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药物性肝损伤

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通信作者:孟庆华,Email:wj5773@163.com药物性肝损伤

任美欣,孟庆华(首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科,北京100069)

摘 要:药物性肝损伤(DILI)是引发肝病的重要原因之一。随着药物种类越来越多,应用日益广泛,DILI的发生率逐年上升,已成为一个严重的公共卫生问题。因此,了解药物性肝损伤的病因、发病机制、临床特征、诊断、治疗等尤为重要,本文就其中的一些研究进展做一简要综述。关键词:药物性肝损伤;生物学标记;疾病特征中图分类号:R575.1 文献标识码:A 文章编号:1004-583X(2016)07-0713-04doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2016.07.005

DruginducedliverinjuryRenMeixin,MengQinghuaDepartmentofLiverDiseaseandSevereMedicine,BeijingYouanHospitalCapitalMedicalUniversity,Beijing100069,ChinaCorrespondingauthor:MengQinghua,Email:wj5773@163.comABSTRACT:Druginducedliverinjury(DILI)isoneoftheimportantcausesofliverdisease.Withmoreandmoretypesofdrugsareusedwidely,theincidenceofDILIraisedsyearbyyear,whichhasbecomeaseriouspublichealthproblem.Therefore,itisveryimportanttounderstandtheetiology,pathogenesis,clinicalfeatures,diagnosisandtreatmentofDILI.Thispapermakesabriefsummaryofsomeresearchprogress.KEYWORDS:drug-inducedliverinjury;biologicalmarkers;diseaseattributes

孟庆华,首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科主任,主任医师,教授,博士生导师。中华医学会感染性疾病学会常务委员兼秘书、北京分会主委;中国医师协会感染病医师分会常委、北京医师协会副会长;中华医学会肠外内营养学会委员、北京分会常委;中央保健局保健专家;2010年度首都健康卫士。担任国家自然科学基金、973、863、北京市及多个省市科技基金的评审

专家;在肝病及感染性疾病的诊疗方面突出体现个体化治疗,在肝病营养方面积累了大量临床经验,发表多篇研究论著,并获北京市科技进步一等奖和中华医学会科技进步二等奖;另获市级、区级科技成果5项。参与《传染病学》等多部教材的编写,主编《新发传染病的防治》、《专家谈肝病营养保健》、《食疗治肝病》。已发表相关研究论著50余篇。现为《肝脏》、《北京医学》、《中华感染与临床杂志》、《世界华人消化杂志》、《中华传染病杂志》、《临床肝胆病杂志》等编委,《肝癌电子杂志》副主编。

药物性肝损伤(druginducedliverinjury,DILI)

是指在应用药物过程中由药物或其代谢产物引起的

肝脏疾病。近年来,随着医学的发展,各种新型药物

不断上市,临床用药种类逐渐增多,以及人们保健意

识的不断增强,DILI的发病率逐年增加。据世界卫生组织(WHO)统计,全球死亡原因的第五位已被

DILI所占据。1 病因

据统计,目前有超过1100多种药物可引起DILI[1]。主要包括:①中草药及中成药;②抗生素、

抗真菌药;③化疗药物;④解热镇痛抗炎药;⑤中枢

神经系统药物;⑥降糖药物;⑦抗甲状腺类药物;⑧

维生素及酶类药物;⑨性激素类;⑩心血管类;췍肝

病治疗药物等。反复使用减肥药物、美容类药品及

化学染发剂也可以导致DILI。此外,还包括中草药、

膳食补充剂和免疫调节剂[2]。在我国,引起DILI的

首要因素是中药,一项研究显示其比例达36.01%。

其次为抗甲状腺和抗结核药物,其比例均超过14%[3]。

2 发病机制DILI的发生机制复杂,涉及药物代谢、线粒体功

能损伤、免疫反应、信号转导、遗传和环境等多个方

面。因此,DILI的发生是多重因素综合作用的结

果[4]。

DILI存在个体差异性,对药物毒性的敏感性存

在差异,因此基因差异是决定特异性DILI发生的重

要因素。近来研究表明全基因组关联分析(GWAS)

能够有效的识别与DILI有关的基因变异因素,如能·317·《临床荟萃》 2016年7月5日第31卷第7期 ClinicalFocus,July5,2016,Vol31,No.7

Copyright©博看网. All Rights Reserved. 用于临床,就能够鉴别关于某种药物的敏感群体,所

以人类白细胞抗原(HLA)基因多态性成为当前

DILI研究的热点。越来越多的研究证明HLA基因

变异是DILI发生的一个最重要的危险因素[5]:

HLA-B*5701与氟氯西林的肝毒性敏感性增高有

关,HLA-DRB1*0701与希美加曲有关。其他与DILI有关的易感基因还有HLA-DRB1*15(阿莫西

林-克拉维酸)、HLA-DQA1*0102(罗来昔布)、

HLAA*3303(噻氯吡啶)、HLA-DQA1*201(拉

帕替尼)、CYP2E1野生型(异烟肼)、GSTM1基因

缺失(抗结核药物)、GSTM1-GSTT1双重缺失(阿

莫西林-克拉维酸)、MTHFRC677T(低剂量甲氨蝶

呤)等。

近年来的研究显示,免疫因素在DILI发病中起

重要作用[4]。肝脏免疫系统分为固有免疫和适应性

免疫。固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形

成的天然免疫防御功能,即出生后就已具备的非特

异性防御功能,也称为非特异性免疫。适应性免疫

又称特异性免疫或获得性免疫,这种免疫只针对一

种病原,DILIN的研究提示,急性DILI与免疫反应

增强有关,固有免疫相关细胞因子的高水平表达与

预后不良相关,而适应性免疫相关细胞因子的高水

平表达则提示远期预后良好。近年越来越多的研究

表明固有免疫在DILI中发挥了重要的作用,但对于

免疫细胞是如何活化以及如何在肝内聚集,现在还

不清楚。可能与产生的活性代谢产物有关,也有可

能与受损肝细胞释放的损伤相关蛋白(DAMPs)有

关,目前关于这方面的研究已经成为DILI发生机制

研究的热点。适应性免疫可能是DILI的最终共同

事件。大部分的固有免疫细胞具有抗原呈递的功

能,通过依赖主要组织相容性抗原(MHC)类和

MHC类途径将外源性的复合物呈递给T和B细

胞,激活适应性免疫系统。Monshi等[6]对适应性免

疫激活的氟氯西林性DILI患者体内的CD4+和CD8+T细胞进行研究发现,表达HLAB*5701的

内源性CD45RA+CD8+T被活化,表达CCR4和CCR9的克隆T细胞向CCL17和CCL25迁移。克

隆T细胞在药物的作用下分泌干扰素(IFN)-γ、Th2

细胞因子、穿孔素、颗粒素B和FasL等细胞因子介

导肝细胞损伤,而且CD8+T细胞的活化受到HLAB*5701的限制。除阿巴卡韦外,其他β-内酰

胺类抗菌药物也发现了类似的反应。Monshi等首

次阐述了适应性免疫在氟氯西林性肝损伤中的作

用,并为建立基因差异与疾病之间的关系奠定了基

础。DILI协作网络(DILIN)通过对78例药物性肝损伤病例在发病时和6个月时的血清进行了27种相

关免疫因子的检测,同时选取40名健康对照者进行

比较,发现两组间有19种免疫物质存在差异,涉及

固有免疫和适应性细胞免疫因子(主要是Th17)的

差异最为显著。3 临床特征DILI的临床表现从无症状的肝功能异常到急性

和慢性肝炎,甚至肝衰竭,程度不等。

几乎25%~30%的DILI患者表现为过敏反应,

比如发热、皮疹和嗜酸性粒细胞升高。有些体内可

能出现多种自身抗体,表现为自身免疫性肝炎(AIH)或类似原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性

硬化性胆管炎(PSC)等自身免疫性肝病[2,7]。根据受

损靶细胞可分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。

肝血管型是相对少见的DILI,发病机制尚不清楚,临

床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/

VOD)[8]、紫癜性肝病(PH)[9]、巴德-基亚里综合征(BCS)、可引起特发性门静脉高压症(IPH)的肝汇管

区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生(NRH)等[10]。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的

草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及

抗逆转录病毒药物(ART)等,其靶向的血管内皮细

胞各有不同或存在交叉。DILI通常是自限性的,但近年来发现一些DILI

患者出现慢性化,表现为慢性肝炎、慢性肝内胆汁淤

积、药物诱导的AIH等,甚至出现肝硬化、肝癌。关

于慢性DILI的定义目前各国尚存在争议。2010年

多国药物性肝损伤研究协作组织在Hepatology上

发表DILI研究共识[11],对慢性DILI的定义为无论

肝损伤类型,实验室或影像学指标持续存在6个月

以上的肝损伤,DILIN沿用了此定义。2011年,随着

对慢性DILI的更多了解,研究发现急性DILI后3

个月时仍有约42%的患者存在肝功能异常,随访1

年时仅有17%的患者仍存在持续的肝功能异常[12]。

因此建议将停药后肝细胞型/混合型持续肝损伤超

过3个月和胆汁淤积型超过6个月定义为持续性DILI;肝损伤持续存在超过1年时,任何肝损类型均

定义为慢性DILI。

3.1 慢性肝细胞损伤型 此型患者多无明显临床

症状,部分仅转氨酶升高明显,停用药物后转氨酶可

以快速下降,但一段时间后恢复缓慢或有所波动,停

药后转氨酶持续超过6个月仍然高于正常上限。其

肝脏穿刺病理多表现为汇管区扩大、混合性炎性细

胞浸润伴不同程度的纤维化,小叶内肝细胞坏死较

轻,多为点灶状坏死及散在凋亡小体。汇管区炎细·417·《临床荟萃》 2016年7月5日第31卷第7期 ClinicalFocus,July5,2016,Vol31,No.7

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药物性肝损伤诊治指南

药物性肝损伤诊治指南

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中华医学会肝病学分会药物性肝病学组

２０１５年１０月

关键词：肝炎，中毒性；诊断；治疗；指南

中图分类号：Ｒ５７５．１ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－５２５６（２０１５）１１－１７５２－１８

Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ

Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｔｏｘｉｃ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｙ；ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１５．１１．００２收稿日期：２０１５－０９－２４；修回日期：２０１５－０９－２４。基金项目：国家“十二五”重大专项课题（２０１２ＺＸ０９３０３－００１）１　背景

药物性肝损伤（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）是指由各类

处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（ＴＣＭ）、天然药

（ＮＭ）、保健品（ＨＰ）、膳食补充剂（ＤＳ）及其代谢产物乃至辅料

等所诱发的肝损伤［１－４］。ＴＣＭ是指在我国中医等传统民族医药

学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮

片和中成药，ＮＭ是指应用现代医药理论和技术制备的天然药

用物质及其制剂。ＤＩＬＩ是最常见和最严重的药物不良反应

（ＡＤＲ）之一［１，５］，重者可致急性肝衰竭（ＡＬＦ）甚至死亡［６］。迄今

仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。

美国于２００３年创立了ＤＩＬＩ协作网络（ＤＩＬＩＮ），２００４年启

动了ＤＩＬＩＮ前瞻性研究（ＤＩＬＩＮ－ＰＳ）［２］。２０１２年发布了Ｌｉｖｅｒ

Ｔｏｘ网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｖｅｒｔｏｘ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）［７］，２０１４年美国胃肠病

学会（ＡＣＧ）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型ＤＩＬＩ

药物性肝损伤

药物性肝损伤

药物性肝损伤

一、知识要点

1. 药物性肝损伤是由药物或其代谢产物引起的肝脏损害，约占黄疸和急性肝炎住院患者的2%～5%，非病毒性肝炎的20%～50%，并且是引起暴发性肝衰的重要原因之一。

2. 药物性肝损伤可分为急性和慢性两大类，急性损伤是药物性肝损伤最常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上。

3. 急性药物性肝损伤分为3种类型：（1）肝细胞性损伤：ALT＞2倍正常值上限，或R≥5（R=ALT/ALP）；（2）胆汁淤积型肝损伤：ALP＞2倍正常值上限，或R≤2；（3）混合性肝损伤：ALT与ALP均＞2倍正常值上限，或2＜R＜5。急性药物性肝损伤病程一般在3月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。

4. 药物性肝损伤时，有明显临床意义（需立即停药）的肝脏血清检测情况包括：（1）ALT＞8～10倍正常值上限，可明确有肝细胞实质损伤；（2）药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，其征象是用药后ALT＞3倍正常值上限以及TBIL＞2倍正常值上限，而ALP正常；（3）既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍（INR≥1.5）及任何程度的肝性脑病，则定义为急性肝功能衰竭。

二、临床诊断

1.诊断标准

（1）有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90天内，有特异质反应者潜伏期可小于5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损伤的潜伏期可大于90天。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30天。

（2）有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180天内下降≥50%。

（3）必须排除其它病因或疾病所致的肝损伤。

（4）再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。

药物性肝损伤诊治指南 2

药物性肝损伤诊治指南 2

药物性肝损伤诊治指南 2015年10月

1 / 32 药物性肝损伤诊治指南

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组

2015年10月

一、背景

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、

传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发

的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的

中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是

最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。 迄今仍

缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。

美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。

2012年发布了LiverTox网站（）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有

限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox

网站（）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的

肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。

近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估

标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医

学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指

南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床

药物性肝损伤的机制

药物性肝损伤的机制

药物性肝病的发病机制

造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。

近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。

一、毒性代谢产物的作用

某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。

自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。