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(整理)奥美拉唑的生产工艺原理

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奥美拉唑原料药的生产工艺

奥美拉唑原料药的生产工艺

奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。

以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。

2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。

3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。

4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。

5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。

需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。

同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。

奥美拉唑生产工艺原理课件

奥美拉唑生产工艺原理课件

泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应

奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑的生产工艺原理

芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂

第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理

第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理

(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液 (MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液 和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑 色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1， mp:>154,收率67.4%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应

化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理

化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理

封口技术
奥美拉唑的封口技术主要有热封、冷封和超 声波封口等。热封是利用高温使包装材料熔 融并粘合在一起；冷封则是利用特定的粘合 剂将包装材料粘合在一起；超声波封口则是 利用超声波振动使包装材料产生局部高温并 粘合在一起。在选择封口技术时，需要考虑 包装材料的特性、生产效率以及封口效果等
因素。
06
生产设备选型与布局规划
催化剂优化
尝试不同的催化剂和催化体系，提高关键反应的效率 和选择性。
实验验证与数据分析
进行多组实验验证，收集并分析实验数据，评估优化 条件的实际效果。
04
中间体质量控制与纯化方法
中间体质量标准制定
纯度要求
奥美拉唑中间体的纯度应达到98%以上，以确保最终产品的质量和 稳定性。
杂质限度
制定严格的杂质限度标准，控制中间体中的有机杂质、无机杂质以 及残留溶剂等，保证产品质量及安全性。
根据风险评估结果，制定相应的 风险控制措施，如采用替代原料、 改进工艺、加强设备维护等。
废弃物处理及资源回收利用方案
废弃物分类收集
对奥美拉唑生产工艺中产生的废弃物进行分类收集，避免不同性质 废弃物的混放。
无害化处理
针对不同类型的废弃物，采用相应的无害化处理方法，如焚烧、物 化处理、生物处理等，确保废弃物不会对环境和人体健康造成影响。
结晶条件
奥美拉唑的结晶条件包括温度、溶剂种类、溶液浓度、搅拌速度等。其中，温度是影响结晶过程的重 要因素，需要根据奥美拉唑的性质和溶剂的特性选择合适的结晶温度。
干燥设备类型及操作要点
干燥设备类型
奥美拉唑的干燥设备主要有气流干燥器 、喷雾干燥器、真空干燥器等。气流干 燥器适用于小颗粒物料，喷雾干燥器适 用于液体物料，真空干燥器则适用于热 敏性物料。

奥美拉唑生产工艺原理


雷贝拉唑 (Rabeprazole) 日本卫才公司
依索拉唑 (Esomeprazole) 瑞典Astra 公司
改良：奥美拉唑镁盐（洛镁赛）
• 奥美拉唑有亚砜基，稳定性降低，对光、 湿、酸等条件十分敏感，应在避光、低温 条件下储存。奥美拉唑及其胶囊剂稳定性 差，生产工艺较复杂，保存条件苛刻。
• 改良：洛镁赛不溶于水，颗粒状结晶，性 质稳定，室温放置5年以上，不变色，含量 稳定，可制成片剂。
条件下的 Williams反应。 • 2. 亚砜的形成：Oxidation Agents • MCPBA：Meta-Chloroperoxybenzoic acid
间氯过氧苯甲酸，Yield > 70％，无选择性。 • NaIO4 ：高碘酸钠，无立体选择性。 • Note: Esomeprazole: S-isomer
点评：条件温和，收率高: Yield = 94％，实用价值高。
成咪唑环方法之三
• 2-氨基4甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸烯丙酯或异硫 氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成 5-甲氧 基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率 65％。
RNCS: R = phenyl, ally, from amine and CS2, etc.
• 【化学名称】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)-1H-苯并咪唑，
• 【英文名称】(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5dimethyI-2-pyridylmethylsulfinyl))-1H-benzimidazole
第七章 奥美拉唑生产工 艺原理
Chapter 7 Manufacture Routing Principle of Omeprazole

奥美拉唑的合成


9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。

第十章-奥美拉唑生产工艺 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程

4
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
28
4. 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 重排反应温度为110 ℃，低于乙酸酐的沸点，其目 的在于防止乙酸酐水解。 ➢ 重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利， 可阻断重排反应的进行。 ➢ 重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用， 将过量的乙酸酐回收套用可降低成本。
➢后处理时，用40%氢氧化钠调节反应体系的pH值至 14，可将残余的乙酸转化为盐，从而与氧化的N-氧化 物分离。
18
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
19
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
3）工艺过程
搅拌条件下，将反应罐温度控制在90 ℃以下，将 浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴 加混酸。滴加完毕后，于90 ℃下保温反应20小时。冰 浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液至反应体系 的pH值为3 ~ 4，然后用氯仿萃取三次。所得有机相合 并后，用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩回收氯仿。残 留物冷却后固化，得黄色固体。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。

第2章 奥美拉唑生产工艺


21
2.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产 工艺原理及过程
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的生产工艺原理及过程
（三）奥美拉唑合成工艺原理及过程 （四）三废处理及综合利用
22
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 (1) 合成工艺路线
异丙醇等均可回收并返回系统套用。
51
➢ 重排反应为无水操作，微量水可阻断反应进行。 ➢ 乙酸酐具有反应物和反应溶剂的双重作用，过量的
乙酸酐回收套用，降低成本。
42
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(6)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的合成工艺
氯代反应
43
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
SN2亲核取代反应
38
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
39
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(5) 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的 合成工艺
能含有硫醚。 ➢ 若 mCPBA 过量，生成过氧化产物砜或吡啶-N-氧
化物。
50
（四）三废处理及综合利用
➢ 酸性、碱性废水较多，合并后中和至规定的pH， 静置、沉淀后排入总废水管道。
➢ 反应中生成的H2S气体，可用浓碱液吸收处理。 ➢ 回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 ➢ 有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、
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奥美拉唑的生产工艺原理班级制药10-4学号201004021021姓名赵成刚一、概述：【中文名称】：奥美拉唑【别名】：安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑,洛赛克【外文名】：Omeprazole、Losec【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】：H3CONN H SONCH3OCH3H3C【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。

溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。

在276nm和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。

奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。

同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。

【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。

这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。

由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。

它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。

本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。

二、研究进展：目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。

不可逆PPI主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生物两类，，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI上市。

近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展：质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。

第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1988年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI雷贝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPIs治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。

奥美拉唑：1988年由阿斯特拉公司开发成功，并在瑞典首先上市，1989年通过美国FDA 批准在美国销售，商品名为洛赛克。

该品曾于1998-2000年连续3年成为全球畅销药之冠，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。

10多年来阿斯利康制药公司的产品洛赛克在患者中影响深刻，是治疗消化性溃疡最主要的药物之一。

奥美拉唑静脉注射治疗上消化道出血疗效是迅速而肯定的，明显优于法莫替丁静脉注射，且不良反应少。

速释奥美拉唑制剂：速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的口服悬浮液干粉剂，由Santarus公司开发的，代号：SAN-05，商品名为Acitrel,:zegerid），另外还有正在开发中的咀嚼片（代号：SAN-15）和胶囊剂，用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。

在美国近300例符合要求的成人患者中所进行的多中心研究表明，本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉给以西米替丁一样有效。

奥美拉唑口服悬浮液干粉剂早已在美国上市，商品名：zegerid，本品是FDA 批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物。

在36例GERD患者中所进行的临床研究表明，每天口服本品1次40mg平均胃内pH为4.7,比较口服同样剂量的泮托拉唑pH为2,zegerid组pH＞4者占55%,泮托拉唑组占27%, zegerid组夜间反酸者占53%,后者占78%。

每天口服本品2次每次20mg平均胃内pH为4.7,比较口服同样剂量泮托拉唑者为 1.9,zegerid组pH＞4者占79%,后者占31%, zegerid40mg和泮托拉唑40mg组平均胃内pH分别为6.5利1.5,胃内pH＞4者分别占92%和37%，夜间反酸者分别占12%和71％。

每天1次zegerid40mg在24小时控制pH方面与每天2次、每次40mg泮托拉唑者无明显差别，但是均每天2次、每次40mg给药，zegerid组则明显优了泮托拉唑。

2005年4月和5月Santarus 公司又向FDA分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请。

兰索拉唑（Lansoprazole）：兰索拉唑（Lansoprazole）是奥美拉唑升级换代产品兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4倍。

泮托拉唑（Pantoprazole）：O O泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。

该药具有较高的选择性和生物利用度，在临床治疗中以高度的安全性受到医生和患者的认可，从而推动了产品市场的增长。

雷贝拉唑（rabeprazole）：雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKaA值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。

除上述已上市的PPI类药物外，目前国外一些企业还正在研究开发一系列新PPI，有的品种即将上市，现将正在研究开发中的新品种的进展情况介绍如下：1.泰妥拉峻：泰妥拉唑（Tcnatoprazole,代号TU-199）是日本东京田边公司研究的新品种，并与北陆公司共同开发，商品名：Protop。

三菱一东京制药有限公司也巳提出上市申请，商品名：ulsacare，用于治疗十二指肠溃疡。

法国Negma公司由三菱公司获得许可，但是到目前为止，无论在日本还是在法国均仍未批准本品上市。

对狗进行的试验表明，泰妥拉唑可抑制组胺，五肽胃泌素，和卡巴胆碱所诱导的泌酸作用，ED50 分别为3.4, 5.9和2.9mg/kg。

本品的抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑和兰索拉唑。

法国的研究者在自愿者中所进行的比较研究指出，本品在血清中的半衰期较同类品种长7倍，与埃索拉唑比较，每天均口服1次40mg,泰妥拉唑夜间的抑酸作用明显强于埃索拉唑。

加拿大的研究者在30例健康男子Hp阴性的自愿者中所进行的比较研究进一步证明，每天均口服1次40mg泰妥拉唑在血清中的半衰期为9.28± 6.41小时，明显长于埃索拉唑的 1.44±0.29小时，血浓度也明显高于后者（7008.72±1927.57ng/ml对1128.10±491.0 lng/ml小时，泰妥拉唑具有明显长时间的抑酸作用，和较短时间的夜间酸反跳，结论认为，对每天给药1次已有PPI无效的患者，泰妥拉唑在临床上可能会更有效。

在日本对胃溃疡和十二指肠溃疡患者所进行的双盲临床比较研究表明，每天早饭后口服10mg 泰妥拉唑与每天早饭后口服20mg奥美拉唑的内镜检治愈率是可比的，详见下表：——————————————————————胃溃疡4周治愈率8周治愈率——————————————————————泰妥拉唑组63.2%(72/114例) 90.6%(106/117例)黑蒸拉唑组50.0%(62/105例) 89.4%(1O1/l13例)——————————————————————十二指肠溃疡3周治愈率6周治愈率——————————————————————泰妥拉唑组80.8%(8099例) 98.0%(99/101例)奥美拉唑组79.4%(77/97例) 96.0%(97/101例) ——————————————————————Ⅲ期临床试验表明，泰妥拉唑的副作用发生率与奥美拉唑无显著性差别，如在胃溃疡的研究中，泰妥拉唑组的副作用发生率为0.8%（1/132例），比较奥美拉唑组为1.5%（2／136例），在十二指肠溃疡研究中，副作用发生率分别为2.5%（3/121例）和4.1％（5/122例）。

2.Revaprazan：Revaprazan韩国YuHan公司研发的新型可逆性质子泵抑制剂，代号：YH-1885，体外和体内研究表明本品具强的抗泌酸作用，毒性低，对大、小鼠、和狗的单剂口服LD50均＞5000mg/kg。

本品体内分布良好，在胃组织中具高浓度，在大鼠和狗中，本品Tmax（小时）和生物利用度分别为1.5、0.9和15%和51%。

本品许可证已转让给GlaxoSmithKline公司（代号：SB-641257）。

在韩国己完成本品治疗胃十二指肠溃疡、功能性消化不良、和胃食管反流性疾病的Ⅱ期临床研究，表明本品的有效性可与不可逆性质子泵抑制剂(PPI)和雷尼替丁相比。

在韩国15个单位总共228例十二指肠溃疡患者中所进行的4周多中心、随机、双盲Ⅲ期临床比较研究表明，接受Revaprazan200mg（每天1次）治疗者治愈率为91.7%（ITT）或94.4%（PP），比较接受奥美拉唑20mg（每天1次）治疗者治愈率为91.3%（ITT）或92.3%（PP），两组间无显著性差别。

结论认为Revaprazan 在治愈十二指肠溃疡和减轻白天和晚上疼痛方面的有效性像奥美拉唑一样有效，耐受性均良好。

3.Ilaprazole：Ilaprazole是韩国Ⅱ-Yang公司正在开发中的质子泵抑制剂，代号：IY-81149，在加拿大进行的Ⅱ期临床研究表明，本品的有效性为奥美拉唑的4倍。

目前己在韩国上市。

三、合成路线及选择:(一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应：H 3CONHSH+N H CH 3OCH 3H 3CCH 2ClNN SN CH 3OCH 3H 3CH 3CONN HSO NCH 3OCH 3H 3C (7-6)(7-7)(7-8)(7-1)这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）两个关键中间体。

（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成：H 3COH1.Ac O2.HNO 3H 3CONH 2NO 2H 3CONH 2NO 2H 3CONHNH 2CS 2/KOH/C2H 5OH 252(7-9)(7-10)(7-11)(7-12)H 3COHN(7-6)1.Zn/HCl/CH OH2.CS 223OHH 3COHNSH(7-6)RNCSH 3CON HOCH 3NH 2(7-13)H 3CON HOCH 3SHNRC 2H 5OHH 3CON HNSH(7-6)（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成： ① 以2,3,5-三甲基吡啶（7-14） 为原料： 工业上采用此路线生产奥美拉唑NCH3CH 3H 3CH 2O 2NCH3CH 3H 3CHNO /H SO NCH33H 3CNO 2CH 3ONaNCH33H 3COCH 3Ac 2ONCH 3CH 2OHH 3COCH 3SOCl N HCH 3CH 2ClH 3COCH 3HCl (7-14)(7-16)(7-17)(7-18)(7-19)(7-7)② 以3,5-二甲基吡啶（7-15） 为起始原料：NCH 3H 3CH O NCH 3H 3C HNO /H SO NCH 3H 3C NO 2CH 3ONaNCH 3H 3COCH 31.(CH 3)2SO 42.(NH 4)2S 2O 8NCH 3H 3COCH 32OHNCH 3H 3COCH 3CH 2ClHCl (7-15)(7-20)(7-18)(7-7)此路线与路线①相似，在2,3,5-三甲基吡啶（7-14）的来源得到解决后，逐渐被路线①代替。