GNB感染患者。
本共识是经国内感染相关临床专家、微生物专家及临床药理学专家的反复讨论、修改而形成的，期望对提高我国XDR细菌感染的临床治疗水平有所帮助。
二、MDR、XDR、PDR的定义2012年由欧洲与美国疾病控制与预防中心发起，欧美多国专家参与制定了一个MDR、XDR及PDR定义的共识，目前国内外多参照此专家共识对细菌耐药进行定义。
耐药是指获得性耐药，不包括天然耐药（如铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药）。
耐药的定义如下：多重耐药（multidrug-resistant，MDR）：对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。
在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药。
广泛耐药（extensively drug-resistant，XDR）：除1～2类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR）。
全耐药（pandrug-resisitant，PDR）：对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。
常见多重耐药菌的耐药机制及防治对策摘要】细菌基因突变是导致细菌耐药性的主要原因，使用一种抗菌药物存在对其他药物耐药性共选择的可能。
本文首先介绍常见革兰阴性杆菌以及结核分枝杆菌等耐药机制，之后阐述了耐药菌耐药机制的预防措施。
【关键词】细菌耐药机制防治对策【中图分类号】R446.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）07-0119-021 前言细菌基因突变是导致细菌耐药性的主要原因。
某种细菌对抗菌药物的耐药性产生机制有多种，质粒交换、整合子以及转座子等对于细菌单药耐药性以及多重耐药等均具有一定的激化作用。
细菌耐药性随着免疫抑制剂应用范围的越来越广以及抗菌类药物的越来越多而呈现出上升趋势。
对常见耐药菌多重耐药机制进行深入分析，并及时采取有针对性的防治对策具有重要的意义。
2 常见多重耐药菌耐药机制分析2.1常见革兰阴性杆菌耐药机制G-杆菌耐药性产生途径是：利用灭活酶可以实现对结合靶位的改变，并使外膜通透性降低，从而出现外排以及生物被膜等机制。
（1）ECO：其所产生的ESBLs以及整合子等机制在一定程度上对于多重耐药性的产生具有促进作用。
连续使用抗菌药物或者是耐药基因出现转移的情况下，诸如TEM等多重BLA活性将会产生，其中可能包含诸如OXA或者SHV型BLA，进而导致多重耐药性的出现。
临床实践研究证实，滥用喹诺酮类药物与耐药率较高之间存在一定联系。
通过AMEs，rpsl发生突变会阻碍链霉素与核糖体的结合，卡那霉素活性通过mdfA基因编码多药转运蛋白酶实现输出，进而对氨基糖苷类药物产生耐药性；对利福平耐药性主要原因是rpoB发生基因突变。
（2）PAE，其对结构相异的抗菌药物产生耐药性的主要原因是：经典高通道蛋白缺失以及外膜通透性不强，除此之外，还存在以下耐药机制：灭活酶的产生；靶位发生变化；外膜发生外排以及外膜蛋白变异缺失等是导致对喹诺酮类、四环素以及氯霉素等药物耐药性的原因。
（3）SMA，其受到抗菌药物选择压力影响，生存空间较大，使用头孢他啶或者是亚胺培南等药物均有可能导致其出现。
多粘菌素是从多粘杆菌培养液中获得的抗生素，包括5种不同的化学成分（多粘菌素A、B、C、D和E），仅多粘菌素B和E应用于临床。
20世纪60至70年代，多粘菌素用于治疗革兰阴性菌所致的全身多位点感染，然而，因为其较严重的肾毒性及神经系统毒性被弃用。
近年，由于多药耐药革兰阴性菌感染广泛流行，多粘菌素类作为治疗的最后选择又被应用于临床。
本文复习近年国内外文献，对多粘菌素的药理学特点、新的临床应用和不良反应进行总结，为制定合理的给药方案，提高疗效和安全性提供参考。
1 药效学多粘菌素类对多数革兰阴性需氧菌有较强抗菌活性，特别是不动杆菌属和铜绿假单胞菌尽管对其他类抗生素耐药，仍对多粘菌素敏感[1-2]。
多粘菌素类为快速杀菌剂，主要作用于细菌的细胞膜，通过增加细胞膜通透性，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用。
2 药代动力学近期一项用多粘菌素B1（多粘菌素B主要成分）治疗多药耐药感染的研究[3]表明，该药血浆半衰期为多粘菌素对泛耐药革兰阴性杆菌严重感染临床应用新进展李然，王睿，李碧艳（解放军总医院临床药理研究室，北京，100853）摘要目的：了解多粘菌素的相关特点，为制定合理的给药方案，提高临床疗效和安全性提供参考。
方法：通过查阅文献，总结多粘菌素B及E的药理学特点、临床应用新进展、不良反应及耐药性，并提出相应的防治对策。
结果：多粘菌素类对泛耐药革兰阴性菌感染，特别对多药耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌所致感染有较好疗效。
其肾毒性及神经肌肉阻滞反应的发生率较以前降低。
由于多粘菌素类的广泛应用，革兰阴性菌中已出现耐药菌株。
结论：多粘菌素类使用时应注意剂量、与其他药物联用以及肾功能不全患者安全合理使用等问题。
关键词多粘菌素B；多粘菌素E；泛耐药革兰阴性菌；临床应用；不良反应；耐药性中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1672 – 8157(2009)06 – 0364 – 04 New Advances of Polymyxins in the Treatment of Pan Drug Resistant Gram-negative Bacterial InfectionsLI Ran, WANG Rui, LI Bi-yan(Department of Clinical Pharmacology, PLA General Hospital, Beijing, 100853)ABSTRACT Objective: To explore the related characteristics of polymyxin B and E and provide the references for establishing rational schemes and improving clinical efficacy and safety of drug use. Methods: The characteristics of pharmacology, new clinical application, adverse reactions and drug resistance of polymyxin B and E were summarized and the prevention countermeasures were provided by searching the latest literatures. Results: Researches showed that polymyxins were exactly effective for pan drug resistant gram-negative infections, especially pan drug resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. The incidence rate of nephrotoxicity and neuromuscular blockade induced by polymyxins were lower than before. There existed resistant mutant in gram-negative due to the abuse of polymyxins. Conclusion: We should pay more attention to the dosage, combination with other antibiotic agents and the reasonable use in renal dysfunction patients when using polymyxins.KEY WORDS Polymyxin B; Polymyxin E; Pan drug resistant gram-negative bacteria; Clinical application; Adverse reaction; Drug resistance[基金项目]国家科技部十一五重大疾病药物临床评价综合技术平台规范化（2008ZX09312-006）[作者简介]李然，女，硕士研究生，主要从事临床药理学研究。
多粘菌素与多药耐药革兰氏阴性菌感染呼吸用药专题aloneinstageIIInonsmall-celllungcancer阴.NEnglJMed,1990,323(14):940.【12】LeChevalierT,ArriagadaR,QuoixE,etnf.Radiotherapyalone versuscombinedchemotherapyandradiotherapyinnonresectable nonsmall—celllungcancer:firstanalysisofarandomizedtrialin353patients[J].JNatlCancerInst,1991,83(6):417.【13】DillmanRO,SeagrenSL,HemdonJ,etnf.Arandomizedtrialof inductionchemotherapyplushigh-doseradiationversusradiation aloneinstageIIInonsmall—-celllungcancer:Five-year~llow—- upofcancerandleukemiagroupB(CALGB)8433trial[J].Proc 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treatmentofNon-Small-CellLungCancer[J].JClinOncol,2005,23(14):3235.【19】张东肺癌的靶向治疗阴.中国药物应用与监测,2006,3(4):41.(收稿日期:2006—10—31)多粘菌素与多药耐药革兰氏阴性菌感染常静侠,蔡少华(解放军总医院南楼呼吸科,北京,100853)摘要多药耐药革兰氏阴性杆菌引起的感染逐渐成为一个重要的临床问题,严重限制了治疗选择,而多粘菌素用于多药耐药革兰氏阴性杆菌感染日渐广泛.本文就近几年来有关多粘菌素的药理及其临床应用,出现的耐药性,潜在的毒性和联用等进行了综述.关键词抗生素;多粘菌素;多药耐药茵;革兰氏阴性杆菌中图分类号:R978.1"9文献标识码:A文章编号:1672—8157(2007)02—0007-04多药耐药(multidrugresistance,MDR)革兰氏阴性杆菌,特别是铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa,PA),鲍氏不动杆菌和克雷伯杆菌肺炎引起的感染逐渐成为一个重要的临床问题,因为缺乏新的更有效的药物治疗,使多粘菌素类药物的疗效被重新评价.MDR的定义是分离到的细菌至少对以下分类中三种药物耐药,即B一内酰胺类,碳青霉烯类,氨基糖苷类和氟喹诺酮类【".多粘菌素(polymyxin,PMX)是从多粘杆菌培养液中获得的,包括5种不同的化学成分(多粘菌素A,B,C,D和E),仅多粘菌素B和E应用于临床.PMX是环状阳离子多肽抗生素,通过破坏细胞外膜磷脂,导致细胞壁通透性增高和细胞死亡[21,发挥杀菌作用.多数革兰氏阴性杆菌对多粘菌素敏感,多粘菌素单用或联用其他抗生素可有效治疗MDR革兰氏阴性杆菌.现就近几年有关PMX的药理及其临床应用,出现的耐药性,潜在的毒性和联合治疗研究进行综述.1多粘菌素的药代学和药效学已经证实用多粘菌素B(polymyxinB,PB)和多粘菌素E(colistin)治疗多药耐药铜绿假单胞菌(muhidrug resistancepseudomonasaeruginosa,MDRPA1和鲍氏不动杆菌感染是有效的,虽然文献报道很多,但多粘菌素的药效学临床研究较少,需进一步研究来决定适当的给药方案,优化疗效并使毒性降到最低.2005年Tam[31等用体外毛细管感染模型(HFIM)检测了PB对四株PA的体外药效学,细菌是野生型和MDR株,模拟稳态非结合状态下PB的药代动力学,研究显示日剂量达2.5mg/kg和20mg/kg才出现疗效.随着接种细菌的增多,其杀菌活性明显降低.在HFIM所有有效的疗法中,接种细菌的量4h后明显下降,但在应用临床有效的剂量24h时,仍可观察到耐药亚群的【作者简介】常静侠,女,主治医师,主要从事肺部感染方面的研究E-mail:********************中国药物应用与监测2007年第2期,_呼吸用药专题选择性扩增.在MDR株的任何疗法中,4d后都观察到再生,但是通过应用8倍临床有效剂量后,可以阻止野生型株生长.研究显示PB的杀菌活性是浓度依赖性的,其与浓度时间曲线下面积和最低抑菌浓度的比率(AUC/MIC)相关.2005年Bratu[4]等研究从美国纽约布鲁克林15家医院分离的691个菌种,仅70%对亚胺培南敏感,56%对环丙沙星敏感;在1999年76%对亚胺培南敏感,71%对环丙沙星敏感(P<0.001).13个MDR菌株的时间与杀菌研究显示PB在浓度4mg/L时对所有菌株是杀菌剂,在2mg/L时仅3个(23%)是杀菌剂,13个中有5个细菌(38%)再生明显.Ratjen等嘲做了30个囊性纤维化(cysticfibrosis, CF)病人的多中心研究,在吸入单一剂量2xlO6U的多粘菌素E后来测定痰,血清和尿中的浓度,亚组比较两种不同的雾化器对吸人多粘菌素E的影响.血清多粘菌素E浓度在吸入后1.5h达最大,以后降低.平均吸入剂量的(4.34-1.3)%在尿中被检测到.清除特征与以前报道的全身用药并无显着不同.发现1秒用力呼气量(FEV1)的百分位预计值和AUC及血清最大多粘菌素E浓度(c一)之间有正相关.最大痰浓度是英国微生物化疗协会预计的铜绿假单胞菌MIC截点(2mg/L)的至少10倍.虽然痰药物浓度在1h最高,后下降,但12h后平均多粘菌素E浓度仍达4mg/L,两种不同的雾化器对痰药物浓度的影响无差异.认为多粘菌素E低的全身浓度和高的局部浓度支持用吸入疗法治疗PA感染的CF病人.2潜在毒性的再评价全身应用多粘菌素治疗身体不同部位革兰氏阴性杆菌感染的病人起于20世纪60年代和70年代,但大约在1980年后这些抗生素在世界许多地方逐渐被禁止,因为严重的毒性反应被报道,主要是肾和神经系统,除了CF病人经静脉和呼吸道应用多粘菌素来防治呼吸道感染..然而,早期临床实验观察到的毒性多数是由于对它的药代学,药效学和毒物作用动力学缺乏理解,应用不适当的剂量所致.近年来研究用静脉注射治疗严重的各种类型的MDRPA和鲍氏不动杆菌感染,包括肺炎,菌血症,尿道感染,认为这些抗生素的有效性可以接受,毒性比以往研究报道的低[6.91.3临床应用3.1回顾性研究8中国药物应用与监测2007年第2期Sobieszczyk~等回顾性调查了25个危重病人,共接受29例次PB和其他抗生素治疗.结果显示用静脉和威雾化吸入PB治疗的病人,平均PB治疗是19d (范围2d57d),治疗结束的死亡率是21%,在出院时的总死亡率是48%.3个病人(1O%)被观察到有肾毒性,并没有导致治疗中断.认为在治疗选择有限的情况下,PB联用其他抗生素治疗多耐药革兰氏阴性菌呼吸道感染是合理和安全的.Falagas[Sl[~顾性研究了一组接受静脉注射多粘菌素E来治疗MDR革兰氏阴性杆菌感染超过4周的病人.主要的研究结果包括血肌酐,血尿素氮,肝功,有关神经毒性的症状和体征.分析17个病人19例次延长静脉注射多粘菌素E[平均给药时间(43.44-14.6)d,平均13剂量(4.44-2.1)xl0qU,平均累积剂量(190.44- 91)xl&IU]的肾功能情况.与基线相比,平均肌酐值在治疗期间升高0.25mg/dl(P<0.001),但在治疗结束恢复到接近基线(高于0.1mg/dl,P=O.67),在这些病人中没有呼吸暂停或其他神经肌肉阻滞的征象被记录,没有观察到严重毒性,认为多粘菌素E可以作为MDR革兰氏阴性杆菌感染的治疗选择.为了评价多粘菌素E联用其他抗生素治疗没有cF的严重感染病人的安全性和有效性,Kasiakou等[91 回顾性分析了希腊某三级保健医院2000年10月到2004年1月接受静脉多粘菌素E治疗72h以上的病人,预后判定首先是住院死亡率,其次是感染的临床预后和多粘菌素E的毒性.50个病人接受静脉应用多粘菌素E,13剂量是3(4.5)xlOqU,大约16.5(21.3)d来治疗54个MDR革兰氏阴性杆菌感染,主要感染是肺炎(33%),菌血症(27.8%),尿道感染(11.1%),病原菌是鲍氏不动杆菌(51.9%),PA(42.6%),克雷伯杆菌肺炎(3.7%),住院死亡率是24%,观察66.7%(36/54)的病人临床有反应(治愈或改善),在研究组,血清多粘菌素E浓度在治疗结束后降低(与基线水平相比)平均0.2mg/dl～1.3mg/dl,治疗期间50个病人4个(8%) 出现肾功能恶化.由于同时服用其他广谱抗生素和缺乏对照组限制了这个研究,认为静脉应用多粘菌素E 治疗多耐药革兰氏阴性菌是安全和有效的.3.2个案和前瞻性研究Parchuri和同事【-明报道了一个接受持续不卧床腹膜透析的病人,这个病人发生了腹膜炎,是由产超广谱B一内酰胺酶的克雷伯杆菌引起的.尽管移除了透析呼吸用药专题导管并用阿米卡星和倍能静滴治疗了一周,感染仍然没有被控制,幸运的是病人给予静脉应用PB后治愈了所有症状,包括腹痛,在用PB治疗36h改善,病人12h后完全无症状.Gumpt"报道了一例51岁女性,成功用多粘菌素E鞘内注射治疗高耐药假单胞菌脑室炎获成功.Andreatm等为21个MDRPA和MDR鲍氏不动杆菌肺炎病人接受雾化吸人多粘菌素E治疗,其中3个是呼吸机相关性肺炎,4个是MDRPA,17个是MDR鲍氏不动杆菌肺炎.雾化吸人多粘菌素E的剂量主要是lxl06U,一天两次,另两个病人接受同样剂量,但一天三次或四次.多粘菌素E用生理盐水和注射用水稀释,疗程14d,许多病人同时接受全身抗生素治疗.21个病人18个(85.7%)对雾化吸人多粘菌素E反应良好,良好的临床转归(临床治愈或改善)和良好的微生物学转归在12个病人(57.1%)中被观察到.2个病人有潜在肾疾病,肾功能在雾化吸人多粘菌素E之前和之后无显着差异,体格检查中无神经毒性发现.因为缺乏对照组,作者认为雾化吸人多粘菌素E治疗院内肺炎是有效的,仍然需要大的前瞻性临床实验来验证雾化吸人多粘菌素E的有效性和安全性.3.3联用其他抗生素PB在体外是浓度依赖型杀菌剂,阿奇霉素显示提高PB的体外活性圈.2005年BratuE"21等研究从美国纽约多家医院分离的对碳青霉烯类等多种抗生素耐药的96个肺炎克雷伯杆菌菌株,体外测定对PB等多种药物的抗菌活性,发现90%对PB敏感,PB浓度0.5MIC加利福平几乎对所有分离菌株敏感(15/16),包括2个对PB耐药的菌株,PB联合亚胺培南抗分离的大多数菌株(10/16).多粘菌素单用或联合应用对多粘菌素敏感性降低的菌株的有效性还不清楚.研究显示PB加利福平和威亚胺培南可能是有用的,允许使用低剂量PB,这些联合的临床应用应进一步研究.4多粘菌素的耐药性MDR革兰氏阴性杆菌在某些地区逐渐成为一个问题,特别是MDR鲍氏不动杆菌和MDRPA严重限制了治疗选择[131,最近出现的碳青霉烯类产MDR克雷伯杆菌肺炎【-田力Ⅱ剧了这个问题.细菌感染的治疗伴随着其对抗生素耐药能力的提高,多粘菌素应用的提高可能导致一些菌株对多粘菌素耐药,Landmant-习等研究证实在纽约布鲁克林一家医院分离到的多个PA菌株对多粘菌素的敏感性降低(MIC>2mg/L).有几个关于多粘菌素在革兰氏阴性杆菌中的耐药机制显示,多数包含外膜的变化【-61.已有报告显示临床分离获得的PA和鲍氏不动杆菌是泛耐药(pandrug—resistant,PDR)菌,即对商业上获得的所有抗生素耐药,包括多粘菌素[17,181, 多粘菌素没有逃脱耐药性的发展,多粘菌素E联合B一内酰胺类可治疗PDRt】.5结论由于对当前可获得的抗生素耐药,多粘菌素用于MDR革兰氏阴性杆菌感染日渐广泛,但由于对它的药代学,药效学和毒物作用动力学缺乏了解,它的临床应用仍受限.因此,在与快速出现的细菌耐药的斗争中,我们不能完全依赖于发现新的抗生素,我们也必须寻找合理的途径来应用老的抗生素,像多粘菌素.多粘菌素很多问题仍未得到回答,是因为关于这个抗生素的多数科学知识是在1980年前积累的.多粘菌素发展的时期分子微生物学方法还没有被完全确立,随机实验没有被广泛应用.因此进一步的研究工作迫切需要来更好地了解多粘菌素的药理学和临床应用,将来的研究方向应限定在多粘菌素的最佳剂量,包括给药方式,总的日剂量,剂量间隔和治疗持续时间[201.进一步的研究需要澄清细菌对多粘菌素的耐药机制,需要随机实验比较多粘菌素在单一疗法和联合各种抗菌药物治疗的有效性和安全性,需很好地定义人群和设计.最后,需进一步评价多粘菌素的有效性和安全性来决定是否应用经呼吸道预防和治疗对这类抗生素敏感的细菌引起的肺炎.参考文献【1】ObritschMD,FishDN,MacLarenR,eta1.Nosocomialinfections duetomultidrug—resistantPseudomonasaeruginosa:epidemiology andtreatmentoptions[J].Pharmacotherapy,2005,25(10):1353.【2】EvansME'FeolaDJ,RappRP.PolymyxinBsulfateandcolistin:old antibioticsforemergingmultiresistantgram—negativebacteria叽. AnnPharmacother,1999,33:960.【3】TamVH,SchiHingAN,KabbaraS,eta1.Pharmacodynamicsof polymyxinBagainstPseudomonasaenIn0saAntimicrobAgents Chemother,2005,49(9):3624.[4]BratuS,QualeJ,CebularS,eta1.Multidrug—resistantPseu—domonasaeruginosainBrooklyn,NewY ork:molecularepidemiology andinvitroactivityofpolymyxinB叨.EurJClinMicmbiolInfectDis,2005,24(3):196.【5】RaOenF,RietschelE,KaselD,eta1.Pharmacokineticsofinhaled colistininpatientswithcysticfibrosis[J].JAntimicrobChemother'中国药物应用与监测2007年第2期9呼吸用药专题2006,57(2):306.【6】AndreaLH,ChinS,JennyGH,eto1.Nebulizedcolistininthe treatmentofpneumoniaduetomultidrug-resistantacinetobacter baumanniiandPseudomonasaeruginosa[J].ClinicalInfectiousDis- eases,2005,41(5):754.【7】SobieszczykME,FuruyaEY,HayCM,binationtherapy withpolymyxinBforthetreatmentofmultidrug—-resistantgram—- negativerespiratorytractinfections?叨.11leJournalofAntimicro—bialChemotherapy,2004,54(2):566.【8】FalagasME,RizosM,BliziotisIA,eta1.Toxicityafterprolonged (morethanfourweeks)administrationofintravenouscolistin叨. BMCInfectDis,2005,5(1):1.【9】KasiakouSK,MichalopoulosA,SoteriadesES,bination therapywithintravenousColistinformanagementofinfections duetomultidrug-resistantgram-negativebacteriainpatients withoutCysticFibrosis田.AntimicrobialAgentsandChemotherapy, 2005,489(8):3136.【10】ParehuriS,MohanS,CunhaBA.ExtendedspectrumB—lacta- mase—-producingKlebsiellapneumoniaechronicambulatoryperi—- tonealdialysisperitonitistreatedsuccessfullywithpolymyxinB叨. 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ArchInternMed,2002,162:1515.BradfordPA,BratuS,UrbanC,etnf.Emergenceofcarbapenem- resistantKlebsiellaspp.possessingtheclassAcarbapenemhy—drolyzingKPC—-2andinhibitor—-resistantTEM—-30b-lactamasesinNewY orkCity叨.ClinInfectDis,2004,39:55.LandmanD,BratuS,AlamM,eta1.CitywideemergenceofPseu—domonasaernginosastrainswithreducedsusceptibilitytopolymyxinB【llJournalofAntimicrobialChemotherapy,2005,55(6):954.GatzevaTopalovaPZ,MayAP,SousaMC.CrystalstructureofEs—cherichiacoliAurA(Prod1decarboxylasedomain.Akeyenzyme forlipidAmedillcationwith4-amino-4-deoxy—l—arabinoseand polymyxinresistanc棚.Biochemistry,2004,43(42):13370.WangCY,JerngJS,ChengKY,eta1.Pandrng—resistantPseu—domonasaernginosaamonghospitalisedpatients:clinicalfeatures, risk—factorsandoutcomes叨.ClinMicrobiolInfect,2006,12(1):63.DiomediA.Acinetobacterbaumanniipandrug—resistant:updatein epidemiologicalandantimicrobialmaIlagingissues叨.RevChilenaInfectol,2005,22(4):298.FalagasME.BliziotisIA,KasiakouSK,et.Outcomeofinfectionsduetopandrng-resistant(PDR)gram—negativebacteria叨.BMCIn—feetDis,2005,5(1):24.FalagasME,MichalopoulosA.Polymyxins:oldantibioticsareback[J].TheLancet,2006,367(9511):633.(收稿日期:2006—10—31)哌拉西林和多粘菌素B对肺炎大鼠内毒素释放的影响常静侠,蔡少华(解放军总医院南楼呼吸科,北京,100853)摘要目的:探讨免疫低下时感染和不同作用机制抗茵药物单用或联用诱导细菌内毒素(ET)释放的大小,为临床选择抗茵药物提供参考.方法:健康Wistar大鼠40只,上午皮下注射地塞米松,下午腹腔注射环磷酰胺,1次,d,连续4d后采用气管内注入感染法建立多耐药铜绿假单胞茵(MDRPA)肺炎模型.选择对此茵敏感的哌拉西林和多粘菌素B单独或联用,按2x2析因设计随机分为4组,感染组,哌拉西林组,多粘菌素B组,联合用药组,按预定剂量给予腹腔注射抗生素,比较6h～8h后细菌的ET释放量.结果:抗生素应用6h～8h后,血浆ET水平在治疗组明显低于未用抗生素组,感染组(72.299+21.504)pg/mL,PIP组(19.119~6.865)pg/mL,PMB组(23.109~11.775)pg/mL,PIP+PMB组(17,965~10.466)pg/mL,P<0.O1.结论:感染时,在机体能耐受的情况下,足量的抗生素能有效杀灭细菌,抑制ET产生.【基金项目】军队十一五面上课题资助项目(编号:06MA279)【作者简介】常静侠,女,主治医师,主要从事肺部感染方面的研究E—mail:*********************通讯作者:蔡少华,男,主任医师,教授,硕士研究生导师E-mail:**********************.cn10中国药物应用与监测2007年第2期。
广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识一、前言随着医疗技术的不断进步和抗菌药物的广泛应用，革兰阴性菌感染已成为临床面临的严重挑战之一。
近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）的出现和扩散，给临床治疗和感染控制带来了极大的困难。
DRGNB感染不仅增加了患者的病死率，也加重了医疗资源的负担。
为了提高我国DRGNB感染的诊断、治疗和感染控制水平，我们组织专家制定了《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识》。
本共识旨在提供一套系统、科学的DRGNB感染诊断、治疗和感染控制的指导原则，以指导临床医生和实验室技术人员规范开展DRGNB 感染的防控工作。
同时，本共识也希望能引起广大医务工作者对DRGNB 感染的重视，加强感染防控意识，提高诊疗水平，为患者提供更为安全、有效的医疗服务。
在编写过程中，我们参考了国内外相关文献和专家意见，结合我国实际情况，对DRGNB感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制等方面进行了深入探讨和梳理。
我们相信，本共识的发布将对我国DRGNB 感染的防控工作产生积极的影响，为推动我国感染病学的发展做出贡献。
二、广泛耐药革兰阴性菌感染概述近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）感染已成为全球面临的严重公共卫生挑战。
DRGNB是指对几乎所有常用抗菌药物均产生耐药性的革兰阴性菌，包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂等主要抗菌药物。
这类细菌的出现和传播，不仅对患者的生命健康造成极大威胁，也对临床抗感染治疗带来了极大困难。
DRGNB感染常见于医院内感染，特别是在重症监护室、呼吸科、泌尿科等高风险科室。
感染部位多样，包括呼吸系统、泌尿系统、血液系统、手术切口等。
多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识的梳理多重耐药革兰阴性杆菌（MDR-GNB）感染是当今临床医学领域面临的一大挑战。
MDR-GNB对抗生素产生了广泛耐药性，使得感染的治疗变得困难和复杂。
为此，许多感染专家共同努力，制定了治疗MDR-GNB感染的专家共识。
本文将对这些专家共识进行梳理，总结出诊治MDR-GNB感染的关键要点。
一、MDR-GNB感染的定义MDR-GNB是指对多种抗生素耐药并表现出强度耐药的革兰阴性杆菌。
这类细菌常常引起严重的医院感染，如肺炎、腹腔感染、尿路感染等。
对于MDR-GNB感染的定义，专家共识认为需要考虑耐药菌株对哪些药物产生耐药，并结合临床表现，如病情加重或无法控制的感染。
二、MDR-GNB感染的治疗策略专家共识明确了MDR-GNB感染治疗的策略。
首先，对于患者的基本情况和感染部位进行评估，确定感染严重性和抗生素的选择。
其次，根据耐药菌株敏感性测试结果，选择靶向治疗的抗生素。
专家共识明确指出应避免无选择性的广谱抗生素的使用，以减少抗生素耐药性的发展。
三、MDR-GNB感染的预防和控制专家共识强调了MDR-GNB感染的预防和控制措施。
首先，要加强手卫生和医院环境的清洁，减少传播途径。
其次，合理使用抗生素，避免滥用和过度使用。
尤其对于高危患者，如重症监护患者和长期使用抗生素的患者，应加强感染控制措施，及早发现和处理感染。
四、MDR-GNB感染的未来发展专家共识认为，针对MDR-GNB感染应加强研究和创新，寻找新的治疗策略。
目前已经出现了一些新型抗生素，如多黏菌素B、卡泊西林等，对某些MDR-GNB菌株具有一定的敏感性。
此外，疫苗的研制和应用也是未来发展的方向之一。
综上所述，多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识为医生和临床工作者提供了治疗MDR-GNB感染的指导。
同时，预防和控制措施的建议也为减少MDR-GNB感染的发生提供了参考。
然而，由于MDR-GNB菌株的不断演变和抗药性的增强，我们仍需不断深入研究和探索，以推动MDR-GNB感染的有效防治。
革兰阴性杆菌耐药机制及治疗对策革兰阴性菌种类繁多，按照细菌形态分为球菌、球杆菌和杆菌；每种形态的细菌按照生长条件可分为需氧菌和厌氧菌。
革兰阴性杆菌在临床上分离率较高，分为5类：肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（志贺菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属），弧菌科细菌（弧菌属、气单胞菌属），绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌），绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌）以及其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）等。
肠杆菌科细菌大多数在正常情况下仅作为正常菌群寄居在人体结肠内，但同时也广泛存在于土壤、水、植物表面，在一定条件下，可作为条件致病菌引起正常人群发生肠道或肠道外感染。
在非发酵菌中，不动杆菌在临床标本中的分离率仅次于铜绿假单胞菌。
不动杆菌与铜绿假单胞菌广泛分布于自然和医院环境中，从正常人的皮肤、潮湿环境的物体及污染的医疗器械表面等都可以分离到病菌。
在医院内可以经手、空气、污染的医疗器械等传播。
随着医疗技术的飞速发展，各种侵袭性操作以及体内留置装置的增加，医院中各种免疫缺陷患者和粒细胞减少患者的增多，革兰阴性杆菌的感染机会增多。
肠杆菌属、不动杆菌及铜绿假单胞菌已经成为医院内感染的重要病原体，这些病原菌引起的社区获得性感染也屡有报道。
临床上是否出现革兰阴性杆菌感染取决于人体的防御功能和病原菌的毒力。
由肠杆菌科、不动杆菌等引起的感染性疾病，如泌尿系感染、肺炎、深部脓肿、脑膜炎及败血症等，其临床表现缺乏特异性，鉴别诊断有赖于病原学检查，需结合病史、临床特征、体格检查及相关的影像学检查等，明确病变的部位和性质。
同时有针对性地获取临床标本进行病原体培养，取得药敏结果，对于革兰阴性杆菌感染的治疗非常重要。
近年来，由于高效广谱抗菌药物的广泛使用，造成细菌的选择性压力，使常见的革兰阴性杆菌的耐药性和耐药菌株型别不断增多，临床上出现了产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs)的肠杆菌科细菌，以及对所有β-内酰胺类和喹诺酮类抗菌药物耐药的多重耐药铜绿假单胞菌和不动杆菌，患者因此住院天数延长、相关治疗费用增加、病死率增高，尽早选择适当的抗菌药物应对耐药革兰阴性细菌感染是决定预后与病死率的重要因素。
多重耐药菌感染的病例分析和治疗建议1. 病例背景多重耐药菌是指对多种抗生素产生耐药性的细菌，这使得感染难以治疗，并增加了患者的病死率。
本文档旨在分析一例多重耐药菌感染病例，并提供相应的治疗建议。
2. 病例概述患者，男，56岁，因发热、咳嗽、咳痰等症状入院。
患者有慢性支气管炎病史，曾使用多种抗生素治疗。
入院时，患者体温高达38.5℃，咳嗽剧烈，咳黄色黏痰。
3. 检查结果- 血液检查：白细胞计数升高，中性粒细胞比例升高。
- 影像学检查：肺部感染表现。
- 细菌培养及药敏试验：培养出多重耐药菌，对多种抗生素耐药。
4. 病例分析根据患者的病史、临床表现和检查结果，诊断为多重耐药菌感染。
多重耐药菌的产生与细菌的耐药机制有关，主要包括以下几点：1. 细菌产生β-内酰胺酶，分解β-内酰胺类抗生素，使其失去活性。
2. 细菌改变药物靶点，使抗生素无法与靶点结合，从而失去抗菌作用。
3. 细菌增加药物外排泵的表达，将抗生素排出细胞外，降低细胞内抗生素浓度。
5. 治疗建议针对多重耐药菌感染，治疗原则如下：1. 停止使用已知的耐药抗生素，避免进一步加重耐药性。
2. 根据药敏试验结果，选择敏感抗生素进行治疗。
若药敏试验结果尚未出来，可参考国内外指南，选择可能敏感的抗生素。
3. 联合使用抗生素，以提高治疗效果。
可采用两种或多种抗生素联合使用，但需注意药物相互作用。
4. 给予患者支持治疗，如补液、营养支持等，提高患者免疫力。
5. 针对患者慢性支气管炎病史，给予相应的治疗措施，如吸入性皮质激素、长效β2受体激动剂等。
6. 注意事项1. 在治疗过程中，密切监测患者病情变化，如体温、咳嗽、咳痰等症状是否缓解，以及血常规等检查结果。
2. 遵循抗生素使用原则，避免不必要的抗生素使用，减少耐药菌的产生。
3. 加强医院感染管理，提高医护人员对多重耐药菌的认识，防止交叉感染。
7. 结论多重耐药菌感染的治疗具有挑战性，需根据患者具体情况，选择敏感抗生素进行治疗，并联合使用抗生素以提高治疗效果。
