非小细胞肺癌中Kras与Braf蛋白的表达及其意义

・１５４・　解放军保健医学杂志２００７年第９卷第３期　

Ｆｈｉｔ蛋白和ＰＣＮＡ蛋白在非小细胞肺癌中的表达及意义　

李秋芳　薛淑好ｔ庞超２徐云兴ｔ王静　

（１．郑州大学护理学院临床教研室，河南郑州４５００５２；２．河南省军区医院保健科，河南郑州４５０００３；　３．郑州大学第一附属医院呼吸内科，河南郑州４５００５２１　

［摘要］　目的　探讨肺癌组织中Ｆｈｉｔ蛋白和ＰＣＮＡ蛋白表达及其与临床病理因素之间的关系。方法　应用免疫组织化　

学ＳＰ法检测８０例肺癌组织中Ｆｈｉｔ蛋白和ＰＣＮＡ蛋白表达。结果　肺癌组织中Ｆｈｉｔ蛋白和ＰＣＮＡ蛋白阳性率分别为５７．５％和　４６Ｉ３％，ＰＣＮＡ蛋白阳性肺癌Ｆｈｉｔ蛋白阳性率明显低于ＰＣＮＡ蛋白阴性肺癌（Ｐ＜Ｏ．０５）；二者的表达与肺癌的分化程度、淋巴结转　移均密切相关。结论Ｆｈｉｔ蛋白和ＰＣＮＡ蛋白的异常表达与肺癌发生发展密切相关，二者相互抑制。　

［关键词］　肺癌；Ｆｈｉｔ蛋白：ＰＣＮＡ蛋白　

［中图分类号］Ｒ７３４．２　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１６７３—１９１３（２００７）０３—０１５４—０３　

Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｆｈｉｔ　ａｎｄ　ＰＣＮＡ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　

ＬＩ　Ｑｉｕｆａｎｇ，ＸＵＥ　Ｓｈｕｈａｏ，ＰＡＮＧ　Ｃｈａｏ，ＸＵ　Ｙｕｎｘｉｎｇ，ＷＡＮＧ　Ｊｉｎｇ　

（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｎｕｒｓｉｎｇ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　４５００５２，Ｃｈｉｎａ）　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｆｈｉｔ　ａｎｄ　ＰＣＮＡ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｔｏ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉ・　ｃａｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｆｈｉｔ　ａｎｄ　ＰＣＮＡ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　８０　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　８　ｎｏｒｍａｌ　ｌｕｎｇ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ＳＰ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｆｈｉｔ　ａｎｄ　ＰＣＮＡ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｗａｓ　５７．５％ａｎｄ　４６＿３％ｒｅ・　ｓｐｅｅｔｉｖｅｌｙ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｆｈｉｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｉｎ　ＰＣＮＡ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒｓ　ｔｈａｎ　ｉｎ　ＰＣＮＡ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｏｎｅｓ　

・８４４・　

．◆．胸部肿瘤　

ｔｉｅｄ，细胞肺癌中ＮＯＫ蛋白表达的临床意义　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ．２００９，ＶＯＩ．１７，ＮＯ．０５　

李小飞　，张志培　，王小平　，周勇安　，姜涛　，韩　勇　，王英禹　，汪建　，邓迎春　，王银银　，常智杰　

Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ＮＯＫ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ＮＳＣＬＣ　

ＬＩ　Ｘｉａｏ—ｆｅｉ　，ＺＨＡＮＧ　Ｚｈｉ—ｐｅｉ　，ＷＡＮＧ　Ｘｉａｏ—ｐｉｎｇ　，ＺＨＯＵ　Ｙｏｎｇ—ａｎ　，ＪＩＡＮＧ　Ｔａｏ　，ＨＡＮ　Ｙｏｎｇ。，ＷＡＮＧ　Ｙｉｎｇ　

—ｙｕ　，ＷＡＮＧ　Ｊｉａｎ　，ＤＥＮＧ　Ｙｉｎｇ—ｃｈｕｎ　，ＷＡＮＧ　Ｙｉｎ—ｙｉｎ　，ＣＨＡＮＧ　Ｚｈｉ—ｊｉｅ　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＴｈｏｒａｃｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔａｎｇｄｕ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｏｕｒｔｈ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ＂ａｎ　７１００３８，Ｃｈｉｎａ；　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｓｉｎｇ－　

ｈｎａ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００８４，Ｃｈｉｎａ．　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＮＯＫ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＮＯＫ　ｅｘ－　

ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｔｙｐｅｓ，ｇｒａｄｅｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔａｇｅｓ（ＴＮＭ　ｓｔａｇｅｓ）ｉｎ　ｔｈｅ　ｎｏｎ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　

（ＮＳＣＬＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｓａｍｐｌｅｓ　ｆｒｏｍ　１４１　ｃａｓｅｓ　ｗｉｔｈ　ＮＳＣＬＣ　ｗｅｒｅ　ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＮＯＫ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｂｙ　

・２１０・　江西医药２０１７年３月第５２卷第３期Ｊｉａｎｚｘｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａ１．Ｍａｒｃｈ　２０１７，Ｖｏｌ　５２，Ｎｏ３　

ＰＡＸ９在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义　

龚蕊　，莫晓能。，邵娟　，周胜亮　

（１、南昌大学第四附属医院急诊科，南昌３３０００３；２、中山大学附属第六医院呼吸内科，广州５１０６５５）　・实验研究・　

摘要：目的探讨配对盒基因９（ｐａｉｒｅｄ　ｂｏｘ　ｇｅｎｅ　９，ＰＡＸ９）在非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｔ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）患者组织中　

的表达情况及其临床意义。方法采用ＲＴ—ＰＣＲ和免疫组织化学技术（ＳＰ法）检测７５例ＮＳＣＬＣ患者肺癌组织及对应癌旁组　

织中ＰＡＸ９的表达情况．并分析ＰＡＸ９蛋白表达与患者临床病理特征及预后的关系。结果（１）与癌旁组织相比（１．０３￣０．３２），　

ＰＡＸ９　ｍＲＮＡ在ＮＳＣＬＣ组织中表达明显上调（１．７４￣０．４８）（Ｐ＜０．０００１）。（２）ＰＡＸ９在ＮＳＣＬＣ组织中表达的阳性率为６２．７％（４７／　

７５），显著高于对应癌旁组织的３７．３％（２８／７５）（Ｐ＝－０．００２）。（３）ＰＡＸ９的表达与肿瘤病理分型及临床分期显著相关（Ｐｌ＜０．０５），而与患　

者性别、年龄、淋巴转移及肿瘤大小无相关性　０．０５）。（４）Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ生存分析显示：ＰＡＸ９表达阳性患者的生存时间短于　

ＰＡＸ９表达阴性的患者（ｅ＝－０．０１３）。ＣＯＸ回归分析结果显示：ＰＡＸ９的表达水平（　０．０２８）２￣临床分期（尸　０．Ｏ２１１为影响ＮＳＣＬＣ患　

者预后的独立危险因素。结论ＰＡＸ９在ＮＳＣＬＣ中高表达，且其表达水平与肿瘤病理分型及临床分期相关，ＰＡＸ９的过高表达　

有可能作为评估ＮＳＣＬＣ预后的指标　

关键词：配对盒基因９：非小细胞肺癌：免疫组织化学　

中图分类号：Ｒ７３４．２　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００６—２２３８（２０１７）０３—２１０—０４　

・７８８・　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｔ．２００９，ＶＯＩ．１７，ＮＯ．４　ＥＲＣＣ１、ＲＲＭ１及ＢＲＣＡ１在非小细胞肺癌中表达及其临床意义　殷柳，齐瑾，刘基巍　【指示性摘要】化疗是肺癌治疗的主要手段，耐药是影响化疗疗效的重要因素。近年来的研究表明，肿瘤细　胞ＤＮＡ修复的异常及其相关基因的表达异常使肿瘤对药物产生耐药是影响药效的一个重要因素。以下　对肺癌常用化疗药物铂类、吉西他滨、紫杉类药物疗效相关的分子标志如ＥＲＣＣ１、ＲＲＭ１、ＢＲＣＡ１等近年来　的研究进展进行综述。　【关键词】化疗；耐药；基因检测；ＥＲＣＣ１；ＲＲＭ１；ＢＲＣＡ１　【中图分类号】Ｒ７３０．５３；Ｒ７３４．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０４—０７８８—０４　肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。近半个世纪以来，各国　肺癌的发病率和病死率都在急剧上升，工业发达国家上升更　为显著，如英、美、德、加拿大等国，肺癌已居男性癌症死亡的　首位。我国某些工业城市和个别矿区也有类似现象。如上　海市区的肺癌男性死亡率（５２．０／１０万），自１９７８年以来已　跃居各种恶性肿瘤死亡率的首位。２００５年，中国的肺癌发病　人数较２０００年增加１２万，其中男性患者从２６万增至３３万，　增加２６．９％；女性从１２万增至１７万，增加３８．４％。近年来　肺癌治疗领域取得了较大的进展，多学科综合治疗和靶向治　疗为代表的新治疗方法，为肺癌的治疗开启了一扇希望之　窗。对于早期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者，手术仍是主要治　疗手段，但是手术后长期生存率不高。即使是Ｉ　期患者，术　后５年生存率也只有７０％左右；在Ⅲ　期患者，５年生存率则　降为１３％…。分析手术后失败的原因多为局部复发和／或　远处转移，提示需要全身治疗。但是ＮＳＣＬＣ远不如小细胞　肺癌对化疗敏感，进入９Ｏ年代以来，随着第三代化疗药物吉　西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，Ｇｅｍ）、去甲长春花碱（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ，　ＮＶＢ）、紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ＴＸＬ）和多西紫杉醇（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ，　１Ｔ）（Ｔ）等的出现和应用，使化疗效果明显提高，但其联合治疗　的有效率也只有３０％一４０％，５年生存率只改善５％左右　。　显而易见，化疗对部分ＮＳＣＬＣ患者是有益的，而对其他患者　除了遭受化疗的不良反应外并未获得真正的临床益处　，如　果不加选择的滥用，势必造成医疗资源的浪费和患者严重的　经济负担，即所谓的“人财两空”。如何选择有效的个体化联　合化疗方案、避免部分患者的“陪治”现象是目前研究的热　点。近年来的研究表明，肿瘤细胞ＤＮＡ修复的异常及其相　关基因的表达异常与肺癌耐药的产生存在密切关系，寻找并　鉴定这类分子标志有助于指导临床治疗方案的制定，筛选获　益人群，做到真正意义上的“量体裁衣”、“对人下药”。以下　对肺癌常用化疗药物耐药有关的分子标志进行综述。　１　ＥＲＣＣＩ（Ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｒｅｐａｉｒ　ＣＲＯＳＳ—ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐｌ，　切除修复交叉互补组１）　【收稿日期】　【修回日期】　【作者单位】　２ｏ０８一Ｏ３—１７　２ｏｏ８一Ｏ５—３Ｏ　大连医科大学附属第一一医院肿瘤科，辽宁　大连　ｌ１６０１ｌ　【作者简介】殷柳（１９６６一），女，山东龙口人，教授，硕士生导师，主　要从事肺癌的综合治疗。　ＥＲＣＣ１是核苷酸外切修复酶家族重要成员之一，它的低　表达常伴随着肺癌发病率的增加　Ｊ，而高表达往往与铂类制　剂耐药相关　。　顺铂（ＤＤＰ）是目前临床治疗肺癌的基础药物，其作用机　制在于进入肿瘤细胞后与ＤＮＡ结合，形成ＤＤＰ—ＤＮＡ加合　物，导致ＤＮＡ的链间或链内交联，引起ＤＮＡ复制障碍，从而　抑制肿瘤细胞分裂　。顺铂的耐药原因很多，其中ＤＮＡ修　复在顺铂耐药机制中起着关键作用，损伤后的ＤＮＡ如果能　及时修复则会对铂类药物耐药。核苷酸切除修复（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｒｅｐａｉｒ，ＮＥＲ）是哺乳动物细胞ＤＮＡ修复的主要途径；　是保护宿主免受肿瘤侵害的必要因素；是清除大规模铂类化　合物所致ＤＮＡ螺旋扭曲的惟一机制＂Ｊ。在人类肿瘤细胞　中，顺铂引起的ＤＮＡ损伤主要由核苷酸切除修复（ＮＥＲ）系　统修复。而ＥＲＣＣ１则在ＮＥＲ途径中起着ＤＮＡ损伤识别和　链间切割的关键作用，ＥＲＣＣ１过表达可使停滞在Ｇ２／Ｍ期的　损伤ＤＮＡ迅速修复，导致其对顺铂耐药。用反义技术抑制　ＥＲＣＣ１表达可以减少ＤＤＰ—ＤＮＡ加合物的修复　，因此，　ＥＲＣＣ１可作为肿瘤细胞中ＤＤＰ—ＤＮＡ加合物修复能力的检　测标记。　Ｒｏｓｅｌｌ　Ｒ等人进行了ＥＲＣＣ１基因组型的前瞻性Ⅲ期临　床随机对照试验　Ｊ。该试验中将４００个病人随机分配入对　照组和研究组，对照组病人均接受多西紫衫醇加顺铂化疗方　案，研究组根据ＥＲＣＣ１表达高低分为两组方案化疗，表达高　者用多西紫衫醇加吉西他滨方案，表达低者用多西紫衫醇加　顺铂方案。结果研究组中ＥＲＣＣ１基因低表达组多西紫衫醇　加顺铂方案有效率高达５６．６％，对照组的有效率是４０．４％　（Ｐ＜０．０２）；而ＥＲＣＣ１基因高表达组多西紫衫醇加吉西他滨　方案有效率仅３７．７％；ＥＲＣＣ１基因高表达患者生存率在对　照组含铂方案和研究组非含铂方案间也存在较大差别，后者　明显高于前者。　Ｏｌａｕｓｓｅｎ等　采用标准的免疫组化方法，检测了国际肺　癌临床试验（ＩＡＬＴ）入组的７６１例ＮＳＣＬＣ患者手术切除肿瘤　组织中的ＥＲＣＣ１的表达情况，其中ＥＲＣＣ１阳性３３５例　（４４％），ＥＲＣＣ１阴性４２６例（５６％）。ＥＲＣＣＩ阴性的患者随　机接受辅助化疗明显延长生存时间（Ｐ＝０．Ｏ０２）；ＥＲＣＣ１阳　性患者无论是否接受辅助化疗与否，生存情况没有统计学上　的差异（Ｐ＝０．４０）；对于没有接受辅助化疗的患者，ＥＲＣＣ１　阳性患者生存时间长于ＥＲＣＣ１阴性患者（Ｐ：０．００９）。他们　认为：