青霉素的生产工艺流程优秀课件

生产原理：
发酵液的预处理
发酵液中的杂质很多，其中对提取影响最 大的高价无机离子（钙，镁，铁离子等）和 蛋白质。因此要先除杂。 1.单级萃取：包括一个混合器和一个分离器。 料液F和溶剂S加入混合器中经接触达到平衡 后，用来分离得到的萃取液F和萃余液R。 2.多级错流萃取：料液经萃取后，萃余液在 于新鲜萃取剂接触，在进行萃取。此方法萃 取较完全。 3.多级逆流萃取：在第一级中加入料液，并 逐渐向下一级移动，而在最后一级中加入萃 取液，并逐级向前一级移动。
提取过程中洗涤用水
青霉素G
36.0
9.8
0.0
10.4
中空纤维更新液膜提取工艺经济效益评价
优点： (1) 提取效率高、产量大：新工艺提取青霉素G总收率约 为 80%。 (2) 萃取剂损失量较少：新工艺中采用的混合萃取剂均微 溶于水，其损失量小于发酵滤液量的1.0%。 (3) 后续处理简单：新工艺所采用萃取剂 （7%DOA+30%异辛醇+煤油）中的3 种物质均微溶 于水，完成提取过程后，只需经过简单的分相处理即可重 复利用。 (4) 过程能耗低：可在常温条件下操作，可极大减少能量 消耗。且不需要对循环使用的萃取剂进行蒸馏提纯以及对 萃余液中的溶剂进行蒸馏回收过程，故能耗大大降低。
化学式
青霉素 化学本质：盐酸巴氨西林。其化学名 为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙 酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。 分子式：C16H18N3O4S· HCl 分子量：384.5 青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所 产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄， 主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、 钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴 注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人 体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。

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5.补料控制：
发酵过程中除以中间补糖控制糖浓度及pH外，
补加氮源也可提高发酵单位。经试验证实：若在发酵
60～70h开始分次补加硫酸铵，则在90h后菌丝含氮
量几乎不下降，维持在6%～7%，，且60%～70%的
菌丝处于年幼阶段，菌丝呼吸强度维持在二氧化碳量近
30μl/（mg菌丝·h），抗生素产率为最高水平的
前体要在发酵开始20h后加入，并在整个发酵过 程中控制在50µg/ml左右。前体用量大于0.1%时，青 霉素的生物合成均下降。所以一般发酵液中前体浓度以
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3.pH ： 在青霉素发酵过程中，pH是通过下列手段控
制的：如pH过高，则添加糖、硫酸或无机氮源； 若pH过低，则加入碳酸钙、氢氧化钠、氨或尿素， 也可提高通气量。另外，也可利用自动加入酸或 碱的方法，使发酵液pH维持在6.8～7.2，以提高 青霉素产量。
目前普遍采用淀粉的酶水解产物，葡萄糖化液流 加，以降低成本。
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（2）氮源: 氮源的作用是供应菌体合成氨基酸和三肽
的原料，以进一步合成青霉素。主要有机氮源 为玉米浆、棉籽饼粉、花生饼粉、酵母粉、蛋 白胨等。玉米浆为较理想的氮源，含固体量少， 有利于通气及氧的传递，因而利用率较高。
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4.温度： 青霉菌生长的适宜温度为30℃，而分泌青霉
素的适宜温度是20℃左右，因此生产上采用变温 控制的方法，使之适合不同阶段的需要。一般一 级种子的培养温度控制在27±1℃左右；二级种子 的培养温度控制在25±1℃左右；发酵前期和中期 的温度控制在26℃左右；发酵后期的温度控制在 24℃左右。
青霉素的发酵过程控制

青霉素产生菌的生长过程
分生孢子发芽期 菌丝繁殖期 脂肪粒形成期 脂肪粒减少，小空孢 大空孢 自溶
菌丝生长期
青霉素分泌期
菌丝自溶期
1－4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为种子。 4－5期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产。 在第六期到来之前结束发酵。
青霉素发酵过程中的代谢变化分为菌体生长、青霉素合成和菌体自溶三个阶段。
返 回
染 菌 的 处 理
⒉发酵前期染菌 发酵前朗主要是菌体生长繁殖，代谢产物生成很少，染菌后杂菌容易繁殖，与生产菌争夺营养成分和氧分，严重干扰生产菌的生长繁殖和产物的生成，因此要特别注意发酵前期的染菌。当发酵前期染菌时，由于营养成分消耗不多，能耗也不大，从经济性的角度考虑应迅速重新灭菌，补充必要的营养成分，重新接种进行发酵。
5. 菌丝状态： 菌丝浓度：发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。 菌丝生长速度：在葡萄糖限制生长的条件下，当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比。因此, 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率,必须使比生长速率不低0.015h-1。 菌丝形态：青霉素产生菌分化主要呈丝状生长和结球生长两种形态。在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使菌丝球保持适当大小和松紧,并尽量减少游离菌丝的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。
发酵工艺控制
4. pH 值、溶氧 ： pH值：青霉素发酵的最适pH 值一般认为在6.8～7.2 左右, 应尽量避免 pH 值超过7.0。因为青霉素在碱性条件下不稳定,容易加速其水解。 溶氧:对于好氧的青霉素发酵来说,溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到30%饱和度以下时,青霉素产率急剧下降,低于10%饱和度时,则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高,说明菌丝生长不良或加糖率过低,造成呼吸强度下降,同样影响生产能力的发挥。 在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。 在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，以维持一定罐压或溶氧。

三、青霉素发酵过程
• 青霉素发酵时，青霉素生产菌在合适的培养基、PH、 温度和通气搅拌等发酵条件下进行生长并合成青霉素。 • 发酵开始前，有关设备和培养基（主要是碳源、氮源、 前体和无机盐等）必须先经过灭菌，后接入种子。 • 在整个过程中，需要不断通气和搅拌，维持一定的罐 温和罐压，在发酵过程中往往要加入泡沫剂，假如酸 碱控制发酵液的PH，还需要间歇或连续的加入葡萄糖 及铵盐等化合物以补充碳源及氮源，或补进其他料液 和前体等以促进青霉素的生产。
可以用青霉素的疾病
• • • • • • • • • 1．流行性脑脊髓膜炎 2．放线菌病 3．淋病 4．奋森咽峡炎 5．莱姆病 6．多杀巴斯德菌感染 7．鼠咬热 8．李斯特菌感染 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
青霉素生产工艺过程
菌种→孢子制备→种子→发酵→提取→ 精制→成品检验→包装→分装→（应用 →跟踪→质量分析） 1．菌种的选育技术： （1）杂交育种（2）原生质体融合 （3）基因工程（4）新抗生素产生菌获得 2．菌种保藏： （1）定期移植保存法 （2）液体石蜡封藏法 （3）真空冷冻干燥保藏法 （4）液氮超低温保藏法 （5）沙土管保藏法 （6）麦皮保藏法
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四、生产原理
（1）发酵过程的工艺控制
•
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基质浓度：在分批发酵中，常常因为前 期基质量浓度过高，后期基质浓度低， 对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长 产生抑制。为了避免这一现象,在青霉 素发酵中通常采用补料分批操作法,即 对容易产生抑制和限制作用的基质维持 一定的最适浓度。 温度：青霉素发酵的最适温度一般认为 应在25 °C 左右。温度过高将明显降 低发酵产率,同时增加葡萄糖的维持消 耗, 降低葡萄糖至青霉素的转化率。
• 6.发酵过程控制：

提取与精制问题
总结词
提取与精制是青霉素生产中的重要环节，涉及到多种分离技 术和化学反应。
详细描述
提取与精制问题主要包括青霉素的提取效率、纯度和收率等 指标。为解决这些问题，可以采用新型分离技术、高效液相 色谱和结晶技术等方法，提高青霉素的纯度和收率，降低生 产成本和提高产品质量。
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未来青霉素生产技术的发展趋势
THANK YOU
感谢聆听
青霉素的历史
青霉素最初是从霉菌中提取的，直到1942年才开始用发酵法生产 ，逐渐成为一种广泛使用的抗生素。
青霉素的用途与重要性
青霉素的用途
青霉素是一种广谱抗生素，主要 用于治疗敏感菌引起的感染，如 肺炎、淋病、脑膜炎等。
青霉素的重要性
青霉素的发现开启了抗生素时代 ，为人类治疗细菌感染做出了巨 大贡献，尤其在二战期间挽救了 无数生命。
提高员工安全意识
通过培训、宣传等方式提高员工的安全意识，使员 工了解安全风险和应对措施。
环保处理措施
80%
废气处理
对青霉素生产过程中产生的废气 进行收集和处理，减少废气排放 对环境的影响。
100%
废水处理
对青霉素生产过程中产生的废水 进行收集和处理，确保废水达到 排放标准后再进行排放。
80%
废弃物处理
储存和运输设备
用于储存和运输青霉素产品，包括不锈钢储罐、泵、管道、阀门等。这些设备需 符合制药工业的卫生和安全要求，以确保产品质量和安全。
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青霉素的生产安全与环保
安全生产措施
严格遵守安全操作规程
在青霉素生产过程中，应遵循安全操作规程，确保 工人的人身安全和设备安全。
定期进行安全检查
企业应定期对生产设备、安全设施进行检查，及时 发现并消除安全隐患。