㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.006.014基金项目:国家自然科学基金面上项目(81070046)作者单位:100020北京呼吸疾病研究所 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科特发性肺纤维化的治疗进展叶俏 代华平ʌ摘要ɔ 特发性肺纤维化(I P F )是一种病因不明的致死性纤维化性肺疾病㊂近年来,对肺纤维化治疗的研究主要集中在I P F ,抗纤维化药物吡非尼酮㊁抗氧化剂N -乙酰半胱氨酸以及抗凝药等对I P F 可能有效,但是仍然缺乏随机对照临床试验的证实㊂肺移植可以延长某些具有适应证I P F 患者的生存期㊂I P F 的合并症如胃食管反流和肺动脉高压应给予适当的治疗㊂本文将以I P F 为代表阐述肺纤维化的治疗进展㊂ʌ关键词ɔ 特发性肺纤维化;治疗;肺移植U p d a t e o nt r e a t m e n to fi d i o p a t h i c p u l m o n a r y fi b r o s i s Y E Q i a o ,D A I H u a -p i n g .B e i j i n g I n s t i t u t eo f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e ,B e i j i n g C h a o y a n g H o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100020,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s (I P F )i sac h r o n i c ,p r o g r e s s i v e ,a n df a t a l f i b r o t i c l u n gd i se a s eo fu n k n o w n e t i o l o g y .C l i n i c a lt r i a l ss u g g e s tt h a t p i rf e n i d o n e ,N -a c e t y l c y s t e i n e a n d p e r h a ps a n t i c o a g u l a n t s ,m a y h a v es o m eb e n e f i c i a l e f f e c t s .H o w e v e r ,p l a c e b o -c o n t r o l l e dt r i a l sa r en e c e s s a r y f o r c o n f i r m a t i o n .C o r t i c o s t e r o id w i t h i mm u n o s u p p re s s i o n i s n o t p r o v e n t o h a v e b e n ef i t s .L u n gt r a n s p l a n t a t i o nh a s b e e n s h o w n t o i m p r o v e s u r v i v a l i n s e l e c t e d I P F p a t i e n t s .C o m o r b i d i t i e s a c c o m p a n y i n g I P F s u c h a s g a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u x a n d p u l m o n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n s h o u l d b e m a n a g e d a p p r o p r i a t e l y .I P F p a t i e n t s a r e s t r o n g l y e n c o u r a g e d t o e n r o l l i no n g o i n g c l i n i c a l t r i a l s f o r t h i s d e v a s t a t i n g d i s e a s e .ʌK e y wo r d s ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s ;T r e a t m e n t ;L u n g t r a n s p l a n t a t i o n 间质性肺疾病是以肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征,以进行性加重的呼吸困难为主要临床表现的一组疾病,目前已经超过200种㊂肺纤维化是各种异质性间质性肺疾病最重要的共同病理改变之一,是导致肺脏功能障碍,甚至不可逆地发展为呼吸衰竭㊁死亡的主要原因㊂近10年,随着组织病理学和胸部影像学的进展,相关国际共识性意见和指南的公布[1-2],间质性肺疾病引起较为广泛的关注,认识和诊治水平都得到了提高㊂特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s ,I P F )是临床上较为常见和具有代表性的一种间质性肺疾病,其致残和致死性高,以不断进展的肺脏纤维化为特征,病因不明,中位生存时间仅为3~5年[1-2]㊂目前对纤维化性肺疾病的治疗研究主要集中在I P F ,本文将以I P F 为代表阐述肺纤维化的治疗进展㊂1 I P F 的药物治疗1.1 糖皮质激素和免疫抑制剂 虽然糖皮质激素(以下简称激素)或联合免疫抑制剂仍然是目前治疗间质性肺疾病的主要药物,但是它们只是在治疗以炎症改变为主的间质性肺疾病时有较好的临床效果㊂I P F 是以纤维化改变为主的间质性肺疾病,炎症不是I P F 肺组织病理类型,即普通型间质性肺炎的主要表现,是肺纤维化过程中的继发改变㊂以基础研究为支撑的I P F 发病机制,已经由 炎症学说 转变为 损伤修复学说 ,肺纤维化认为是肺泡上皮细胞损伤与异常修复的结果㊂激素治疗I P F 缺乏理论依据㊂迄今,仅有3项激素治疗I P F 的随机对照研究(R C T ),其中一项研究显示,激素组经年龄校正后可以显著地延长I P F 生存期,但是入选例数少,诊断标准不统一[3-5]㊂激素治疗I P F 的非随机临床研究中,15%~30%的I P F 患者对激素治疗有反应,但是由于缺少安慰剂对照组,无法确定对上述治疗有效的少数患者是否真正地代表了I P F 的自然病㊃554㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2012,V o l .32,N o .6程[6-7]㊂而且,与R C T研究相似,非随机临床研究同样存在入选例数少,选择性偏倚的问题㊂虽然激素曾作为 标准治疗 被写入2000年美国胸科学会(A T S)和欧洲呼吸学会(E R S)有关I P F的共识,但是没有可信服的临床证据证实激素对I P F是有效的㊂在临床上,激素使中老年I P F患者难以获得治疗收益而面临诸多的不良反应,或使原有合并症如糖尿病㊁心脑血管疾病和骨质疏松等恶化㊂2011年最新的I P F诊断和治疗国际共识不推荐激素单药或联合免疫抑制剂治疗I P F[2]㊂激素冲击治疗被报道用于I P F急性加重的治疗,这类患者的病死率高达78%~86%[8-9]㊂由于缺乏临床对照,难以判断其有效性㊂应用不同剂量激素治疗I P F急性加重期患者,其生存率无显著性差异[9]㊂免疫抑制剂环孢素A(C s A)能够抑制T辅助细胞1型的增殖和功能,其阻断基因的途径与激素不同,可能用于对激素无效的病例㊂激素联合C s A治疗I P F急性加重的疗效有待临床试验的验证㊂2011年I P F诊断和治疗国际共识推荐大多数I P F急性加重的患者需要激素治疗,但是无法统一给药剂量㊁途径和疗程[2]㊂支持治疗仍然是I P F急性加重患者的主要方面㊂1.2秋水仙碱秋水仙碱是一种生物碱,能抑制细胞有丝分裂,破坏纺锤体,使染色体停滞在分裂中期,可能具有抗纤维化作用㊂因不良反应轻微,曾作为激素治疗I P F的替代用药㊂既往的研究均未显示秋水仙碱联合激素能够有效地遏制I P F肺功能进展或降低I P F患者的病死率[5-6]㊂由于没有R C T 研究证实秋水仙碱在治疗肺纤维化中的有益作用,秋水仙碱不推荐用于I P F的治疗㊂1.3干扰素-γ1b(I F N-γ1b)I F N-γ1b是一种具有抗纤维化和免疫调节特性的药物,在肺纤维化的新药开发中,曾经是倍受关注的药物之一㊂1999年Z i e s c h e等[10]报道I F N-γ1b治疗I P F的小样本对照试验结果,I F N-γ1b治疗(200μg皮下注射,每周3次)能够延缓I P F患者的肺功能下降㊂这一曾经令人鼓舞的结果并没有被随后R a g h u等[11]组织的更大样本的R C T研究所证实㊂在欧洲和美国进行的以存活时间为主要终点事件评价I F N-γ1b临床安全性和有效性的多中心㊁大样本(600例I P F)R C T 研究(I N S P I R E),动态监测试验数据没有发现I F N-γ1b对I P F有效㊂I F N-γ1b治疗组I P F患者的病死率是14.5%,对照组的病死率是12.7%[12]㊂I F N-γ1b还存在一些潜在的不良反应,如粒细胞缺乏㊁全身症状和肺炎㊂2007年3月临床试验独立监查委员会决定提前终止该试验㊂I F N-γ1b治疗I P F 临床试验的失败,使我们意识到探索肺纤维化药物治疗的艰巨性和复杂性㊂1.4吡非尼酮吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物,具有抗炎㊁抗纤维化和抗氧化特性,能够降低肺血管渗透性,抑制炎症细胞迁移,在转录水平抑制T G F-β以及Ⅰ型和Ⅲ型胶原m R N A表达㊂2005年A z u m a等[13]日本学者进行了吡非尼酮治疗I P F的随机对照Ⅱ期临床试验,入选107例I P F患者,按照2ʒ1的比例随机分为吡非尼酮组和安慰剂组㊂结果在I P F患者接受吡非尼酮治疗6个月和9个月后,吡非尼酮组6分钟步行试验中最低S p O2显著高于安慰剂组(P=0.0069和P=0.0305);吡非尼酮组的肺活量下降幅度也低于安慰剂组(P< 0.0366);吡非尼酮组I P F患者急性加重事件显著低于安慰剂组(P=0.0031)[13]㊂虽然该研究因吡非尼酮组I P F急性发作次数显著低于安慰剂组而提前终止,但是研究结果给I P F的治疗带来了希望㊂另一项在日本进行的R C T研究,267例I P F患者随机入选吡非尼酮1800m g组㊁吡非尼酮1200m g组和安慰剂组,结果显示经过52周的治疗与安慰剂组相比,吡非尼酮组I P F患者肺活量的下降延缓(分别为-160m l和-90m l,P=0.04)[14]㊂吡非尼酮组I P F患者的无进展生存也优于安慰剂组(P=0.03),其中无进展生存定义为未发生死亡或肺活量下降大于10%[14]㊂该研究也存在缺陷,在揭盲前更改了研究的主要终点㊂2006年至2007年中国6家医院首次设计并完成了上海睿星公司专利生产的吡非尼酮治疗I P F的多中心R C T研究(Ⅱa期),在2008年中华医学会呼吸年会上公布了该研究的结果,与上述研究结论相似㊂另两项吡非尼酮治疗I P F的R C T研究(C a p a c i t y1和2)分别在美国和欧洲进行㊂C a p a c i t y1结果显示,治疗72周后,与安慰剂组相比,吡非尼酮高剂量组(每日2430m g)呼气肺活量占预计值百分比的变化值分别为-7.23%和-6.49%(P=0.501),未达到研究终点㊂C a p a c i t y2则达到了研究的主要终点,与安慰剂组相比,吡非尼酮高剂量组呼气肺活量占预计值百分比的变化值分别为-9.55%和-6.49%(P= 0.001)㊂将C a p a c i t y1和2的数据综合分析,吡非尼酮高剂量组比安慰剂组呼气肺活量占预计值百分比的变化值高4%(P=0.005),但对生存率没有改善的趋势㊂吡非尼酮的不良反应包括光过敏㊁乏力㊁恶心㊁胃部不适等㊂吡非尼酮已经于2010年在日本上市㊂考虑到吡非尼酮对I P F的治疗效果还存在㊃654㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6争议以及可能的不良反应,大多数I P F患者不推荐应用吡非尼酮治疗㊂当I P F患者充分了解吡非尼酮疗效不肯定,具有潜在的不良反应,仍然乐于接受治疗时,可以在密切随访下进行治疗㊂1.5 N-乙酰半胱氨酸I P F患者体内存在氧化-抗氧化失衡,N-乙酰半胱氨酸在I P F患者体内可以转化为谷胱甘肽前体,间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平,起到抗氧化作用㊂欧洲进行的高剂量N-乙酰半胱氨酸治疗I P F的R C T研究(I F I G E N I A),入选I P F患者155例,在泼尼松加硫唑嘌呤治疗的基础上,试验组加用N-乙酰半胱氨酸每日1800m g[15]㊂观察12个月,结果显示与泼尼松加硫唑嘌呤相比,泼尼松加硫唑嘌呤联合高剂量N-乙酰半胱氨酸能够延缓肺活量和一氧化碳弥散量的下降分别为8%和24%(P<0.05)[15]㊂该研究的缺陷是脱落率较高(约30%),一定程度上影响了研究结果的可信性㊂N-乙酰半胱氨酸对I P F病死率的影响和对I P F治疗作用的机制还有待进一步探讨㊂2011年I P F诊断和治疗国际共识不推荐联合N-乙酰半胱氨酸㊁硫唑嘌呤和激素,或N-乙酰半胱氨酸单药用于大多数I P F患者的治疗,其证据等级为低[2]㊂少数处于疾病进展期的I P F患者,医师应该权衡利弊,选取上述治疗方案㊂I P F患者需要充分了解药物疗效不肯定,具有一定的不良反应,在治疗的同时密切随访㊂1.6抗凝治疗肺纤维化形成中伴随着血管内皮的损伤㊁凝血系统激活㊁纤维蛋白沉积和纤溶异常㊂2005年日本M i y a g i县五家医院联合进行了评估抗凝治疗对I P F患者生存率的前瞻性研究[16],入选I P F患者56例,接受泼尼松龙或泼尼松龙加抗凝治疗,其中抗凝治疗是指门诊患者口服华法林,因严重呼吸衰竭入院的患者注射低分子量肝素㊂结果显示,抗凝组3年生存率为63%,高于非抗凝组(35%)(P=0.049)㊂两组的I P F急性加重次数无显著性差异,但抗凝组住院期间I P F急性加重或疾病进展相关的病死率(2/11)显著地低于非抗凝组(15/21)(P=0.008)[16]㊂该研究为I P F的治疗提出了新策略,但研究非双盲试验,可能存在选择性偏倚,入选了较多处于病情晚期和迅速进展的I P F患者,部分患者退出试验,影响了结果的可靠性㊂在临床上,大多数I P F患者不推荐抗凝治疗,抗凝治疗可能适于少数患者㊂I P F的抗凝治疗的有效性需要进一步研究㊂1.7波生坦内皮素-1是一种强有力的缩血管剂和生长因子,I P F患者血清和支气管肺泡灌洗液中内皮素水平增高,肺组织中内皮素受体和内皮素-1的表达增加,提示内皮素-1可能参与I P F的发病㊂波生坦是一种双重内皮素受体A和B的拮抗剂㊂一项R C T研究入选I P F患者158例,随机分为波生坦组和安慰剂组,治疗12个月后,波生坦组患者6分钟步行距离并不优于安慰剂组,未达到主要观察终点[17]㊂但是进一步分析发现,其中经外科肺活检诊断的I P F患者用波生坦治疗后,生存或无疾病进展时间较对照组显著延长㊂目前波生坦治疗经外科肺活检诊断I P F患者的临床研究正在进行㊂1.8依那西普肿瘤坏死因子(T N F)具有致炎症和纤维化的特性,纤维化动物模型和I P F患者的T N F-α水平增高,T N F高表达的转基因小鼠出现纤维化性肺泡炎,提示T N F参与肺纤维化过程[18]㊂依那西普是一种重组性可溶性人T N F受体,可以结合T N F,中和其活性,起到控制炎症的作用㊂依那西普治疗I P F的R C T研究入选I P F患者88例,随机分为治疗组和安慰剂组,其中治疗组皮下注射依那西普25m g,每周2次[19]㊂观察48周,三项主要研究终点,包括用力呼气肺活量占预计值百分比较基线变化值㊁一氧化碳弥散量占预计值百分比较基线变化值以及静息状态肺泡动脉氧分压差,两组相比均无显著性差异[19]㊂1.9西地那非西地那非是一种口服的磷酸二酯酶5抑制剂㊂小样本研究显示,服用西地那非8~ 12周,能够显著地降低I P F合并肺动脉高压患者的肺血管压力,增加行走距离,改善肺血流动力学㊂在先期研究的基础上,西地那非治疗I P F的R C T研究入选了一氧化碳弥散量低于预计值35%的I P F 患者180例,随机分为西地那非组(20m g,每日3次)和安慰剂组,治疗12周后,所有患者都转为西地那非组接着治疗12周[20]㊂研究的主要观察终点为6分钟步行距离的变化超过20%㊂西地那非组与安慰剂组相比,主要终点没有显著的统计学差异(分别为10.1%和6.6%,P=0.39)[20]㊂西地那非组次要终点包括呼吸困难㊁生活质量㊁一氧化碳弥散量和P a O2均显著优于安慰剂组[20]㊂另一项研究随机入选I P F患者29例,平均一氧化碳弥散量占预计值42%,6个月时两组的主要终点指标6分钟步行距离的变化值无显著性差异[21]㊂西地那非对I P F患者的治疗效果仍有待进一步研究㊂1.10伊马替尼甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,能够对抗血小板衍生生长因子受体,具有抗纤维化作用㊂伊马替尼治疗I P F的R C T研究入选I P F患者121例,随机分为伊马替尼组(每日㊃754㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6600m g)或安慰剂组,研究的主要终点是疾病进展(定义为用力呼气肺活量的下降大于10%)或死亡,观察96周两组主要终点指标无统计学差异,并且伊马替尼组(22%)因不良反应的脱落率高于安慰剂组(10%)[22]㊂酪氨酸激酶抑制剂类似物治疗I P F的研究仍在进行中㊂1.11中药治疗中药包括中药成分的免疫抑制剂及改善炎症和纤维化进展过程的辅助用药,对I P F 有效性和安全性的研究尚处在起步阶段,应该在全国范围内制定统一的诊断㊁分型及疗效评定标准,开展症候规范化和中西药疗效比较研究,对有效方药进行器官㊁细胞㊁分子㊁基因等多层次多靶点研究,阐明机制,进而研制出有效的新药,使中药在I P F治疗上发挥积极的作用㊂2I P F的非药物治疗2.1氧疗目前没有直接证据证明氧疗对伴有低氧血症的I P F患者预后的影响㊂一项回顾性研究分析了487例I P F患者的预后,其中133例(27%)患者接受了氧疗,多元回归分析显示I P F患者预后不良与老龄㊁男性㊁一氧化碳弥散量低㊁肺泡通气量低以及肺功能恶化有关,与是否接受氧疗无关[23]㊂但是其他研究表明,氧疗能够提高低氧患者的运动能力[24]㊂从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据显示,长程氧疗对患者预后有显著的改善作用㊂因此,建议临床上伴有静息状态低氧血症的I P F患者接受长程氧疗[2],氧疗对I P F患者预后的影响有待研究㊂2.2肺康复肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺病患者的一项全面干预治疗手段,旨在减轻症状,改善机体功能,稳定或逆转疾病发展,从而降低医疗费用㊂肺康复的内容包括呼吸生理治疗㊁肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)㊁营养支持㊁精神治疗和教育㊂肺康复已经用于呼吸功能障碍的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗,也用于间质性肺疾病如结节病等的治疗㊂I P F患者肺康复治疗的资料有限㊂小样本的对照临床研究显示,I P F患者接受肺康复治疗,可以增加行走距离,改善症状或生活质量[25-26]㊂多数I P F患者可以接受肺康复治疗,I P F患者肺康复的适应证㊁肺康复处方,以及肺康复对患者肺病理生理㊁生活质量和预后的影响值得进一步研究㊂2.3肺移植肺移植技术不断发展已经成为各种终末期肺疾病的主要治疗手段㊂国际心肺移植协会注册登记报告的肺移植病例已经超过20000例㊂自2000年以来,每年进行的肺移植病例超过1500例㊂有适应证的I P F患者接受肺移植可以提高生存率,改善生活质量㊂I P F和其他间质性肺疾病占肺移植总数超过20%,是第二常见的肺移植指证㊂I P F患者肺移植后5年生存率为50%㊂单中心资料显示, I P F患者接受肺移植能够降低5年病死率[27]㊂与其他疾病相比,肺纤维化患者接受肺移植可以改善远期生存率[28]㊂I P F患者接受肺移植的准确时机㊁单肺或双肺移植对I P F患者预后的影响,有待进一步研究㊂国内已经有多家医疗机构开展肺移植㊂供体捐赠与资源共享网络的逐步健全,脏器移植准入制度的建立与完善,使I P F患者的筛选和等待肺移植患者的登记随访成为可能㊂2.4机械通气I P F伴呼吸衰竭接受气管插管机械通气治疗的患者,住院死亡率高达87%~ 96%[29]㊂I P F伴呼吸衰竭的患者大多数不采用气管插管机械通气治疗㊂医师应该权衡利弊,与患者及家属提前沟通㊂无创正压通气可能改善部分I P F 患者的缺氧,延长生存时间㊂机械通气可能是极少数I P F患者与肺移植之间的桥梁㊂3I P F合并症的治疗3.1I P F合并肺动脉高压肺动脉高压是I P F患者死亡的独立危险因素㊂依前列醇有抗血小板和舒张血管的作用,静脉注射和吸入依前列醇可以改善I P F合并肺动脉高压患者的肺血流动力学,但肺脏分流和氧和可能会恶化[30]㊂间质性肺疾病合并肺动脉高压患者静脉注射依前列醇或口服波生坦6个月后,6分钟步行距离增加,生活质量得到改善[31]㊂小样本非对照研究显示,经过8~12周治疗,西地那非能够增加I P F合并肺动脉高压患者的6分钟步行距离,改善血流动力学,不增加肺脏分流或使氧和恶化[32]㊂I P F合并肺动脉高压的临床试验需要扩大样本量,设盲,与安慰剂组对比,得出有说服力的结果㊂目前有关的R C T研究仍在进行㊂3.2I P F合并胃食管反流I P F患者胃食管反流的发生率高,其中接近半数的患者没有临床症状[33]㊂胃食管反流是吸入性肺炎㊁慢性气道炎症和肺纤维化的危险因素之一㊂回顾性病例分析显示,药物和外科治疗胃食管反流可能有助于稳定肺功能[33]㊂大多数I P F患者合并胃食管反流需要药物或外科治疗㊂胃食管反流与I P F发病的相关性,以及治疗胃食管反流对I P F自然病程的影响,需要深入探讨㊂综上,目前I P F尚无有效的治疗药物,尽管与I P F发病机制相关的炎症及纤维化过程的研究已经取得某些关键性突破,但仍缺乏相应的治疗措施及㊃854㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6相关的临床试验加以证实㊂肺移植可以延长具有适应证I P F患者的生存期,但是对技术要求高㊁移植后生存率不确定㊁供体肺脏稀缺㊁费用昂贵等因素,从客观上限制了肺移植在临床的实施㊂I P F未来的治疗策略可能是针对肺纤维化不同靶点多种药物的联合治疗㊂组织多中心的R C T研究是验证I P F新治疗的重要手段㊂参考文献[1] A m e r i c a n T h o r a c i cS o c i e t y.I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s:d i a g n o s i s a n d t re a t m e n t.I n t e r n a t i o n a l c o n s e n s u s s t a t e m e n t.A m e r i c a n T h o r a c i c S o c i e t y(A T S),a n d t h e E u r o p e a nR e s p i r a t o r y S o c i e t y(E R S).A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d,2000,161(2P t1):646-664.[2] R a g h uG,C o l l a r dH R,E g a n J J,e t a l.A no f f i c i a lA T S/E R S/J R S/A L A T s t a t e m e n t:i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s:e v i d e n c e-b a s e d g u i d e l i n e sf o r d i ag n o s i s a n dm a n a g e m e n t.A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2011,183:788-824.[3] R a g h uG,D e p a s o W J,C a i nK,e t a l.A z a t h i o p r i n ec o m b i n e dw i t h p r e d n i s o n ei nt h et r e a t m e n to fi d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s:a p r o s p e c t i v e d o u b l e-b l i n d,r a n d o m i z e d,p l a c e b o-c o n t r o l l ed c l i n i c a l t r i a l.A m Re vR 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t,1998,114:507-512.[7] F l a h e r t y K R,T o e w s G B,L y n c hJ P3r d,e ta l.S t e r o i d si ni d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s:a p r o s p e c t i v e a s s e s s m e n to fa d v e r s e r e a c t i o n s,r e s p o n s et ot h e r a p y,a n ds u r v i v a l.A m JM e d,2001,110:278-282.[8] C o l l a r d H R,M o o r e B B,F l a h e r t y K R,e t a l.A c u t ee x a c e r b a t i o n s of i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s.A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d,2007,176:636-643.[9]苏瑾,代华平,班承钧,等.糖皮质激素治疗间质性肺疾病急性加重的疗效评价.中华医学会第三届全国间质性肺病暨弥漫性泛细支气管炎学术会议论文汇编.2011:72-76. 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