综述【基金项目】国家自然科学基金资助项目(30472161);江西省自然科学基金资助项目(0640163)【收稿日期】2008-06-09;【修回日期】2008-11-03【作者简介】江爱龙(1965-),男,籍贯江西省进贤县,本科,主管药师,主要从事药物分析工作。
【通讯作者】刘荣华(1964-),男,籍贯江西省永新县,副教授,博士,研究方向为中药活性物质基础及中药质量评价。
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山楂药理与临床研究进展Pharmacology and clinical study on Crataegus L江爱龙1,刘荣华2,陈兰英2,唐慧英2,邵 峰2,马志林2(11武警江西总队医院医学工程科,江西南昌330030;21江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室,江西南昌330004)关键词:山楂;药理作用;临床研究;不良反应【文章编号】 100825041(2009)022******* 【中图分类号】 R73513 【文献标识码】 B 山楂(Crataegus L 1)为蔷薇科(R osaceae )山楂属植物,落叶稀半常绿灌木或小乔木,全球大约有250种[1]。
主要分布于北温带大约在北纬30度到50度之间的东亚、欧洲和北美洲等地[2]。
我国约有16种,其中山里红Crataegus pin 2natifida Bge var 1major N 1E 1Br 1、山楂Crataegus pinnatifida Bge及野山楂Crataegus cuneata S ieb 1&Zucc 1最为常见。
前两种习称“北山楂”,后者习称“南山楂”。
此外,尚的云南山楂(Crataegus scabrifolia (Franch 1)Rehd 1)、湖北山楂(Cra 2taegus hupehensis Sarg 1)和辽宁山楂(Crataegus sanguineaPall 1)等果实均作药用。
山楂性温,味酸、甘,归脾、胃、肝经,具有消食化积、活血化瘀之功效,临床用于食滞不化及产后瘀阻腹痛[3]。
近年来临床也常用于心衰、冠心病及高脂血症等疾病的治疗。
目前国内外对山楂果、叶、花及根等进行了广泛研究,在其药理作用、临床应用及不良反应等各方面都取得了可喜的成果。
1 药理作用与临床应用111 对心血管系统的作用11111 抗心肌缺血及再灌注损伤:(1)山楂叶总黄酮及低聚花青素对心肌缺血具有保护作用,能对抗异丙肾上腺素所致的大鼠急性心肌缺血,缩小心肌梗塞范围。
可能是由于黄酮降低血压,减慢心率和提高心肌代谢所致,在实验所用剂量条件下,山楂聚合黄酮与羟乙基芦丁有与心得安相似的抗心肌梗塞作用,但作用强度稍逊于心得安[4]。
(2)山楂叶总黄酮对缺血缺氧损伤后心肌细胞具有明显的保护。
山楂叶总黄酮能减轻缺血缺氧损伤后心肌细胞心率失常的程度,推迟心肌细胞的停搏时间,减少心肌细胞LDH 的释放量,降低M DA 含量并提高细胞内S OD 酶的活力和NO 的含量[5]。
另外,研究发现山楂提取物原花青素可能依赖内皮素,通过NO 的介导而使离体大鼠的主动脉舒张,也可能通过激活四乙胺敏感的K +通道所致[6]。
(3)锐刺山楂根、叶和花的甘油2乙醇提取物,甘油2水提取物和水2乙醇提取物能影响离体灌流兔心的心率,收缩力和冠脉流量,而其中幼根的甘油2乙醇提取物活性最强,并具有正性肌力作用和增加冠状动脉循环[7]。
随着心脏缺血时间延长,乳酸脱氢酶LDH 的活性将增加,锐刺山楂能明显减少离体大鼠心脏缺血再灌过程释放的乳酸脱氢酶LDH 的释放,可能是由于山楂对心肌细胞膜保护并减少心肌损伤作用所致[8]。
研究不同剂量的北山楂水煎醇沉液对家兔急性心肌缺血的保护作用,结果表明,北山楂对S 2T 段增幅、心率、Q 2T 期间延长等均具有明显的改善作用[9]。
11112 抗冠心病、心绞痛:利用山楂黄酮类化合物治疗冠心病、心绞痛219例,结果表明其具有改善冠脉供血,改善心肌代谢,抗心律失常,改善微循环等作用[10]。
另有报道用益心酮(山楂提取物)随机双盲疗法治疗48例冠心病、心绞痛患者,症状总有效率为84%,心电图改善有效率为60%[11]。
11113 增加冠脉流量:犬口服山楂提取物原花色素低聚物后,心肌血流量呈剂量依赖性增加并能维持数小时,如果口服几天后,心肌血流量将持续增加直到最大值,同样静脉注射山楂提取物给麻醉猫,也引起心肌血流量呈剂量依赖性增加,5min 后达最大值,可能由于冠状血管舒张引起心肌血流量增加[12]。
11114 强心:从山楂叶提取的黄酮类化合物对离体蛙心具有明显的强心作用,并且作用强度呈浓度依赖性增加,其机理可能与β-肾上腺素受体和Ca2+通道有关[13]。
WS1442是山楂叶花的特殊提取物(主要包括黄酮和黄烷醇类),具有正性肌力作用,通过充血性心力衰竭病人的心肌组织研究证明WS1442能提高心衰心肌的力-频率相互依赖作用[14]。
欧洲单子山楂(Crataegus monogyna)或光山楂(Crataegus laevigata)提取物可以治疗NY H A II级心衰。
利用双盲法,随机分组,安慰剂对照,根据临床评估指标证明新鲜山楂果的提取物可以明显提高88例心力衰竭患者(NY NA II)运动耐力和生存质量[15]。
山楂叶花提取物WS 1442(主要成分为黄酮和低聚花青素)对充血性心衰和NY NA II级心衰80例患者(40例男性,40例女性)具有明显有效性和安全性[16],对NY H A I V级心衰[14]和NY H A III级心衰[17]也有良好疗效。
11115 降血脂:山楂的乙醇提取物能够降低高血脂大鼠血清中胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的含量,升高大鼠血清中高密度脂蛋白胆固醇的含量[18,19]。
山楂中提取的熊果酸和金丝桃苷对小鼠高血脂模型具有明显降低总胆固醇水平,增强高密度脂蛋白和S OD的活性[20]。
楂冲剂具有降低高脂血症实验动物脂肪肝形成的作用。
采用高脂饮食塑造大鼠脂肪肝动物模型,以乙酰丙酮法,乙酸酐法,硫代巴比妥酸等方法分别测定肝组织甘油三酯,胆固醇,脂质过氧化物等物质的含量。
表明:高脂模型组动物肝脏甘油三酯,胆固醇和脂质过氧化物含量均增高,还原型谷胱甘肽水平下降[21]。
临床用山楂制成的食品代用糖果浆、正常果浆、低糖果浆、正常金糕,治疗高血脂,以血清胆固醇和甘油三酯为指标,治高脂血症患者80例,结果表明对降血清胆固醇和甘油三酯有一定的作用[22]。
另外,山楂饮料能明显调节高血脂患者脂质代谢紊乱,并提高患者的氧化酶活性和免疫功能,采用随机分组,安慰剂对照,用药持续30d后,山楂饮料能明显降低高血脂患者血清胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白,并明显提高S OD 活性[23]。
山楂及山楂黄酮能显著降低血清和肝脏丙二醛(M DA)含量,增强红细胞和肝脏超氧化物歧化酶(S OD)的活性。
能显著升高大鼠肝脏LD LR蛋白水平,显著增加了大鼠肝脏LD LR数目。
而对亲和力影响不明显。
说明山楂及山楂黄酮是通过调节大鼠肝脏LD LR转录水平和提高抗氧化能力而抑制脂质过氧化物,预防脂质代谢紊乱[24]。
11116 抗心律失常:正常和高血压大鼠口服锐刺山楂根茎、叶和花的甘油2乙醇提取物、甘油2水提取物、或乙醇2水提取物(010125g或01025g干提取物ΠkgΠd),能降低血压,并且对抗乌头碱,BaCl2,氯仿-肾上腺素引起的心律失常[25]。
临床以山楂叶总黄酮片治疗室性早搏和房性早搏,3次Πd,每次4片(每片25mg),4周为1疗程,治219例,有效率达9212%,心电图改善有效率4614%[26]。
11117 抗血栓:山楂叶提取物体内、体外实验表明,给药后均可显著抑制家兔血小板聚集性,其抑制作用具有显著的浓度依赖性[27]。
11118 降压:英国学者Walker研究山楂叶、花、果提取液治疗高血压糖尿病,共收入80例2型糖尿病患者,平均年龄60岁,血压(145～165)/(85～95)mmHg(1mmHg=011333kPa),随机分为山楂提取液组与安慰剂组,治疗16周。
1200mg的山楂提取液相当于6g干燥山楂。
大部分患者都用了降压药,有的还用降糖药,平均用药414种。
16周后,服用山楂提取液的患者较安慰剂组舒张压明显下降(P=01035)。
两组收缩压无区别。
血糖指标(空腹血糖、糖基化血红蛋白、果糖胺)两组无区别。
表明山楂具有降压作用[28]。
112 抗脑缺血及再灌注损伤糖原磷酸化酶抑制剂2山楂酸对缺血性脑损伤具有保护作用,采用合并迷走神经结扎双侧颈总动脉造成小鼠急性不完全性脑缺血2再灌注模型,测定脑组织匀浆乳酸含量、相关生化指标以及肝糖原含量。
结果表明:山楂酸灌胃给药以后能降低脑组织乳酸、丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶、乳酸脱氢酶活力,还能对抗缺血期间的肝糖原降解。
其抗脑缺血作用与通过部分抑制糖酵解并进而减轻代谢性酸中毒有关[29]。
山楂叶总黄酮能明显降低小鼠急性脑缺血模型小鼠脑指数和脑内丙二醛(M DA)的含量,提高了乳酸脱氢酶(LDH)、Na+2K+2ATP酶和Ca2+2ATP酶的活性,提示山楂叶总黄酮具有降低脑缺血小鼠的脑水肿,减轻自由基的破坏,减少乳酸堆积,保持胞内外的正常离子浓度,减轻Ca2+超载的作用;并减少大鼠大脑中动脉血栓模型脑梗塞范围,对脑缺血有一定的保护作用[30]。
观察山楂叶总黄酮对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用。
结果显示,山楂叶总黄酮能降低脑组织中M DA、LDH、NO含量,获得了山楂叶总黄酮可能通过抗自由基和减轻NO介导的神经毒性来发挥对脑缺血再灌注损伤的保护作用的结论[31,32]。
采用合并迷走神经结扎双侧颈总动脉造成小鼠急性不完全性脑缺血2再灌注模型,研究糖原磷酸化酶抑制剂2山楂酸对缺血性脑损伤的保护作用,结果表明,山楂酸灌胃给药以后能降低脑组织乳酸、丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶、乳酸脱氢酶活力,还能对抗缺血期间的肝糖原降解[33]。
113 抗肾缺血再灌注损伤探讨山楂叶总黄酮对大鼠肾缺血Π再灌注的作用。
结果表明,楂叶总黄酮能显著降低IΠR导致的血清BUN和Scr升高,增加尿量,减少T NF2α和I L21产生,提高肾组织S OD 活性,减少M DA生成。
说明楂叶总黄酮能明显减轻肾IΠR 损伤,有效改善肾功能,其机制与楂叶总黄酮减少脂质过氧化反应,减少细胞因子T NF2α和I L21水平有关[34]。
114 抗氧化分别从德国单子山楂叶和我国山里红叶中分离得到12个多元酚类化合物[35],通过化学发光法测定这些成分对超氧阴离子清除能力,结果表明,12种多元酚类成分中牡荆素、牡荆素2”2O2鼠李糖苷、4”’2O2乙酰基2牡荆素鼠李糖苷、4”2O2葡萄糖牡荆素、6”2乙酰牡荆素清除超氧阴离子活性与维生素C相当,其他成分如芦丁、金丝桃苷、32O2β2 D2葡萄糖槲皮素、槲皮素、4”’2O2鼠李糖芦丁、绿原酸和咖啡酸均比维生素C强。
