乳腺癌的分子分类与靶向治疗
标签：乳腺癌；分子分类；靶向治疗
乳腺癌是多基因参与、多步骤发生的恶性肿瘤,基因表达谱的不同使得乳腺癌具有不同的生物学特征,而乳腺癌的异质性导致了病理类型与分期相同的患者对临床治疗的反应及预后会有很大差别。确定一种能准确反映乳腺癌治疗疗效及预后的分型对进行个体化治疗和改善乳腺癌患者预后具有重要意义。基因芯片技术的开发利用与2004年完整的人类基因图的公布推动了乳腺癌分子分型的研究与分子靶向治疗的研发有了一个飞跃性的发展。现就目前已发现的基于基因表达的乳腺癌分子分型与分子靶向治疗加以综述［1］。
1 固有分子分型
2000年，Perou等［2］首先报道了人类乳腺癌的固有分子分型，他对65例乳腺癌手术标本(含20例新辅助化疗前后的标本)和17株乳腺细胞株,利用含有8012个人类基因的CDNA微陈列进行检测,通过聚类分析等方法筛选出496个基因进行基因表达谱的测定,发现乳腺癌可以分为basal-like、Luminal-like、erB-2阳性型和normal breast-like型。该分型提示,在雌激素受体阴性的乳腺癌中,至少包含basal-like和erB-2+两个生物学特征明显不同的亚型,应该区别对待。之后,Sorlie等［3］对84例乳腺癌组织进行基因表达谱的检测,发现Luminal-like型又可分为Luminal A、Luminal B和LuminalC 3个亚型,随访结果显示,basal-like型和erbB-2+型乳腺癌预后最差,Luminal A型预后最好,LuminalC型在Luminal-like型中预后最差。进一步研究发现,18例乳腺癌易感基因BRCA1突变的乳腺癌,大多表达basal-like型的基因谱［3］。Hu等［3］利用不同的基因芯片检测了更多基因的表达情况,也证实该固有分型与患者的预后密切相关。研究发现，高外显乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2突变及基因组重排与乳腺癌密切相关，BRCA1突变的患者乳腺癌的风险高达80%。与BRCA1相关的乳腺癌常常是ER阳性,HER2阴性的高级别基底细胞样型肿瘤［4］。
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乳腺癌的分子靶向治疗研究进展
作者：付慧英 陈江龙 叶颖俊
来源：《中国实用医药》2010年第29期
【关键词】乳腺癌;靶向治疗;新药;综述
乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一,其发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%。目前常规的治疗手段包括传统的手术治疗以及术后化疗,以及雌、孕激素受体阳性的患者还可以选用的内分泌治疗。近年来,随着肿瘤分子生物学研究的日趋深入,乳腺癌的分子靶向治疗在乳腺癌治疗中越来越被广泛应用并取得了显著疗效,已成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。
1 抗HER-2治疗的研究进展
表皮生长因子受体(epithelia growth factorrecep tor,EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织,属于I型酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)受体家族有4个成员,分别为HER-1(也称EGFR)、HER-2(也称ErbB2)、ErbB3和ErbB4,这些受体与特异配体结合后通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3 kinase,P13K)途径促进细胞的增殖。约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达,且其在乳腺癌的发生发展过程起着重要的作用,是目前治疗的主要靶点。主要包括以下几个方面:
1.1 单克隆抗体
1.1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗(赫塞汀)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。其作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。其作用机制包括:通过与HER-2受体结合而阻断生长因子信号传导,从而干扰生长因子对肿瘤细胞的调节作用;通过抑制HER-2/neu蛋白与RTK超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;通过加快过度表达HER-2受体的降解和吸收,以减少后者细胞表面密度;曲妥珠单抗的抗血管生成作用涉及血管内皮生长因子和其他血管生成因子的下调。曲妥珠单抗已被用于临床试验,作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。美国FDA于1998年批准其用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。2004年欧盟批准其用于HER-2阳性的转移性乳腺癌的一线治疗。
２Ｏ６８
・综 述・
乳腺癌靶向治疗进展 重庆医学２００７年】０月第３６卷第２Ｏ期
张 涛综述，陈晓品审校
（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科４０００１６）
关键词：乳腺癌；靶向治疗；抗肿瘤药物
中图分类号：Ｒ７３７．９；Ｒ７３ｏ．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１ ８３４８（２００７）２０ ２０６８—０４
近年来，随着分子生物学技术的提高和对肿瘤发病机制的
进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和蒯控分子为靶
点的治疗．人们称之为“靶向治疗（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）”。该领域
包括具有靶向件的表皮生长因子受体阻断剂，针对某些特定细
胞标志物的单克隆抗体．针对某些癌基因和癌的细胞遗传性标
志的药物、抗肿瘤血管生成的药物、抗肿瘤疫苗、基因治疗等。
靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中
的关键受体和纠正其病理过程。这类药物具有非细胞毒性和
靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起凋节作用和稳定性作用。乳
腺癌分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，已有一
些分子靶向药物成功地应用于临床或进入临床试验：（１）酪氨
酸激酶抑制剂：包括ＰＤ１５３０３５、ＥＫＤ５６９、ＺＤ１８３９、ＯＳＩ一７７４、
ＧＷ一２０１６、ＣＩ～１０３３、ＰＤ１６９４１４等；（２）抗ＨＥＲ１ ２受体的单克
隆抗体：Ｃ２５、ＥＭＤ７２０００、ＡＢｘ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｈ、２ｃ４等；（３）丝裂
原活化的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）抑制剂：ＰＤ１８４３５２；（４）ＲＡＳ法尼
基转移酶抑制剂：ＢＭ＆２１４６６２、Ｒ１ｌ５７７７等；（５）ＲＡＦ抑制剂：
ＢＭＹ４３—９００６；（６）ＭＥＫ抑制剂：ｃＩＪ１０４０；（７）ｍ＇Ｉ、ＯＲ抑制剂：
ＣＣＩ ７７９：（８）抗血管生成和转移：包括抗ＶＥＧＦＲ２药物
ｓＵ５４１６、抗ＶＥＧＦ药物ｒｈｕＭＡｂ等。
以下将对乳腺癌临床常用的靶向治疗药物进行介绍。
１ 乳腺癌分子靶向治疗的现状
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乳腺癌的分子分类与靶向治疗
作者：张品南 陈艳梅
来源：《中外医学研究》2011年第29期
【关键词】乳腺癌；分子分类；靶向治疗
乳腺癌是多基因参与、多步骤发生的恶性肿瘤,基因表达谱的不同使得乳腺癌具有不同的生物学特征,而乳腺癌的异质性导致了病理类型与分期相同的患者对临床治疗的反应及预后会有很大差别。确定一种能准确反映乳腺癌治疗疗效及预后的分型对进行个体化治疗和改善乳腺癌患者预后具有重要意义。基因芯片技术的开发利用与2004年完整的人类基因图的公布推动了乳腺癌分子分型的研究与分子靶向治疗的研发有了一个飞跃性的发展。现就目前已发现的基于基因表达的乳腺癌分子分型与分子靶向治疗加以综述［1］。
1 固有分子分型
2000年，Perou等［2］首先报道了人类乳腺癌的固有分子分型，他对65例乳腺癌手术标本(含20例新辅助化疗前后的标本)和17株乳腺细胞株,利用含有8012个人类基因的CDNA微陈列进行检测,通过聚类分析等方法筛选出496个基因进行基因表达谱的测定,发现乳腺癌可以分为basal-like、Luminal-like、erB-2阳性型和normal breast-like型。该分型提示,在雌激素受体阴性的乳腺癌中,至少包含basal-like和erB-2+两个生物学特征明显不同的亚型,应该区别对待。之后,Sorlie等［3］对84例乳腺癌组织进行基因表达谱的检测,发现Luminal-like型又可分为Luminal A、Luminal B和LuminalC 3个亚型,随访结果显示,basal-like型和erbB-2+型乳腺癌预后最差,Luminal A型预后最好,LuminalC型在Luminal-like型中预后最差。进一步研究发现,18例乳腺癌易感基因BRCA1突变的乳腺癌,大多表达basal-like型的基因谱［3］。Hu等［3］利用不同的基因芯片检测了更多基因的表达情况,也证实该固有分型与患者的预后密切相关。研究发现，高外显乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2突变及基因组重排与乳腺癌密切相关，BRCA1突变的患者乳腺癌的风险高达80%。与BRCA1相关的乳腺癌常常是ER阳性,HER2阴性的高级别基底细胞样型肿瘤［4］。
