非小细胞肺癌组织中TAZ、YAP蛋白表达变化及意义
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山东医药2018年第58卷第21期
非小细胞肺癌组织中TAZ、YAP
蛋白表达变化及意义
陈鹏。赵景岚,鲁瑞珍,董绍安。隋英忠
(青岛市中心医院,山东青岛266042)
摘要:目的观察转录共激活因子(TAZ)及Yes相关蛋白(YAP)在非小细胞肺癌组织中的表达变化,并探讨
其临床意义。方法 采用免疫组化MaxVision法检测6O例非小细胞肺癌患者癌组织及癌旁组织(距离肿瘤组织
边缘2 cm)中TAZ、YAP蛋白表达,分析二者表达变化与非小细胞肺癌患者临床病理参数的关系,分析TAZ及YAP
蛋白表达的相关性。结果 肺癌组织中TAZ、YAP蛋白高表达率高于癌旁组织(P均<0.05)。腺癌组织与鳞癌组
织中TAZ、YAP蛋白表达比较差异无统计学意义(P均>0.05);临床分期I~Ⅱ期肺癌组织中TAZ、YAP蛋白高表
达率低于Ⅲ一Ⅳ期肺癌组织(P均<0.05)。根据Spearman相关分析结果显示,非小细胞肺癌组织中TAZ与YAP
蛋白表达呈正相关(r:0.526,P<0.05)。结论 非小细胞肺癌组织中TAZ、YAP蛋白呈高表达,二者可能协同参
与肿瘤的发展过程。
关键词:非小细胞肺癌;转录共激活因子;Yes相关蛋白
doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2018.21.019
中图分类号:R734.2 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2018)21-0061 3
肺癌是临床常见的恶性肿瘤,在我国肺癌的发
病率和病死率呈上升趋势,严重威胁居民健康…。
肺癌预后较差,患者5年生存率低于15%_2j。大部
分患者确诊时已属晚期。虽然近年来靶向治疗、免
疫治疗不断发展,但总生存率仍未有明显提高。
Hippo通路是目前临床研究的热点,该通路与细胞
增殖和凋亡关系密切 J。转录共激活因子(TAZ)及
Yes相关蛋白(YAP)均为Hippo通路的下游效应分
子。TAZ是Hippo通路的主要成员,同时也参与了
细胞生长与凋亡。TAZ在肺癌组织中存在过表达现
象 j。YAP基因表达升高能够促进多种肿瘤的发
生发展 J。TAP与YAP的表达变化是否与非小细
胞肺癌有内在联系,目前尚无相关研究。本研究探
讨TAZ、YAP在非小细胞肺癌中的表达变化及临床
意义。
1资料与方法
1.1 临床资料收集本院2014年lO月~2015年
1O月择期手术的非小细胞肺癌标本60例。患者术
前均未经任何放化疗和免疫治疗,男38例、女22
例、年龄46~77岁;依据WHO肺癌分类标准分为
鳞癌19例、腺癌41例;TNM分期I期28例、Ⅱ期
17例、Ⅲ期13例、Ⅳ期2例。癌旁组织样本取自距
离肿瘤组织边缘2 cm处的正常肺癌组织。标本均
通信作者:隋英忠(E—mail:qdM ̄syz@163.corn) 经常规HE染色并经病理检查证实诊断。
1.2组织中TAZ、YAP蛋白表达检测 采用免疫
组化MaxVision法。参照试剂盒说明书进行操作。
标本经甲醛固定,石蜡包埋后切片。经脱蜡,乙醇脱
水,高压抗原修复。室温下冷却,加PBS冲洗,冲洗
后孵育加一抗,再次孵育过夜,PBS冲洗,An--抗后
再次孵育。PBS冲洗,DAB显色剂显色,水洗后苏
木紫复染。用盐酸酒精分化标本,氨水返蓝,常规乙
醇脱水,二甲苯透明,中性树胶封片后于显微镜下观
察。TAz抗体和YAP兔抗人单克隆抗体、即用型快
捷免疫组化MaxVision试剂盒均购自福州迈新生物
技术开发有限公司,DAB显色试剂盒购自北京中杉
金桥生物技术有限公司。采用半定量积分法进行结
果判定。根据显色强度和染色细胞百分比进行评
分,无显色计0分,弱染色(淡黄色)计1分,中染色
(棕黄色)计2分,强染色(棕褐色)计3分;染色细
胞百分比为0计0分,<10%计1分,10%~50%计
2分,51%一80%计3分,>80%计4分。以上两项
分数相乘<6为低表达、≥6为高表达。
1.3统计学方法采用SPSS17.0统计软件。计数
资料比较采用 检验;相关性采用Spearman等级
相关进行分析;尸<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1肺癌组织、癌旁组织中TAZ蛋白表达比较
肺癌组织中TAZ蛋白高表达43例(71.7%),癌旁
6】
组织中TAZ蛋白高表达30例(50.O%),二者比较
差异有统计学意义差异(P<0.05)。41例腺癌组织
中TAZ蛋白高表达27例(65.9%),19例鳞癌组织
中TAZ蛋白高表达l6例(84.2%),二者比较差异
无统计学意义(P>0.05)。45例I一Ⅱ期肺癌组织
中TAZ蛋白高表达29例(64.4%),15例Ⅲ~Ⅳ期
肺癌组织中TAZ蛋白高表达14例(93.3%),二者
比较差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2肺癌组织、癌旁组织中YAP蛋白表达比较
肺癌组织中YAP蛋白高表达41例(68.3%),癌旁
组织中YAP蛋白高表达25例(41.7%),二者比较
差异有统计学意义差异(P<0.05)。41例腺癌组织
中YAP蛋白高表达25例(61.0%),19例鳞癌组织
中YAP蛋白高表达l6例(84.2%),二者比较差异
无统计学意义(P>0.05)。在45例I~Ⅱ期肺癌
组织中YAP蛋白高表达27例(60.O%),15例Ⅲ一
Ⅳ期肺癌组织中YAP蛋白高表达14例(93.3%),
二者比较差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3非小细胞肺癌组织中TAZ与YAP蛋白表达的
相关性根据Spearman相关分析结果显示,非小细
胞肺癌组织中TAZ与YAP蛋白表达呈正相关(r=
0.526.P<0.05)。
3讨论
肺癌是临床高发的恶性肿瘤,近年来,其在亚洲
国家的发病率不断增高 J。对于肺癌早期诊断和
早期治疗十分重要。因此对肿瘤分子层面的研究,
尤其是对评估肿瘤生物学行为的研究有重要意义。
Hippo信号转导通路是一条重要的抑癌通路,有许
多原癌基因和抑癌基因参与其中。Hippo信号转导
通路能够调节细胞增殖和凋亡与肿瘤的发生发展密
切相关。研究表明,TAZ、YAP与乳腺癌的发生、发
展及转移有密切联系"J。也有研究认为,骨肉瘤的
发生、发展及远处转移与TAZ、YAP有关 。TAZ、
YAP是否也对肺癌有协同效应,对于了解肺癌的发
生、发展及转移有重要意义,有可能为肺癌的诊断和
治疗提供新思路。
TAZ是Hippo-TAZ通路的效应分子。TAZ含有
转录调控因子结构域,有两个保守位点的色氨酸残
基模序,能够与具有PPXY结构的转录因子结合,发
挥转录激活的作用。已经证实在多种肿瘤组织中,
TAZ是癌基因,TAZ表达失调控后,细胞便呈无限增
殖状态,促进肿瘤的发生发展 J。肺癌组织中TAZ
表达升高,沉默TAZ的表达,肺癌细胞增殖活性受
到抑制¨ 。有研究¨ 表明,非小细胞肺癌患者预
后不良与TAZ的高表达有关。本研究结果也表明,
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肺癌组织中TAZ蛋白表达较癌旁组织高,并且TAZ
的高表达与肿瘤临床分期有关,而临床分期较晚患
者预后差。可见TAZ参与了肺癌的发生发展。
TAZ是YAP的旁系同源物,约有50%的同源
性,在拓扑结构上十分相似。两者的功能相似,高度
依赖TEAD家族转录因子发挥转录活性¨引。人类
YAP基因,位于染色体11q22上,相对分子质量约
65 kDa。YAP也是Hippo信号转导通路中的重要信
号蛋白,可以调控细胞分化和凋亡【13]。YAP主要促
进细胞生长,阻止细胞凋亡。当YAP活化后,诱导
生长因子及凋亡抑制因子过表达,导致细胞恶性转
化。有研究u 表明,在前列腺癌、肝癌、结肠癌、卵
巢癌等肿瘤组织中,YAP的表达较正常组织与癌旁
组织高。本研究非小细胞肺癌组织中YAP蛋白表
达较癌旁组织高。这与相关文献 报道类似。可
见YAP参与了肺癌的发生发展过程。并且YAP蛋
白表达与肿瘤I临床分期有关,分期越晚,其蛋白表达
越高。TAZ与YAP同属Hippo通路下游的效应分
子,本研究结果显示二者存在正相关关系。有研究
认为,在Hippo通路的上游,LATS1/2磷酸化受限,
导致TAZ与YAP表达同时升高,从而抑制了细胞凋
亡,促进了细胞间充质转化¨ 。即因为上游磷酸化
的缘故,二者表达呈正相关。另外,在脑胶质瘤的研
究中得出,TAZ和YAP的高表达与脑胶质瘤的临床
病理参数相关,并据此推测TAZ和YAP可能是同一
个癌基因,或TAZ可促进YAP的表达,二者存在协
同关系。
综上所述,TAZ与YAP在非小细胞肺癌发生发
展中发挥重要作用。针对这一特点,寻找同时作用
于两者的相关药物对患者进行干预,有可能抑制肿
瘤的恶性转化。另外,本研究样本少,还需通过大样
本量的研究得到更为精确的结论。
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