糖尿病心肌病代谢重构的分子机制

p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用研究进展p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号系统的重要分支，是主要分布于细胞浆的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它在糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）发病中起重要作用，可被多种因素激活，在微血管病变、心肌间质纤维化、心肌肥厚、心肌凋亡中扮演着重要角色。

深入研究p38MAPK在DCM中的分子机制，有助于阐明DCM发病机制，为防治DCM提供新靶点。

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是独立于冠心病、高血压等的特异性心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死，已成为糖尿病患者的主要死因。

病理表现为心肌肥厚、弥漫性心肌壁内微血管病变，毛细血管密度降低、内皮及内皮下纤维增生和基膜增厚。

其发病机制复杂，涉及心肌细胞代谢障碍、心肌微血管病变、心肌纤维化、自主神经病变、胰岛素抵抗及炎症因子等多个方面。

近年研究发现p38MAPK在DCM的发生发展中占有重要的地位，它参与血管活性物质和细胞因子的产生，引起细胞生长、增殖和分化，是DCM发病的重要信号通路。

本文就p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用作一综述。

1 p38MAPK的结构与调节机制p38MAPK是1993年Brewster等[1]发现，由360个氨基酸组成的38KD的蛋白，与细胞外信号调节激酶1/2（extracellular-signal regulated kinase，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）一起构成MAPK系统信号系统的3个主要分支。

MAPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可由活性氧应激性刺激激活，另外可以通过与生长因子受体及G蛋白偶联受体结合而激活。

p38MAPK 有6种异构形式，分别为p38MAPK α1/α2、p38MAPK β1/β2、p38γMAPK和p38δMAPK，不同亚型的分布具有组织特异性，p38α、p38β广泛分布于各种组织，p38γ主要分布于骨骼肌，p38δ主要分布于腺体组织，其中p38α和p38γ是心脏表达较多的亚型[2-3]。

万爽力作用机理
通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化，减少了NADH2的生成，减低了NADH2对丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP,这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加
Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
CABG
Febiani et al 1992 Vedrinne et al 1996 Tunerir et al 1999 Iskesen et al 2006
糖尿病合并冠心病
Szwed et al (TRIMPOL I)1999 Fragasso et al 2003 Rosano et al 2003 Padial et al 2005
临床应用-1 万爽力治疗稳定性心绞痛
PCI+优化药物治疗 心绞痛控制不理想 COURAGE研究：n=2287，稳定性冠心病患者，随机接受PCI+最佳药物治疗或单用最佳药物治疗，随访4.6年 SYNTAX研究：n=1800，三支病变或左主干病变患者，在标准药物治疗基础上随机予PCI或CABG治疗
左心功能不全
Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006
PTCA
Kober et al 1993 Birand et al 1997 Steg et al 2001 Polonski et al 2002
老年冠心病
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004

自噬相关通路在糖尿病心肌病中的研究进展李帅;鲍翠玉;李晶【摘要】糖尿病心肌病定义为无冠状动脉疾病和高血压的糖尿病患者发生的心肌功能障碍.据报道,糖尿病心肌病的发病机制与炎症、心肌纤维化、线粒体损伤、心肌细胞凋亡、自噬等因素相关.自噬是维持细胞器功能和细胞内营养环境的关键因素,也参与了系统的代谢稳态,这对于维持心脏功能和活性具有重要作用,其调节失调可能造成心肌细胞损伤.自噬相关信号通路包括mTOR信号通路及Beclin-1信号通路.糖尿病心肌病中自噬的影响因素包括高糖血症、游离脂肪酸过度积累、氧化应激、胰岛素抵抗、内质网应激等,该文就自噬相关通路在糖尿病心肌病发病机制中的研究进展进行综述.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2019(035)006【总页数】4页(P753-756)【关键词】糖尿病心肌病;凋亡;自噬;mTOR;Beclin-1;影响因素【作者】李帅;鲍翠玉;李晶【作者单位】湖北科技学院药学院,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100【正文语种】中文【中图分类】R329.24;R542.2;R587.2糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopaihy，DCM)是糖尿病患者的重要心脏并发症，是增加糖尿病患者心力衰竭风险和死亡率的主要原因之一，而不依赖血管病理学。

众所周知，DCM的特点是心脏结构和功能异常，包括左心室功能障碍、心肌细胞凋亡和心肌纤维化[1]。

然而，DCM的发病机制仍然不清楚，并且尚无有效的策略来防止糖尿病患者出现DCM或心力衰竭。

自噬是一种细胞内分解代谢途径，体内饥饿或各种压力可激活自噬，降解和循环细胞物质，以维持能量代谢和细胞存活[2]。

近年来，越来越多证据证明，自噬已成为DCM的一个重要分子机制，其在DCM的发生、发展中扮演着重要角色。

糖尿病、心衰以及血管功能障碍之间存在着恶 性循环的关系，每一种疾病都可能引发或加重另外 两种疾病⑴。在T2DM中，心衰的发生发展通常与 高血压、高血脂、血栓前状态以及糖尿病性心肌病密 切相关。虽然传统的抗糖尿病药物在降糖方面具有 良好的效果,但是很少具有显著的心血管益处 。据
报道⑵，仅有二甲双肌能够降低心肌梗死以及全因 死亡的风险，但是并不能缓解心衰的发展。而其他 一些降糖药物，如磺酰类甲苯磺丁服、嗟輕烷二酮 类罗格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀等，甚 至可能会提高心衰发生的风险。因此,2008年美国 食品和药物管理局要求抗糖尿病药物在进入临床前 都必须进行心血管事件的风险评价。在这种背景之 下,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 ( sodium-glucose co­ transporter type 2, SGLT2 )抑制剂的发现不仅满足了 临床降糖需求，其心血管方面的获益也被意外发现。
蛋白激酶1是否是SGLT2抑制剂在心肌细胞的直 接靶点值得进一步研究。 3.2.2抑制炎症及氧化应激慢性系统性炎症与 氧化应激密切相关，在糖尿病性心血管疾病中发挥 关键作用。大量研究已经证实，糖尿病患者的微血 管、大血管和心脏功能缺陷不能作为独立的个体进 行评估，因为它们在功能上相互关联,并直接受到全 身氧化应激和炎症反应的影响。在代谢紊乱的前驱 糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩 格列净给药处理的动物心脏氧化应激和炎症反应均 被显著抑制，这是SGLT2抑制剂直接保护心脏的原 因之一问。在心肌梗死的大鼠模型中，达格列净通
过增加巨噬细胞的活化以及抑制心肌成纤维细胞分 化，起到抗心肌纤维化的作用。 3.2.3调控心肌能量代谢心肌能量代谢与心衰 的发生发展关系密切,能量代谢障碍相伴的心室重 构被认为是慢性心衰的主要病理机制「切。在生理

名医经验　赵泉霖治疗糖尿病心肌病的诊疗经验于珊珊1,赵泉霖2(1.山东中医药大学,山东济南250014;2.山东中医药大学附属医院,山东济南250014) [摘要]　糖尿病心肌病(DCM )是2型糖尿病常见的并发症之一,也是糖尿病终末期致死、致残的主要原因之一。

赵泉霖教授在治疗DCM 方面有着独特的见解和丰富的临床经验。

此文主要介绍赵泉霖教授运用标本兼治法及芪归药对(黄芪∶当归=2∶1)治疗DCM 的临床诊疗经验。

附一则医案佐证。

[关键词]　赵泉霖;糖尿病心肌病;名医经验;标本兼治doi :10.3969/j.issn.1008-8849.2023.18.013[中图分类号]　R542.2　[文献标识码]　B　[文章编号]　1008-8849(2023)18-2550-05[基金项目]　国家自然科学基金项目(81774254) 中华医学会内分泌学分会2015—2017年在全国31个省进行的糖尿病流行病学调查显示:中国糖尿病的发病率逐年升高,社会人群糖尿病患病率高达11.2%,其中2型糖尿病占91%。

作为基础代谢性疾病,糖尿病除临床共识的会引起肾脏、视网膜等器官病变外,对心血管的损伤破坏也不容忽视,研究显示糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加2~4倍,糖尿病心血管疾病是糖尿病临床致死、致残的主要原因之一。

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopa⁃thy,DCM)是指在糖尿病的基础上发生心肌病变,起初发病隐匿,特征为心肌能量代谢异常、心肌纤维化、心室重构、心肌细胞死亡导致的心肌舒张功能障碍,最终发展为症状明显、难治愈、射血分数下降的充血性心力衰竭[1]。

DCM 的心力衰竭和心脏肥大是心肌结构异常和功能障碍所导致的,其发病机制复杂且目前尚未完全明确,主要与心肌细胞糖脂代谢紊乱、钙稳态失调、高血糖及胰岛素抵抗、氧化应激等炎症反应、心肌细胞自噬与凋亡、心肌纤维化、心室重塑等有关。

传统西药治疗DCM 主要使用降糖药、胰岛素和促胰岛素分泌剂、β受体阻断剂等,但不可避免地会产生不良反应和药物依赖性。

网络出版时间：２０２２－１２－０９１８：２４：０６　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／／３４．１０８６．Ｒ．２０２２１２０９．１４２７．０１１．ｈｔｍｌ利拉鲁肽通过调控自噬和Ｎａ＋，Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ活性抑制高糖诱导的心肌细胞肥大张　哲１，野战鹰２，王　杏１，杨林泉１，马慧娟１（河北省人民医院１．代谢病重点实验室、２．神经外三科，河北石家庄　０５００５１）收稿日期：２０２２－０８－０７，修回日期：２０２２－１０－１８基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目（Ｎｏ８１２００６３８）；河北省卫生厅基金资助项目（Ｎｏ２０１８００５１）作者简介：张　哲（１９８０－），女，博士，助理研究员，研究方向：糖尿病及代谢疾病，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｅ＿ｚｈａｎｇ８０＠１２６．ｃｏｍ；马慧娟（１９７６－），女，教授，博士生导师，研究方向：糖尿病及代谢疾病，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｕｉｊｕａｎｍａ７６＠１６３．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０１０１７文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０１－００４３－０８中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２９ ２４；Ｒ３２９ ４１１；Ｒ３９４ ２；Ｒ５８７ １；Ｒ９７７ １５摘要：目的　探讨利拉鲁肽（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ＬＲＧ）抑制高糖（ＨＧ）诱导的心肌细胞肥大的可能机制。

方法　体外培养Ｈ９ｃ２细胞，分为对照（ＣＯＮ）组、ＨＧ组、低、中、高剂量ＬＲＧ（ＬＲＧ Ｌ、ＬＲＧ Ｍ、ＬＲＧ Ｈ）组、ＬＲＧ Ｈ＋自噬抑制剂３ 甲基腺嘌呤（３ ＭＡ）组。

鬼笔环肽染色观察细胞表面积；试剂盒测定细胞膜Ｎａ＋，Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ（ＮＫＡ）活性；Ｒｅａｌｔｉｍｅ ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ测定ＮＫＡα１、ＮＫＡα２ｍＲＮＡ和蛋白表达；单丹磺胺戊二胺（ＭＤＣ）荧光染色观察自噬囊泡数量；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ测定肥大标志基因（ＡＮＰ、β ＭＨＣ）、自噬标志基因（Ｂｅｃｌｉｎ １、ＬＣ３、ｐ６２）蛋白表达。

西格列汀对糖尿病小鼠心肌重构和自噬的影响及其机制陈奕帆１，张李君２，刘清华２，李学文１Δ（１．山西医科大学附属白求恩医院心内科，２．山西医科大学病理生理学教研室，山西太原０３０００１）【摘要】　目的：探讨西格列汀对糖尿病小鼠心肌重构和自噬的影响和可能的机制。

方法：１０周龄的Ｃ５７小鼠腹腔注射ＳＴＺ５０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续注射５ｄ，７ｄ测血糖浓度＞１６．７ｍｍｏｌ／Ｌ视为糖尿病小鼠造模成功，造模成功４周后给与药物干预。

本实验分四组，对照组（ｃｏｎｔｒｏｌ，腹腔注射等体积的缓冲液，ｎ＝１０）、模型组（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ，ＳＴＺ腹腔注射诱导糖尿病模型，ｎ＝８）、处理组（在模型组基础上给与西格列汀灌胃１０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），ｎ＝８）、抑制剂组（在处理组的基础上给与腹腔注射ＣｏｍｐｏｕｎｄＣ（ＡＭＰＫ通路抑制剂，１０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），ｎ＝８），对照组腹腔注射等体积缓冲液，６周后称体重，处死，取小鼠心脏并分离心室称重，计算心室／体重比，ＨＥ染色观察心肌细胞形态，Ｍａｓｓｏｎ染色观察纤维化程度，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测心肌脑钠肽（ＢＮＰ）、转化生长因子β（ＴＧＦ β）、缝隙连接蛋白４３（Ｃｘ４３）、ＡＭＰ依赖的蛋白激酶（ＡＭＰＫ）、ＬＣ３Ｂ蛋白表达。

结果：给药６周后，与对照组相比，模型组小鼠体重没有明显改变，心室／体重比明显增加（Ｐ＜０．０５），苏木素 伊红（ＨＥ）染色显示细胞增大，Ｍａｓｓｏｎ染色显示心肌间隙纤维化增多，ＢＮＰ、ＴＧＦ β蛋白明显升高，Ｃｘ４３、ＬＣ３Ｂ、ＡＭＰＫ蛋白下降（Ｐ＜０．０５）。

与模型组相比，西格列汀组ＢＮＰ、ＴＧＦ β蛋白明显下降，Ｃｘ４３、ＬＣ３Ｂ、ＡＭＰＫ蛋白增多（Ｐ＜０．０５）。

然而ＣｏｍｐｏｕｎｄＣ会抑制Ｃｘ４３、ＬＣ３Ｂ、ＡＭＰＫ蛋白表达的上调（Ｐ＜０．０５）。

结论：西格列汀可以改善糖尿病小鼠心肌肥厚和纤维化，并且可以通过ＡＭＰＫ相关通路调节Ｃｘ４３和自噬。

加重胰岛素抵抗
心衰患者常常存在胰岛素抵抗，这会加重糖尿病患者的代谢障碍， 影响血糖控制。
药物相互作用
心衰治疗中使用的药物可能会与糖尿病治疗药物产生相互作用，影 响药物效果和安全性。
糖尿病与心衰的共同发病机制
遗传因素
糖尿病和心衰都有一定的遗传倾向，一些基 因突变可能同时增加两种疾病的风险。
氧化应激
氧化应激是糖尿病和心衰共同的发病机制之一，过 多的活性氧簇可以导致细胞损伤和功能异常。
心肌细胞凋亡
01
心肌细胞凋亡是指在心衰过程中，心肌细胞主动发生程序性死 亡的过程。
02
心肌细胞凋亡会导致心肌收缩和舒张功能的严重受损，加速心
衰的发展。
多种因素可诱导心肌细胞凋亡，如氧化应激、炎症反应、线粒
03
体功能障碍等。
03
糖尿病与心衰的关系
糖尿病引发心衰的机制
高血糖状态
长期的高血糖状态会导致血管内 皮细胞损伤，增加血液黏稠度， 引起动脉粥样硬化和血管狭窄， 进而影响心肌供血，导致心衰。
蔬菜、水果适度的有氧运动，如 快走、游泳或骑自行车等，有 助于提高心肺功能和代谢水平 。
戒烟限酒
戒烟和限制酒精摄入对心衰患 者尤为重要，可以减轻心脏负 担和改善心血管健康。
心理支持
心衰患者容易出现焦虑、抑郁 等心理问题，心理支持和治疗 可以帮助患者调整心态，积极
面对疾病。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗会导致心肌细胞能量 代谢障碍，心肌细胞肥大和纤维 化，最终导致心肌功能受损，引 发心衰。
炎症反应
糖尿病引发的慢性炎症反应可以 导致心肌细胞凋亡和坏死，加速 心衰的发生和发展。
心衰对糖尿病的影响
增加糖尿病并发症风险
心衰患者常常存在水钠潴留和代谢紊乱，这会增加糖尿病患者的 肾脏负担，进而增加糖尿病并发症的风险。

糖尿病心肌病发病机制的研究进展作者：王胜红来源：《维吾尔医药》2013年第07期摘要：糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）是由糖尿病所引起的心脏微血管病变、心肌代谢障碍和心肌纤维化等所致的心肌广泛结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和（或）收缩期功能障碍的一种疾病状态。

目前的研究表明，部分糖尿病患者出现的心力衰竭由DCM所致。

本文将对糖尿病心肌病发病机制的研究进展作如下综述。

关键词：糖尿病心肌病；发病机制；研究；进展近年来，糖尿病发病人数迅速增多， 2005年全球糖尿病患者已高达3亿。

最新研究显示，中国糖尿病患者高达9240万，而糖尿病前期患者甚至高达1.48亿，形势十分严峻[1]。

1974年Hamby等学者首先提出糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）的概念﹕由糖尿病引起的心脏微血管病变、心肌代谢紊乱和心肌纤维化等所致的心肌广泛结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和（或）收缩期功能障碍的一种疾病状态。

目前的研究表明，部分糖尿病患者出现的心力衰竭由DCM所致[2]。

一、糖尿病心肌病的发病机制（一）、高血糖是糖尿病心肌能量代谢异常的启动因素，糖尿病心肌在糖酵解和糖有氧氧化两个环节都存在明显的缺陷，从而导致心肌代谢的底物发生异常变化。

糖尿病时，胰岛素抵抗或不足，心肌细胞由于葡萄糖转运体（Glut-4）数量减少、糖磷酸化速度减慢及丙酮酸氧化减少等原因导致心肌组织中葡萄糖有氧氧化和无氧酵解过程发生障碍，进入心肌分解产能的葡萄糖流量减少，心肌细胞糖代谢低下，导致心脏功能障碍。

Iribarren等[3]研究证明，心脏舒张功能受损程度与糖化血红蛋白有关，主要机制是晚期糖化终末产物与胶原等大分子物质结合聚集，刺激成纤维细胞生长因子释放，增加心肌细胞炎性反应。

（二）、脂质代谢异常导致高脂血症是糖尿病的显著特征之一，血脂水平已成为DCM早期心功能改变的一个独立预测因素，游离脂肪酸代谢障碍促进DCM 的形成。

脂联素对糖尿病心肌病患者心脏保护作用的研究进展李凌飞;刘晶;李园;魏丽;李兴【摘要】近年来，糖尿病患病率不断上升，糖尿病心肌病是其死亡的主要原因之一，其发病机制目前尚不清楚。

脂联素为近年研究的热点，由脂肪细胞分泌，具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化的作用，与糖尿病心肌病的发生发展有密切联系。

本文就脂联素对糖尿病心肌病患者心脏保护作用的分子机制研究的新进展作一综述。

【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】3页(P777-779)【关键词】糖尿病心肌病;脂联素;保护作用【作者】李凌飞;刘晶;李园;魏丽;李兴【作者单位】山西医科大学第二医院太原 030001;山西医科大学第二医院太原030001;山西医科大学第二医院太原 030001;山西医科大学第二医院太原030001;山西医科大学第二医院太原 030001【正文语种】中文【中图分类】R587;R255.4脂联素(adiponectin,APN)为近年研究的热点,是由脂肪细胞分泌的一种具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化作用的蛋白质[1],与糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的发生、发展有密切的联系[2,3]。

脂联素具有多种重要的生理功能:能够改善糖脂代谢及胰岛素抵抗;可通过抑制血管细胞黏附分子及细胞间黏附分子在人类主动脉内皮细胞的表达,起到抗动脉粥样硬化的作用;可降低肥胖者的体重;可通过抑制巨噬细胞前体细胞的生长及抑制成熟巨噬细胞功能,调节炎症反应;对心肌细胞的保护作用;可以作为糖尿病心血管系统并发症的一个预测指标。

本研究拟就脂联素对糖尿病心肌病保护作用的分子机制综述如下。

糖尿病心肌病作为一种独立的糖尿病心血管并发症,其发病率高、危害性大,是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。

糖尿病心肌病主要病理表现为心肌细胞胞质内脂滴、糖蛋白、糖原的大量沉积,严重者可有心肌间质灶性纤维化,可迅速发展为心功能衰竭[4]。

增加氧耗 ， 导致 线粒 体 解偶 联和 Ｒ Ｓ产 生 ， Ｔ Ｏ Ａ Ｐ合成减 少 ， 引起心肌能量机制紊乱 ， 最终发生 Ｄ Ｍ。 Ｃ
糖 尿病代谢紊乱 的生理适 应 ； 二 阶段 涉及退 行性 改变 ， 第 心 肌不可逆的病理重构 。治疗上 Ｄ Ｍ 目前没有 具体 的特效的 Ｃ
治疗方 案 ， 针对发病进 展 的特点 治疗 上 主要包 括 两个方 面 ．
途径导致非典 型蛋 白激 酶 Ｃ ０及 ＩＢ激 酶（Ｋ 产生 ， 两 ． Ｋ Ｉ Ｋ） 该 种激酶刺激丝氨酸磷酸化 ｍｓ 胰岛素受体 底物 ） 损 害胰 岛 （ ，
素信号 。（ ） ３ 神经酰胺 的作用 ， 物质可 以通过抑 制线粒 体 该 呼吸链促发细胞 凋亡 。（ 收缩 功能不 全 ， ４） 细胞 内 Ｆ Ａ堆积 触发 ＫＡ Ｐ ．Ｔ 通道开放 ， 使动作 电位 缩短 ，． Ｃ “通道 的工 Ｌ型 ａ 作周期缩 短 ， 肌浆 网 ｃ“储 备下降 和抑 制收缩。因此 ， 导致 ａ 大量 Ｆ Ａ的摄取 和代谢 不仅 刺激 Ｆ Ａ中间产 物 的堆积 ， 且 而
・
综述 ・
糖 尿病 性 心肌 病 发 病 机 制 和 治疗 的研 究 现 状
简春 燕 吴铿
２ ．高脂 血症和脂 毒性 ： 糖尿 病常 合并脂代 谢紊乱 ， 高脂
糖尿病的发病率在全球逐年增 加 ， 心血管疾 病是糖 尿病 的常见 的并发症 ．０ ８ ％的糖 尿病 患者 死 于心 血管 疾病 … ， 冠 心病是增加糖尿病 心血 管发病 率 和死 亡率 的首要 病 因。冠 心病和高血压是大部分糖尿病心肌 功能 异常 的主要病因 ， 表 现 为左 心室肥大 和 收缩功 能下 降。然 而 ， 尸体 解剖 、 验和 实 观 察研究证 明 了存在 一种 特异 的 糖尿 病 性 心肌 病 （ ｉ ｅｃ ｄａ ｔ ｂｉ ｃｒｉｍ ｏ ａ ｙ Ｄ Ｍ） 在没有冠状动 脉粥样硬化及高 血压时 ａｄｏ ｙｐｔ 。 Ｃ 。 ｈ 出现心肌功能不全 。Ｆａ ｉｇａ ｒｍｎｈ ｍ研究显 示 ， 有冠 心病 的患 没 者， 糖尿病 的 心力 衰 竭 发 病 率较 非 糖 尿 病 患 者 显 著 增 加。 １７ ９ ２年 ， ｕ ｉ 等 第一次描述 ４个 糖尿病并心力 衰竭的患 Ｒ ｂｅ ｒ 者． 并没有合并高血压 或冠 心病 ， 其进 行 心脏解 剖提示 左 对 心室肥厚和纤维化 ． 没有冠状动脉粥 样硬化 的证据 或其他 的 病 理学 的原 因。该 临床存 在 的疾病 被 认为 是一种 独立 的疾 病 并被 命名 为 Ｄ Ｍ。现 已公认 ， Ｃ 是一个 独立的原发病 。 Ｃ ＤＭ 其 发病 不依赖 于高血压 、 冠心病和 其他 已知心脏疾 病。Ｄ Ｍ Ｃ 的发病进展 主要分为两个 阶段 ， 第一 阶段表现 为在短期 内对

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病特有的并发症和死亡的重要原因，以心肌细胞肥大、间质纤维化和冠状动脉微血管灌注受损为主要病理特征[1]。

疾病早期通常无临床症状，后期会出现心脏收缩或舒张功能障碍，最终发展为心力衰竭，是糖尿病患者死亡的主要原因之一[2]。

有研究表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病男性患者的心衰发生率增加了2.4倍，而糖尿病女性增加了5倍[3]。

因此，糖尿病心肌病的早期诊断与治疗对于改善糖尿病患者预后、降低心衰及死亡风险具有非常重要的临床意义。

1DCM的病因与发病机制DCM的发生发展涉及多种分子机制，其中，高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗是其主要致病驱动因素。

在此状态下，心肌使用葡萄糖作为能量来源的能力降低，随后转而使用游离脂肪酸（FFA）供能。

具体而言，参与DCM病理生理学的关键机制包括氧化应激、糖毒性、脂毒性、晚期糖基化终产物（AGEs）沉积、炎症、心脏自主神经病变和微血管功能障碍[4]，见图1。

糖尿病心肌病的早期诊断与治疗策略徐勇，马秀梅西南医科大学附属医院内分泌科（泸州646000）【摘要】糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的重要并发症之一，是糖尿病患者发生心力衰竭甚至死亡的重要病因。

DCM的早期诊断有利于患者及时接受有效治疗，从而达到最佳预后效果。

然而，由于DCM起病隐匿，临床表现缺乏特异性，且目前针对DCM的诊断仍属于排他性诊断，导致临床上常常出现误诊、漏诊。

因此，DCM的早期诊断是临床亟需解决的重点及难点问题。

近年来，随着血清生物标志物的挖掘，超声心动图、心脏磁共振等影像学技术的应用，有助于发现DCM早期病变。

本文就DCM的早期诊断及治疗策略做一述评，以供临床参考与借鉴。

【关键词】糖尿病心肌病；早期诊断；治疗策略【中图分类号】R541.8文献标志码A DOI：10.3969/j.issn.2096-3351.2023.05.004Early diagnosis and treatment strategies for diabetic cardiomyopathyXU Yong，MA XiumeiDepartment of Endocrinology and Metabolism，The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou646000，China 【Abstract】Diabetic cardiomyopathy(DCM)is a significant complication of diabetes and a major cause of heart failure and mortal⁃ity in diabetic patients.Early diagnosis of DCM is beneficial for patients to receive effective treatment in time，so as to achieve the best prognosis.However，due to an insidious onset of DCM，the lack of specific clinical manifestations，and the current diagnosis of DCM is still an exclusive diagnosis，resulting in clinical misdiagnosis and missed diagnosis.Therefore，early diagnosis of DCM remains a critical and challenging issue in clinical practice.Recently，the exploration of serum biomarkers and the application of imaging techniques such as echocardiography and cardiac magnetic resonance have facilitated the detection of early DCM lesions..This article reviewed the earlydiagnosis and treatment of DCM，aiming to serve as a clinical reference.【Key words】Diabetic cardiomyopathy；Early diagnosis；Treatmentstrategies专家述评专家简介：徐勇，二级教授，享受国务院特殊津贴专家，博士生导师，四川省天府名医（万人计划）、四川省最美科技工作者、四川省卫生健康首席专家。

生脉散治疗糖尿病心肌病探析
李莺莺;王欣;王芙蓉
【期刊名称】《世界科学技术:中医药现代化》
【年(卷),期】2022(24)4
【摘要】糖尿病心肌病由糖尿病发展而来,是糖尿病的重要并发症,现代临床发现其发病机制与糖脂代谢异常、胰岛素抵抗、氧化应激、钙调节受损、AGEs积累增加、心肌纤维化、线粒体损伤、微血管功能障碍等因素有关。

中医认为,糖尿病心肌病
证属本虚标实,气阴两虚为其基本病机,气滞、血瘀、痰浊、水饮为其病理产物,临床治疗应标本兼治,但以治本为主。

生脉散为益气养阴之经典方剂,目前多用于心律不齐、心肌炎、冠心病、慢性心力衰竭等心脏类疾病的治疗,现代研究证实其可有效
干预DCM的多种发病机制和病理环节,以上均为生脉散临床治疗DCM提供依据。

【总页数】6页(P1509-1514)
【作者】李莺莺;王欣;王芙蓉
【作者单位】山东中医药大学中医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R285
【相关文献】
1.生脉散治疗扩张型心肌病的临床观察
2.生脉散对2型糖尿病性心肌病大鼠心肌的保护作用
3.生脉散加减治疗扩张型心肌病的经验总结
4.生脉散加味联合瑞舒伐他
汀治疗糖尿病心肌病疗效及对心肌重构的影响5.生脉散辅助曲美他嗪治疗缺血性心肌病心力衰竭41例临床观察
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老年糖尿病心肌病的临床观察
李月红
【期刊名称】《中国社区医师（医学专业）》
【年(卷),期】2011(013)036
【摘要】@@ 糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征,可并发眼、肾、神经、心血管等脏器的慢性损害.糖尿病性心肌病是糖尿病慢性并发症之一,是导致
糖尿病晚期死亡的主要原因[1].糖尿病已证实为一种独立的、特异的慢性并发症,由Hamby等于1974年提出,指由糖尿病引起的心脏微血管病变,心肌代谢紊乱,心肌
纤维化等所致的心肌广泛结构异常,最终引起左心室肥厚、舒张期和(或)收缩期功能障碍的一种疾病状态[2].流行病学研究发现,糖尿病患者心血管疾病的发病率较非糖尿病患者高2～3倍[3].糖尿病心肌病已成为老年糖尿病患者死亡的重要原因,10年中收治糖尿病心肌病患者31例,进行分析、总结,旨在提高认识,早期诊断,综合治疗,降低死亡率.
【总页数】1页(P127)
【作者】李月红
【作者单位】041000,山西临汾市人民医院
【正文语种】中文
【相关文献】
1.参松养心胶囊改善老年糖尿病性心肌病患者心脏自主神经功能 [J], 李华波
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3.粘附因子在老年糖尿病性心肌病患者早期诊断中的研究 [J], 王晓梅;金涛;俞淑静;
郝清顺
4.老年糖尿病心肌病的临床观察 [J], 李月红
5.Klotho、TXNIP在老年糖尿病心肌病中的表达及其临床意义 [J], 伊芬秀
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糖尿病性心肌病的中西医研究概况王丽君武威市中医医院，甘肃武威733000【摘要】糖尿病性心肌病是糖尿病的重要心血管并发症之一，是一种特异性心肌病变，发病机制复杂。

目前中西医治疗以对症支持、缓解症状为主，尚无有效的治疗方法，临床中需要拓展西医诊疗思路，发挥中医药特色，逐步提高中西医结合诊疗糖尿病性心肌病的水平。

【关键词】糖尿病性心肌病；病机；中西医治疗；进展中图分类号：R587.2；R542.2文献标识码：A文章编号：1004-2725（2021）6-0486-04糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的重要心血管并发症之一，是一类由高血糖和胰岛素抵抗引起的心肌结构和功能改变的原发性、特异性心肌病变，本病在病因病机方面与其他危险因素（高血压病、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病以及病毒等）引起的继发性心肌病有明显区别［1］。

1972年Rubler 通过尸检解剖发现糖尿病患者心肌内存在特异性病变［2］，在此基础上Hamby等通过进一步研究于1974年首次提出糖尿病心肌病的概念［3］。

近年来，随着糖尿病的发病率升高，流行病学调查发现，糖尿病患者（包括1型、2型）中心血管系统疾病的发病率约为30%~ 80%［4］，很大程度加快了糖尿病患者的病情进展及死亡风险，作为糖尿病患者的主要心脏并发症之一，DCM 的危害性更是不可小觑。

由此，本文通过参考相关文献，从现代医学和传统医学的角度对该病进行综述。

1对DCM的认识1.1现代医学DCM的发展需要经历三个主要阶段，每个阶段有不同的表现［5-7］。

早期DCM临床上无特殊症状及体征；发展期以心脏舒张功能不全为主，主要表现为心肌细胞顺应性降低（心室肥厚）和舒张期充盈受阻，无明显临床症状；随着心肌细胞结构损伤（肥大、纤维化、间质胶原沉积和细胞凋亡），心肌不能代偿时可合并出现心脏收缩功能不全，主要特征为射血分数降低和心脏自主神经病变，最终可发展为心力衰竭，出现微循环障碍。

１．２
１９７４年，Ｈａｍｂｒｙ等１２嗵过进一步病
ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活在氧化损伤中的作用。
理研究，首次提出了糖尿病心肌病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ。 ＤＣＭ）的概念，并认为糖尿病心肌病与糖尿病特有的代谢有 关。ＤＣＭ现已被公认为是一个独立的、特异的心肌疾病，其临 床特征早期以心脏舒张功能不全、晚期以收缩功能不全为 主，容易发生充血性心力衰竭，但它的发病机制仍是众说纷 纭。近３０年来，依据大量的流行病学、病理解剖学及动物、临 床研究，糖尿病心肌病作为一种独立性疾病，不同于高血压、 冠心病及其他原因心脏疾病的病理生理改变。研究∞｝ｉ正实糖 尿病心肌病（ＤＣＭ）是由糖尿病引起的、与血管疾病间时伴行 或单独发牛的特殊性心肌病。糖尿病心肌病是心肌对糖尿病 的急性反应而导致的慢性病理改变。这些急性反应包括基因 表达异常、信号传导改变及细胞凋亡。 高血糖是糖尿病心肌病的主要病因，但其诱导的炎症反 应引起心肌细胞凋亡成为近几年学者研究的热点，本文就其 研究进展做一综述。
的酶解物ＮＡＤＰＨ与ｇｐ９１ｐｈｏｘ连接在细胞膜的胞浆面释放 两个电子，传递给ＦＡＤ形成两个亚铁血红素组，最后在接受 膜对面的两个阴离子通过细胞膜，通过通道与一方面的质子 的传递达到电的平衡。一但被激动吞噬细胞会产生大量的过 氧化物导致氧化损伤。目前研究的结果是心力衰竭终末期心 脏中ＮＡＤＰＨ氧合酶活性的增加是心肌纤维膜上的ｐ４７ｐｈｏｘ 的易位而不是氧合酶亚单位表达的显著增加。氧化应激的增 强可以激活氧化还原信息途径而导致改变基因的表达，而这 种表达与心脏的肥厚、纤维化和重构有关。氧化应激可以促 进心肌细胞凋亡、减低ＮＯ的生物活性而导致内皮功能障碍。 １．３一氧化氮—一氧化氮合酶一过氧亚硝酸盐离子系统的作用 ＮＯ对心脏具有保护和损伤双重作用。在体内，ＮＯ由一 氧化氮合酶（ＮＯＳ）催化左旋精氨酸形成。ＮＯＳ主要有ｃＮＯＳ （结构型ＮＯＳ）和ｉＮＯＳ（诱导型ＮＯＳ），ｅＮＯＳ又分为内皮型和 神经型。近年来研究发现…ｌＮｏ是通过一氧化氮一一氧化氮合

㊃综述㊃转录因子Fox家族与心肌梗死关系的研究进展吴逸卓㊀冯炜琦㊀于昱200092上海交通大学医学院附属新华医院心血管发育与再生医学研究所通信作者:于昱,电子信箱:yuyu@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.017㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀转录因子Fox家族在心肌梗死中发挥重要作用㊂FoxP1既调控巨噬细胞,加重炎症反应;也促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂FoxO3发挥抗氧化应激和调控自噬作用,同时促进心脏微血管内皮细胞凋亡或抑制心肌细胞凋亡㊂FoxO4和FoxO6促进心肌细胞凋亡和氧化应激㊂本文对Fox家族在心肌梗死中的作用及其分子机制作一综述,以期对心肌梗死的诊疗提供新方向㊂ʌ关键词ɔ㊀心肌梗死;㊀转录因子;㊀叉头框P1;㊀叉头框O家族基金项目:国家自然科学基金(81974021㊁82170304);上海市自然科学基金面上项目(20ZR1435500)Research progress of transcription factor Fox family and myocardial infarction㊀Wu Yizhuo,FengWeiqi,Yu YuInstitute for Developmental and Regenerative,Cardiovascular Medicine,Xinhua Hospital Affiliated toShanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai200092,ChinaCorresponding author:Yu Yu,Email:yuyu@ʌAbstractɔ㊀Transcription factor Fox family plays an important role in myocardial infarction.FoxP1can regulate macrophages to exacerbate inflammatory response while it also promotes endothelial cell proliferation and increases angiogenesis.FoxO3enhances antioxidant stress and modulates autophagy, meanwhile it can promote cardiac microvascular endothelial cell apoptosis or inhibit cardiomyocyte apoptosis.FoxO4and FoxO6promote cardiomyocyte apoptosis and oxidative stress.In this article,a review is presentedof the function and mechanisms of Fox family in myocardial infarction,hoping to provide a new perception forthe diagnosis and treatment of myocardial infarction.ʌKey wordsɔ㊀Myocardial infarction;㊀Transcription factors;㊀Forkhead box P1;㊀Forkhead boxO familyFund program:National Natural Science Foundation of China(81974021,82170304);ShanghaiNatural Science Foundation(20ZR1435500)㊀㊀心血管疾病是我国居民健康最主要的威胁,是居民的首要死因,与其他疾病相比,住院时间长,治疗费用高㊂目前心血管疾病的现患病人数大约3.30亿,其中冠心病约为1139.6万人,心肌梗死是冠心病最严重的表现形式㊂近20年来,急性心肌梗死的死亡率呈现上升趋势,2020年城市死亡率为60.29/10万,农村死亡率达到78.65/10万㊂尽管再灌注治疗手段已十分成熟,但治疗延迟较为明显,再灌注率低,出院后药物依从性逐年降低,使心肌梗死的不良预后增加㊂高血压㊁血脂异常㊁糖尿病和睡眠障碍等是常见的心肌梗死危险因素,对其施加控制可以有效减少发病风险[1]㊂心肌梗死被定义为在有急性心肌缺血证据的情况下,通过异常心脏生物标志物检测到的急性心肌损伤,例如心肌肌钙蛋白值升高,且至少有一个值高于第99百分位数参考上限㊂根据2018第四版心肌梗死通用定义,可以将心肌梗死大致分为5型:1型由动脉粥样硬化血栓性冠状动脉疾病的斑块破裂(破裂或侵蚀)引起;2型由供血不足或需氧量增加引起;3型有明显的临床症状及辅助检查证据,但在明确诊断前发生的心原性猝死;4型是冠状动脉血运重建术相关的手术性心肌梗死;5型是冠状动脉旁路移植术相关的手术性心肌梗死㊂除此之外,还有隐匿性心肌梗死[2]㊂1㊀分子病理机制有许多病理学证据表明,发生心肌梗死后细胞内信号通路参与了心肌细胞㊁内皮细胞㊁成纤维细胞㊁单核细胞㊁干细胞等多种细胞的存活㊁增殖㊁凋亡和自噬[3]㊂目前已经开展了许多关于心肌梗死的研究,涵盖了多条信号通路,涉及炎症反应㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁心肌纤维化和血管生成等多种病理机制㊂氧化应激相关的分子机制中,醛缩酶A通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)/Notch1/ Jagged1轴保护心肌细胞,减弱缺氧/再灌注(hypoxia/reperfusion,H/R)诱导的氧化应激和凋亡[4]㊂肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂激活Notch1信号通路,在一定程度上通过此信号通路介导抑制氧化应激反应,减轻心肌缺血再灌注损伤[5]㊂Sonic hedgehog诱导一氧化氮(nitric oxide,NO)释放,激活NO通路相关酶的表达和磷酸化,减少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的释放[6]㊂心肌纤维化相关的分子机制中,Notch3通过抑制Ras同源基因家族蛋白A(Ras homolog gene family member A, RhoA)/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil containing protein kinase,ROCK)/缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)轴,参与心脏成纤维细胞凋亡,减轻心肌梗死诱导的心肌纤维化[7]㊂跨膜蛋白16A (transmembrane protein16A,TMEM16A,也称为Anoctamin-1, ANO1)在心肌梗死后下调转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)/Smad3通路抑制心脏成纤维细胞增殖[8],而另一项研究表明ANO1激活丝裂原活化细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)/细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase-1/2,ERK-1/2)通路促进心脏成纤维细胞增殖[9]㊂血管生成相关的分子机制中,Wnt11激活非经典Wnt/蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)/Jun氨基端激酶(Jun N-terminal kinase,JNK)通路,促进内皮细胞介导的血管生成,改善心肌梗死后的心功能[10]㊂FrzA/可溶性frizzled相关蛋白1(soluble frizzled related protein-1,sFRP-1)基因过表达抑制Wnt/Frizzled通路,促进心肌梗死区域的新生毛细血管密度增加[11]㊂炎症反应相关的分子机制中,β连环蛋白(β-catenin)信号在心肌梗死后激活,使巨噬细胞向促炎性转化,诱导促炎细胞因子表达增加[12]㊂Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)/含有PDZ结合位点的转录共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)通路是巨噬细胞介导的促炎或修复反应的重要调节因子,对YAP/TAZ双敲除后可减弱早期炎症反应,促进巨噬细胞从促炎性向修复性转化,改善心肌梗死后的心功能[13]㊂这些心肌梗死经典且重要的作用机制中,转录因子起到关键影响㊂而转录因子Fox基因家族是否可通过这些信号通路在炎症反应㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁心肌纤维化和血管生成等病理过程中发挥重要作用,从而最终导致心肌梗死,值得进一步全面综述㊂2㊀转录因子Fox家族概述转录因子是一个指导基因组表达的复杂系统,可以识别㊁结合特定的DNA序列,影响染色质的状态及控制转录㊂其具有协同性,多个转录因子可以相互作用直接结合于同一DNA序列,即一个转录因子的结合改变了DNA的构象,促进第二个转录因子的结合;或通过其他机制影响染色质的状态及转录;也可以形成二聚体㊁三聚体等其他高级结构来发挥作用㊂多数真核生物的转录因子可通过招募辅因子发挥作用,在功能上可以简单分为 激活物 和 阻遏物 ㊂但有一些研究表明,转录因子也可招募与其作用相反的因子㊂转录因子是执行DNA解码序列的第一步,主要起 主调节因子 和 选择基因 的作用,可以调控细胞分化㊁发育模式和控制特定途径㊂同时,其具有细胞和组织特异性基因表达,对应特定功能,转录因子及其结合位点的突变是许多疾病发生的基础[14]㊂Forkhead基因首次于黑腹果蝇的随机突变中发现,其特征性结构为长约100个残基的有翼螺旋DNA结合结构域,称为 叉头框 ㊂随后在多种生物中均发现了相关基因的表达,因此这类基因又称为叉头框(forkhead box,Fox)基因家族㊂Fox基因家族在不同生物体内数目差异巨大:果蝇拥有11个家族成员,秀丽隐杆线虫有15个,人类和小鼠有44个,非洲爪蟾有45个㊂在哺乳动物中,可以将Fox蛋白家族分为A至S亚类㊂尽管所有的Fox基因都具有这种独特的DNA结合结构域,但功能和特征各不相同,它们在人类的幼年期和成年期广泛表达,参与调控生长发育及成年期疾病,而Fox基因的突变或异常调节可以导致多种疾病的发生[15]㊂3㊀Fox家族与心肌梗死3.1㊀FoxP1与心肌梗死转录因子FoxP家族(FoxP1㊁FoxP2㊁FoxP3和FoxP4)是一个功能多样的亚家族,涉及心肌细胞增殖㊁神经元分化㊁语言习得㊁调节性T细胞发育㊁胃肠道发育等㊂家族成员拥有多个特征性结构域,包括锌指㊁亮氨酸拉链和有翼螺旋DNA 结合结构域等[15]㊂FoxP1位于染色体3p14.1区域(OMIM: 605515),在人体各个组织中均有表达,特别是在脑㊁肺㊁心脏㊁肠道㊁免疫等系统中高度表达[16]㊂在心肌梗死后重构过程中,炎性细胞群发挥重要作用,其中巨噬细胞具有双重作用:促进血管生成;加剧组织损伤㊁心肌细胞凋亡和心室扩张㊂小鼠心肌梗死模型的基因集富集分析显示,转录因子高速泳动族蛋白B1(highly mobility group box1,HMGB1)和靶基因FoxP1是调控巨噬细胞的关键基因㊂在体外细胞实验中,使用低氧处理的巨噬细胞发现HMGB1表达升高,FoxP1表达下调㊂多种实验相互印证HMGB1可作为转录因子结合Foxp1的上游启动子区域,调控蛋白表达,加重低氧诱导的巨噬细胞炎症反应[17] FoxP1也是心脏发育和新生血管形成的重要调节因子,血管生成主要包括两个生物学过程:内皮细胞增殖迁移及成管㊂大鼠心肌梗死模型中,FoxP1在毛细血管内皮细胞中表达明显增强,并且在新血管形成部位上调,表明心肌梗死后内皮细胞增殖受到FoxP1调节;而敲除了FoxP1的心肌梗死大鼠出现心功能恶化,心脏纤维化增加㊂在体外划痕实验和血管形成实验中,FoxP1具有促进内皮细胞迁移和新血管形成的积极作用[18]㊂FoxP1在缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)诱导的心肌细胞和H/R诱导的H9c2细胞中上调㊂在体外实验中,H9c2细胞敲降FoxP1后,部分通过抑制磷酸肌醇-3-激酶相互作用蛋白1(phosphoinositide-3-kinase interacting protein 1,PIK3IP1)的直接表达和增加NO的产生,激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B,PKB,又称为Akt)/内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)信号通路,减轻细胞凋亡㊁氧化应激;同时也可以通过ROS/线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)途径减少ROS积累,改善线粒体动力学紊乱[19]㊂FoxP1在心肌梗死中具有双重作用:可以调控巨噬细胞,加重炎症反应;也可以促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂H9c2细胞敲降FoxP1具有一定的保护作用,可以减轻细胞凋亡㊁氧化应激和改善线粒体功能㊂3.2㊀FoxO与心肌梗死转录因子FoxO家族是胰岛素和胰岛素样生长因子受体下游途径的重要分子㊂哺乳动物有4个FoxO亚家族成员: FoxO1㊁FoxO3㊁FoxO4和FoxO6,它们在结构㊁功能和调控上具有高度的相似性㊂在结构上,FoxO蛋白均具有核输出序列和核定位序列㊂FoxO蛋白参与多种细胞和生理过程的调控,包括细胞增殖㊁凋亡,ROS反应,寿命调控,癌症发生,细胞周期和代谢[20]㊂FoxO3位于染色体6q21区域(OMIM: 602681),在人体组织中广泛分布,主要在肠道㊁肾脏等器官中高表达;FoxO4位于染色体Xq13.1区域(OMIM:300033),在人体内主要在骨骼表达;FoxO6位于染色体1p34.2 (OMMI:611457)区域,在人体组织中分布较少,主要集中在中枢神经系统,且表达量较低[21]㊂3.3㊀FoxO3与心肌梗死研究证实,心肌细胞中的氧化应激促进FoxO1和FoxO3的核定位,随后促进了具有心脏保护功能的FoxOs靶基因的激活㊂在I/R损伤时,FoxO1和FoxO3的联合缺乏会导致心肌细胞死亡增加,心脏功能降低以及心肌梗死后瘢痕形成增加,FoxOs通过诱导抗氧化剂(过氧化氢酶和锰超氧化物歧化酶-2),减少ROS的产生,增加自噬相关基因(LC3Ⅱ)和抗凋亡(同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1)的表达来促进心肌细胞抗氧化应激的能力[22]㊂心肌I/R损伤的关键是冠状动脉内皮微血管功能障碍,其中心脏微血管内皮细胞(cardiac microvascular endothelial cells,CMEC)起着重要作用[23]㊂缺氧会导致CMECs功能障碍甚至凋亡,损害心脏功能[24]㊂研究发现,缺氧促进了FoxO3a(即FoxO3)的核定位和转录活性,其潜在机制可能是Akt活性降低㊂CMECs中FoxO3a的激活诱导细胞自噬发生,在缺氧的条件下进一步促进了CMECs的凋亡[25]㊂环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类重要的病理调节剂,参与多种疾病的发病机制,其中包括心肌梗死相关的心肌损伤㊂Circ-FoxO3是一种来源于FoxO3的circRNA,据报道,它可以阻止MDM2诱导FoxO3泛素化和降解,导致FoxO3蛋白水平升高[26]㊂circFoxO3在心肌梗死中通过抑制赖氨酸乙酰基转移酶7(lysine acetyltransferase7,KAT7),进而抑制HMGB1的表达来抑制心肌细胞自噬,减轻心肌I/R 损伤[27]㊂长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是指其转录物长度超过200个核苷酸但几乎没有蛋白质编码能力的一类RNA[28],可以促进或阻止翻译,或者抑制微小RNA(microRNA,miRNA)对靶基因表达的负调控㊂FoxO3a 与LncRNA LINC00261启动子结合并增强其表达,调控miR-23b-3p/核转录因子-E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor2,Nrf2)轴,促进Nrf2表达的增加,发挥抗氧化应激作用以减少H/R诱导的心肌细胞凋亡[29]㊂FoxO3在心肌梗死中作用较为复杂,可以增强心肌细胞抗氧化应激能力,抑制心肌细胞自噬,减轻心肌细胞凋亡,但同时也具有负面影响,可以促进CMECs凋亡㊂3.4㊀FoxO4与心肌梗死在I/R损伤大鼠心肌中,发现FoxO4上调,ROS的产生显著增加,增加心肌细胞凋亡,加重心肌梗死,从而导致心功能障碍[30]㊂Hippo信号通路是成年小鼠心肌细胞增殖的主要内源性抑制因子,阻断心肌细胞进入细胞周期,敲除后可以使心肌细胞重新获得增殖和再生能力[31]㊂FoxO4与泛素特异性肽酶10(ubiquitin specific peptidase10,USP10)结合,负调节其转录,通过阻断Hippo/YAP途径,从而加重H/R诱导的心肌细胞的凋亡和氧化应激[32]㊂在内皮细胞中,FoxO4激活精氨酸酶1(arginase1, Arg1)的转录,导致NO下调以及使中性粒细胞向梗死区域浸润增加,促进了心肌梗死的早期炎症发生㊂Arg1是FoxO4的下游直接转录靶标,在内皮细胞㊁免疫细胞和成纤维细胞等细胞中广泛表达,可能介导FoxO4在心肌梗死后重塑中的病理功能㊂研究证实,内皮特异性敲除FoxO4的小鼠仅能上调NO的表达和下调单核细胞的粘附,不能改变瘢痕面积的大小,表明尽管在内皮细胞中敲除FoxO4可以减弱早期炎症反应,但对于心肌梗死面积的影响不是通过内皮细胞调控的㊂而非特异性全身敲除FoxO4的小鼠可以观察到梗死面积的减少,提示FoxO4可能是通过成纤维细胞/肌成纤维细胞对其起作用[33]㊂FoxO4在心肌梗死中具有负向调节作用,使心肌细胞凋亡增加,加重心肌细胞的氧化应激,促进早期炎症反应和调控成纤维细胞功能㊂3.5㊀FoxO6与心肌梗死FoxO6是近年来新发现的氧化应激调节因子,研究表明,在体外实验中缺氧的心肌细胞FoxO6表达量显著升高, ROS生成增多,增强了心肌细胞对缺氧诱导损伤的敏感性㊂沉默信息调节因子2配对型同源酶6(silent mating type information regulation2homolog6,Sirtuin6,SIRT6)/Nrf2轴是一种细胞防御氧化损伤的关键分子机制,敲除FoxO6后, SIRT6上调,激活Nrf2介导的抗氧化信号通路,保护心肌细胞免受缺氧诱导的凋亡及氧化应激[34]㊂HMGB1:高速泳动族蛋白1;ROS:活性氧;mPTP:线粒体通透性转换孔;PIK3IP1:磷酸肌醇-3-激酶相互作用蛋白1;NO:一氧化氮;PIK3:磷脂酰肌醇-3激酶;Akt:蛋白激酶B;eNOS:内皮型一氧化氮合酶;CMEC:心脏微血管内皮细胞;KAT7:赖氨酸乙酰基转移酶7;NRF2:核转录因子-E2相关因子2;USP10:泛素特异性肽酶10;YAP:Yes相关蛋白;Arg1:精氨酸酶1;SIRT6:沉默信息调节因子2配对型同源酶6图1㊀心肌梗死中Fox家族的作用及其机制示意图4㊀小结与展望转录因子Fox家族成员通过多种途径干预心肌梗死的发生发展(图1),涉及FoxP1㊁FoxO3㊁FoxO4和FoxO6㊂FoxP1在心肌梗死中具有双重作用:可以调控巨噬细胞,加重炎症反应;也可以促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂FoxO3在心肌梗死中的作用较为复杂,除了抗氧化应激和抑制细胞自噬外,对于不同的细胞分别具有促进和抑制细胞凋亡的作用㊂FoxO4被激活后可以促进凋亡㊁炎症和氧化应激的发生,调控成纤维细胞功能㊂FoxO6在心肌梗死中发挥促进凋亡和氧化应激作用㊂在本文中,已知的Fox家族成员与心肌梗死的研究主要关于氧化应激通路,且参与其中的信号通路与已发现的心肌梗死致病经典信号通路并不相同;另外,对于血管新生㊁炎症反应㊁心肌纤维化等机制的研究也较少,二者之间的关系还未完全阐明,这些均值得未来深入探索㊂其它Fox家族成员与其它心血管疾病之间关系的研究已多有报道㊂例如,FoxC1和FoxC2在心脏流出道和心室发育中有协同作用,突变会导致胚胎出现永存动脉干㊁室间隔缺损和心室肌变薄[35-36]㊂FoxF1a和FoxF2与房室间隔发育相关,复合单倍剂量不足会引起原发性房间隔缺损[37]㊂肺动脉平滑肌细胞中的FoxM1可以调控缺氧性肺动脉高压[38]㊂FoxO1是一种重要的代谢调节因子,促进糖尿病心肌病的发生发展[39-40]㊂这些Fox家族成员在心血管疾病中有着重要作用,但关于其在心肌梗死中的作用尚未见报道,仍有很多空白等待填补㊂因此,仍需要进行更深入全面的研究,这些方面或可成为未来的研究方向及重点,可以为心肌梗死的诊疗提供新的靶点㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]‘中国心血管健康与疾病报告2022“编写组.‘中国心血管健康与疾病报告2022“要点解读[J].中国心血管杂志,2023,28(4):297-312.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.001.㊀The 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