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p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用研究进展p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号系统的重要分支，是主要分布于细胞浆的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它在糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）发病中起重要作用，可被多种因素激活，在微血管病变、心肌间质纤维化、心肌肥厚、心肌凋亡中扮演着重要角色。
深入研究p38MAPK在DCM中的分子机制，有助于阐明DCM发病机制，为防治DCM提供新靶点。
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是独立于冠心病、高血压等的特异性心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死，已成为糖尿病患者的主要死因。
病理表现为心肌肥厚、弥漫性心肌壁内微血管病变，毛细血管密度降低、内皮及内皮下纤维增生和基膜增厚。
其发病机制复杂，涉及心肌细胞代谢障碍、心肌微血管病变、心肌纤维化、自主神经病变、胰岛素抵抗及炎症因子等多个方面。
近年研究发现p38MAPK在DCM的发生发展中占有重要的地位，它参与血管活性物质和细胞因子的产生，引起细胞生长、增殖和分化，是DCM发病的重要信号通路。
本文就p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用作一综述。
1 p38MAPK的结构与调节机制p38MAPK是1993年Brewster等[1]发现，由360个氨基酸组成的38KD的蛋白，与细胞外信号调节激酶1/2（extracellular-signal regulated kinase，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）一起构成MAPK系统信号系统的3个主要分支。
MAPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可由活性氧应激性刺激激活，另外可以通过与生长因子受体及G蛋白偶联受体结合而激活。
p38MAPK 有6种异构形式，分别为p38MAPK α1/α2、p38MAPK β1/β2、p38γMAPK和p38δMAPK，不同亚型的分布具有组织特异性，p38α、p38β广泛分布于各种组织，p38γ主要分布于骨骼肌，p38δ主要分布于腺体组织，其中p38α和p38γ是心脏表达较多的亚型[2-3]。
自噬相关通路在糖尿病心肌病中的研究进展李帅;鲍翠玉;李晶【摘要】糖尿病心肌病定义为无冠状动脉疾病和高血压的糖尿病患者发生的心肌功能障碍.据报道,糖尿病心肌病的发病机制与炎症、心肌纤维化、线粒体损伤、心肌细胞凋亡、自噬等因素相关.自噬是维持细胞器功能和细胞内营养环境的关键因素,也参与了系统的代谢稳态,这对于维持心脏功能和活性具有重要作用,其调节失调可能造成心肌细胞损伤.自噬相关信号通路包括mTOR信号通路及Beclin-1信号通路.糖尿病心肌病中自噬的影响因素包括高糖血症、游离脂肪酸过度积累、氧化应激、胰岛素抵抗、内质网应激等,该文就自噬相关通路在糖尿病心肌病发病机制中的研究进展进行综述.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2019(035)006【总页数】4页(P753-756)【关键词】糖尿病心肌病;凋亡;自噬;mTOR;Beclin-1;影响因素【作者】李帅;鲍翠玉;李晶【作者单位】湖北科技学院药学院,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100【正文语种】中文【中图分类】R329.24;R542.2;R587.2糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopaihy，DCM)是糖尿病患者的重要心脏并发症，是增加糖尿病患者心力衰竭风险和死亡率的主要原因之一，而不依赖血管病理学。
众所周知，DCM的特点是心脏结构和功能异常，包括左心室功能障碍、心肌细胞凋亡和心肌纤维化[1]。
然而，DCM的发病机制仍然不清楚，并且尚无有效的策略来防止糖尿病患者出现DCM或心力衰竭。
自噬是一种细胞内分解代谢途径，体内饥饿或各种压力可激活自噬，降解和循环细胞物质，以维持能量代谢和细胞存活[2]。
近年来，越来越多证据证明，自噬已成为DCM的一个重要分子机制，其在DCM的发生、发展中扮演着重要角色。
名医经验 赵泉霖治疗糖尿病心肌病的诊疗经验于珊珊1,赵泉霖2(1.山东中医药大学,山东济南250014;2.山东中医药大学附属医院,山东济南250014) [摘要] 糖尿病心肌病(DCM )是2型糖尿病常见的并发症之一,也是糖尿病终末期致死、致残的主要原因之一。
赵泉霖教授在治疗DCM 方面有着独特的见解和丰富的临床经验。
此文主要介绍赵泉霖教授运用标本兼治法及芪归药对(黄芪∶当归=2∶1)治疗DCM 的临床诊疗经验。
附一则医案佐证。
[关键词] 赵泉霖;糖尿病心肌病;名医经验;标本兼治doi :10.3969/j.issn.1008-8849.2023.18.013[中图分类号] R542.2 [文献标识码] B [文章编号] 1008-8849(2023)18-2550-05[基金项目] 国家自然科学基金项目(81774254) 中华医学会内分泌学分会2015—2017年在全国31个省进行的糖尿病流行病学调查显示:中国糖尿病的发病率逐年升高,社会人群糖尿病患病率高达11.2%,其中2型糖尿病占91%。
作为基础代谢性疾病,糖尿病除临床共识的会引起肾脏、视网膜等器官病变外,对心血管的损伤破坏也不容忽视,研究显示糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加2~4倍,糖尿病心血管疾病是糖尿病临床致死、致残的主要原因之一。
糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopa⁃thy,DCM)是指在糖尿病的基础上发生心肌病变,起初发病隐匿,特征为心肌能量代谢异常、心肌纤维化、心室重构、心肌细胞死亡导致的心肌舒张功能障碍,最终发展为症状明显、难治愈、射血分数下降的充血性心力衰竭[1]。
DCM 的心力衰竭和心脏肥大是心肌结构异常和功能障碍所导致的,其发病机制复杂且目前尚未完全明确,主要与心肌细胞糖脂代谢紊乱、钙稳态失调、高血糖及胰岛素抵抗、氧化应激等炎症反应、心肌细胞自噬与凋亡、心肌纤维化、心室重塑等有关。
传统西药治疗DCM 主要使用降糖药、胰岛素和促胰岛素分泌剂、β受体阻断剂等,但不可避免地会产生不良反应和药物依赖性。
网络出版时间：２０２２－１２－０９１８：２４：０６ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／／３４．１０８６．Ｒ．２０２２１２０９．１４２７．０１１．ｈｔｍｌ利拉鲁肽通过调控自噬和Ｎａ＋，Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ活性抑制高糖诱导的心肌细胞肥大张 哲１，野战鹰２，王 杏１，杨林泉１，马慧娟１（河北省人民医院１．代谢病重点实验室、２．神经外三科，河北石家庄 ０５００５１）收稿日期：２０２２－０８－０７，修回日期：２０２２－１０－１８基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目（Ｎｏ８１２００６３８）；河北省卫生厅基金资助项目（Ｎｏ２０１８００５１）作者简介：张 哲（１９８０－），女，博士，助理研究员，研究方向：糖尿病及代谢疾病，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｅ＿ｚｈａｎｇ８０＠１２６．ｃｏｍ；马慧娟（１９７６－），女，教授，博士生导师，研究方向：糖尿病及代谢疾病，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｕｉｊｕａｎｍａ７６＠１６３．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０１０１７文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０１－００４３－０８中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２９ ２４；Ｒ３２９ ４１１；Ｒ３９４ ２；Ｒ５８７ １；Ｒ９７７ １５摘要：目的 探讨利拉鲁肽（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ＬＲＧ）抑制高糖（ＨＧ）诱导的心肌细胞肥大的可能机制。
方法 体外培养Ｈ９ｃ２细胞，分为对照（ＣＯＮ）组、ＨＧ组、低、中、高剂量ＬＲＧ（ＬＲＧ Ｌ、ＬＲＧ Ｍ、ＬＲＧ Ｈ）组、ＬＲＧ Ｈ＋自噬抑制剂３ 甲基腺嘌呤（３ ＭＡ）组。
鬼笔环肽染色观察细胞表面积；试剂盒测定细胞膜Ｎａ＋，Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ（ＮＫＡ）活性；Ｒｅａｌｔｉｍｅ ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ测定ＮＫＡα１、ＮＫＡα２ｍＲＮＡ和蛋白表达；单丹磺胺戊二胺（ＭＤＣ）荧光染色观察自噬囊泡数量；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ测定肥大标志基因（ＡＮＰ、β ＭＨＣ）、自噬标志基因（Ｂｅｃｌｉｎ １、ＬＣ３、ｐ６２）蛋白表达。
西格列汀对糖尿病小鼠心肌重构和自噬的影响及其机制陈奕帆１，张李君２，刘清华２，李学文１Δ（１．山西医科大学附属白求恩医院心内科，２．山西医科大学病理生理学教研室，山西太原０３０００１）【摘要】 目的：探讨西格列汀对糖尿病小鼠心肌重构和自噬的影响和可能的机制。
方法：１０周龄的Ｃ５７小鼠腹腔注射ＳＴＺ５０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续注射５ｄ，７ｄ测血糖浓度＞１６．７ｍｍｏｌ／Ｌ视为糖尿病小鼠造模成功，造模成功４周后给与药物干预。
本实验分四组，对照组（ｃｏｎｔｒｏｌ，腹腔注射等体积的缓冲液，ｎ＝１０）、模型组（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ，ＳＴＺ腹腔注射诱导糖尿病模型，ｎ＝８）、处理组（在模型组基础上给与西格列汀灌胃１０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），ｎ＝８）、抑制剂组（在处理组的基础上给与腹腔注射ＣｏｍｐｏｕｎｄＣ（ＡＭＰＫ通路抑制剂，１０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），ｎ＝８），对照组腹腔注射等体积缓冲液，６周后称体重，处死，取小鼠心脏并分离心室称重，计算心室／体重比，ＨＥ染色观察心肌细胞形态，Ｍａｓｓｏｎ染色观察纤维化程度，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测心肌脑钠肽（ＢＮＰ）、转化生长因子β（ＴＧＦ β）、缝隙连接蛋白４３（Ｃｘ４３）、ＡＭＰ依赖的蛋白激酶（ＡＭＰＫ）、ＬＣ３Ｂ蛋白表达。
结果：给药６周后，与对照组相比，模型组小鼠体重没有明显改变，心室／体重比明显增加（Ｐ＜０．０５），苏木素 伊红（ＨＥ）染色显示细胞增大，Ｍａｓｓｏｎ染色显示心肌间隙纤维化增多，ＢＮＰ、ＴＧＦ β蛋白明显升高，Ｃｘ４３、ＬＣ３Ｂ、ＡＭＰＫ蛋白下降（Ｐ＜０．０５）。
与模型组相比，西格列汀组ＢＮＰ、ＴＧＦ β蛋白明显下降，Ｃｘ４３、ＬＣ３Ｂ、ＡＭＰＫ蛋白增多（Ｐ＜０．０５）。
然而ＣｏｍｐｏｕｎｄＣ会抑制Ｃｘ４３、ＬＣ３Ｂ、ＡＭＰＫ蛋白表达的上调（Ｐ＜０．０５）。
结论：西格列汀可以改善糖尿病小鼠心肌肥厚和纤维化，并且可以通过ＡＭＰＫ相关通路调节Ｃｘ４３和自噬。
糖尿病心肌病发病机制的研究进展作者：王胜红来源：《维吾尔医药》2013年第07期摘要：糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）是由糖尿病所引起的心脏微血管病变、心肌代谢障碍和心肌纤维化等所致的心肌广泛结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和（或）收缩期功能障碍的一种疾病状态。
目前的研究表明，部分糖尿病患者出现的心力衰竭由DCM所致。
本文将对糖尿病心肌病发病机制的研究进展作如下综述。
关键词：糖尿病心肌病；发病机制；研究；进展近年来，糖尿病发病人数迅速增多， 2005年全球糖尿病患者已高达3亿。
最新研究显示，中国糖尿病患者高达9240万，而糖尿病前期患者甚至高达1.48亿，形势十分严峻[1]。
1974年Hamby等学者首先提出糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）的概念﹕由糖尿病引起的心脏微血管病变、心肌代谢紊乱和心肌纤维化等所致的心肌广泛结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和（或）收缩期功能障碍的一种疾病状态。
目前的研究表明，部分糖尿病患者出现的心力衰竭由DCM所致[2]。
一、糖尿病心肌病的发病机制（一）、高血糖是糖尿病心肌能量代谢异常的启动因素，糖尿病心肌在糖酵解和糖有氧氧化两个环节都存在明显的缺陷，从而导致心肌代谢的底物发生异常变化。
糖尿病时，胰岛素抵抗或不足，心肌细胞由于葡萄糖转运体（Glut-4）数量减少、糖磷酸化速度减慢及丙酮酸氧化减少等原因导致心肌组织中葡萄糖有氧氧化和无氧酵解过程发生障碍，进入心肌分解产能的葡萄糖流量减少，心肌细胞糖代谢低下，导致心脏功能障碍。
Iribarren等[3]研究证明，心脏舒张功能受损程度与糖化血红蛋白有关，主要机制是晚期糖化终末产物与胶原等大分子物质结合聚集，刺激成纤维细胞生长因子释放，增加心肌细胞炎性反应。
（二）、脂质代谢异常导致高脂血症是糖尿病的显著特征之一，血脂水平已成为DCM早期心功能改变的一个独立预测因素，游离脂肪酸代谢障碍促进DCM 的形成。
脂联素对糖尿病心肌病患者心脏保护作用的研究进展李凌飞;刘晶;李园;魏丽;李兴【摘要】近年来，糖尿病患病率不断上升，糖尿病心肌病是其死亡的主要原因之一，其发病机制目前尚不清楚。
脂联素为近年研究的热点，由脂肪细胞分泌，具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化的作用，与糖尿病心肌病的发生发展有密切联系。
本文就脂联素对糖尿病心肌病患者心脏保护作用的分子机制研究的新进展作一综述。
【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】3页(P777-779)【关键词】糖尿病心肌病;脂联素;保护作用【作者】李凌飞;刘晶;李园;魏丽;李兴【作者单位】山西医科大学第二医院太原 030001;山西医科大学第二医院太原030001;山西医科大学第二医院太原 030001;山西医科大学第二医院太原030001;山西医科大学第二医院太原 030001【正文语种】中文【中图分类】R587;R255.4脂联素(adiponectin,APN)为近年研究的热点,是由脂肪细胞分泌的一种具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化作用的蛋白质[1],与糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的发生、发展有密切的联系[2,3]。
脂联素具有多种重要的生理功能:能够改善糖脂代谢及胰岛素抵抗;可通过抑制血管细胞黏附分子及细胞间黏附分子在人类主动脉内皮细胞的表达,起到抗动脉粥样硬化的作用;可降低肥胖者的体重;可通过抑制巨噬细胞前体细胞的生长及抑制成熟巨噬细胞功能,调节炎症反应;对心肌细胞的保护作用;可以作为糖尿病心血管系统并发症的一个预测指标。
本研究拟就脂联素对糖尿病心肌病保护作用的分子机制综述如下。
糖尿病心肌病作为一种独立的糖尿病心血管并发症,其发病率高、危害性大,是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。
糖尿病心肌病主要病理表现为心肌细胞胞质内脂滴、糖蛋白、糖原的大量沉积,严重者可有心肌间质灶性纤维化,可迅速发展为心功能衰竭[4]。
糖尿病心肌病代谢重构的分子机制糖尿病心肌病（diabete cardiomyopathy，DBCM）首先本質上是心脏的代谢性疾病，无论1型糖尿病或2型糖尿病均能引起高糖血症、高脂血症、高胰岛素血症和高廋素血症等代谢紊乱，为了应对这些代谢失常心脏在代谢底物利用和能量生成发生适应性和代偿性直至失代偿性改变，亦即心脏的代谢重构（亦称代谢重编程，metabolic remodeling，metabolic reprogramming），具体而言就是：糖尿病环境下，心肌细胞葡萄糖摄取减少、糖酵解和葡萄糖氧化降低，另一方面，心肌细胞游离脂肪酸（free fat acid，FFA）吸收增加、β氧化提高，随之而来的是细胞能量代谢效率降低，伴随耗氧增加和活性氧（reactive oxygen species，ROS），若超过内源性抗氧化能力，此即氧化应激（oxidative stress），进而导致心肌细胞死亡和间质纤维化。
糖尿病心脏代谢重构主要是由葡萄糖和脂肪酸摄取和氧化代谢的蛋白与酶介导，而这些蛋白的表达受PPAR-α、PPAR-β等核转录因子的调控，提示PPARs活性与表达改变是心脏代谢重构的重要分子机制。
糖尿病心肌病定义为与血管并发症无关的心脏疾病，被认为是改变糖尿病代谢环境的后果之一。
主要通过利用碳水化合物（葡萄糖和乳酸）和心脏中的脂肪酸来满足对ATP形式能量的恒定需求。
能量底物的利用取决于许多因素，激素在该过程中起主要作用，如瘦素和脂联素。
由于心肌连续工作，心脏具有非常高的能量需求。
在生理条件下，产生能量的主要底物是脂肪酸（ATP生产的60%～90%）、葡萄糖和乳酸。
在非缺水条件下，通过脂肪酸和碳水化合物的氧化提供了95%以上的能量需求，可以从氧气消耗量估计心肌能量消耗。
这些底物对总体能量生产的贡献是一个动态过程，并且生理适应，如胎儿到新生儿过渡[1]以及与疾病状态相关的变化已经很好地建立了起来[2-3]。
心脏发挥代谢的灵活性，心肌底物利用取决于底物的可用性、营养状况和运动水平。
由于葡萄糖作为更有活力的底物，健康的心脏能够在应激条件下转换为葡萄糖，如缺血、压力过载或心力衰竭。
有趣的是，诸如增加脂肪酸摄取或脂肪酸氧化的干预[4-7]，导致类似于糖尿病心肌病的改变，糖尿病模型中底物代谢恢复正常则反转了这些变化[8]。
这些研究表明，底物代谢改变在糖尿病心肌病发展中起重要作用。
Randle等[9]首先发现：高水平的脂肪酸进一步降低葡萄糖使用量。
1 心肌细胞碳水化合物代谢的变化两种葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT4参与心肌细胞基础和胰岛素介导的葡萄糖摄取。
GLUT1显示肌膜局部化，代表基础心脏摄取。
另一方面，GLUT4位于细胞池中，胰岛素有助于将该转运蛋白定位于肌膜[10]。
最近，已经记录了AMP依赖性蛋白激酶（AMPK）介导的和胰岛素依赖性的这种转运蛋白摄取的葡萄糖[11]。
已经提出，GLUT4对肌膜的数量和易位的减少在糖尿病中降低葡萄糖代谢中起重要作用。
在已经确定心脏功能障碍的db/db小鼠中报道了糖酵解和葡萄糖氧化的降低，因为代谢参数和心脏功能都在过表达GLUT4的转基因小鼠中恢复正常，所以得出结论：受损的底物代谢与糖尿病心肌病之间存在因果关系[12]。
糖酵解调控中的关键酶是磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase，PFK）-1，是催化果糖-6-磷酸磷酸化以产生果糖-1，6-二磷酸的酶。
PFK-1活性被柠檬酸和乙酰辅酶A抑制，并被低ATP/ADP比活化[12]。
由于糖尿病心脏中脂肪酸氧化增加，柠檬酸盐水平的增加可能有助于抑制PFK-1，因此有助于糖酵解。
在葡萄糖摄取和代谢的转录水平上，Isfort等[12]报道了过表达过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α的转基因小鼠中，GLUT4和PFK表达均较低，PDK4表达较高。
GLUT4和PFK的抑制可能不是PPAR-α过表达的直接结果，但与PPAR-α介导的底物代谢改变有关。
另一方面，PDK4（pyruvate dehydrogenase kinase 4）的增加可能与PPAR-α过度表达有关，因为PPAR-α配体先前已被证明可激活该酶[6-7]。
PPAR 转录因子家族的另一个成员是PPAR-δ。
PPAR-δ是心脏中主要的形式，调节心脏底物代谢，糖尿病心脏中PPAR-δ表达降低[13-14]。
然而，另一项类似的研究报告说，过表达PPAR-β/δ的小鼠没有累积心肌脂质，心脏功能正常；相反，心脏葡萄糖转运和糖酵解酶在PPAR-β/δ转基因中被激活[15]。
心肌葡萄糖代谢中的另一个限制步骤是丙酮酸脱氢酶复合物（PDH），其催化丙酮酸向乙酰辅酶A的不可逆转化。
当PDH激酶（PDK）磷酸化并且由PDH 磷酸酶诱导时，活性脱磷酸化PDH的量减少。
丙酮酸氧化的速率不仅取决于磷酸化状态，还取决于其底物（丙酮酸，NAD+和CoA）和产物（NADH和乙酰辅酶A）的浓度。
因此，通过脂肪酸氧化的增加而导致线粒体乙酰辅酶A的增加，抑制了丙酮酸氧化。
实际上，PDH磷酸化形式的活化在糖尿病模型中降低[7]。
此外，PDK-4是PPAR-α的靶标之一，过表达PPAR-α的小鼠中PDK-4的上调与葡萄糖氧化降低有关[16]。
丙酮酸转化成乙酰CoA的抑制导致糖酵解中间体的积累和转移到二酰基甘油生物合成中，这有助于二酰基甘油敏感蛋白激酶C（PKC）同种型的活化。
最近，一种PKC同种型PKC-β的抑制显示在糖尿病舒张功能衰竭的转基因小鼠模型中保持心脏功能[17]。
关于人类糖尿病心脏碳水化合物利用的报道是有争议的。
1型糖尿病患者的研究报道，心肌中碳水化合物摄入量较低或不变[18-19]。
在2型糖尿病中，与对照组相比，糖尿病患者的GLUT4蛋白水平降低约30%[20]。
然而，其他研究报道，在2型糖尿病中，心脏葡萄糖摄取没有受到损害[21]，仅在具有高甘油三酯血症的2型糖尿病患者[22]和血浆脂肪酸增加的情况中降低。
因为葡萄糖仍然可以通过质量作用进入细胞，如1型糖尿病心脏中的高葡萄糖池所证明的[12]，糖代谢不太可能在糖尿病摄入水平上受到调节，尽管胰岛素的抗性发生损伤。
乳酸盐是体内心肌ATP产生的另一个潜在底物[23]，但是关于乳酸氧化的糖尿病相关改变的数据相对较少。
当乳酸和葡萄糖是用于ATP生产的灌流液中的唯一底物时，观察到来自糖尿病大鼠的心脏中相对于葡萄糖氧化的乳酸氧化相对较大的降低。
在这些条件下，非丙酮酸脱氢酶依赖的乳酸氧化酶的特异性抑制被建议[24]。
ZDF大鼠的心脏也表现出较低的乳酸氧化[25]。
乳酸盐对糖尿病心肌病的贡献显然需要进一步研究。
2 心肌脂肪酸代谢的改变在糖尿病中已经报道了作为游离酸提供的脂肪酸的增加，其结合于白蛋白和作为乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的酯类[7]。
脂蛋白水平升高对心肌脂肪酸代谢的影响不清楚，心脏脂蛋白脂肪酶（LPL）活性对糖尿病心脏递送游离脂肪酸的相对作用也不明确。
在糖尿病心脏中报告了LPL蛋白和活性没有发生改变，增加和降低，并且这种差异被认为与大鼠品系的多样性，致糖尿病剂的剂量和糖尿病持续时间有关[26]。
游离脂肪酸通过被动扩散或通过蛋白质载体介导的途径进入心肌细胞。
这些蛋白质载体包括脂肪酸转位酶（FAT）/CD36，脂肪酸结合蛋白（FABPpm）的质膜同种型和脂肪酸转运蛋白（FATP）1/6。
FA T/CD36在脂肪酸易位于心肌细胞的肌膜上起主要作用，因为该蛋白质显示介导50%～60%的脂肪酸和至心脏的转运。
此外，FAT/CD36能够在细胞胞体内和肌膜之间移位，从而调节脂肪酸攝取[4]。
脂肪酸摄入在糖尿病中增加，并导致脂肪酸氧化和三酰基甘油（TAG）储存增加。
在链脲霉素（STZ）诱发的1型糖尿病模型中，脂肪酸转位酶（FAT/CD36）促进了这种增加[27]。
在2型糖尿病模型中，FAT/CD36和脂肪酸结合蛋白（FATP1）的增加以及FAT/CD36向心肌细胞膜的永久迁移显示出脂肪酸摄取的增加[28]。
有趣的是，胰岛素被建议上调FAT/CD36并将其转移到肌膜中[29]。
进入心肌细胞的大多数（70%～90～）的脂肪酸被氧化用于能量产生；其余的转换为TAG[30]。
非脂肪组织内过度积累的脂质或脂毒性提供非氧化过程的底物，如神经酰胺和二酰基甘油合成，可导致细胞凋亡[31]。
胰岛素抵抗大鼠心肌内的TAG累积与收缩功能障碍有关，还表明，胰岛素抵抗大鼠增加了TAG累积，这降低了胰岛素刺激的葡萄糖代谢[32]。
虽然脂毒性诱导的心脏功能障碍的确切机制尚不清楚，但似乎与凋亡细胞死亡和底物代谢受损的结合有关。
调节脂肪酸氧化最重要的一步是将脂肪酸转运到线粒体进行进一步代谢。
短链和中链脂肪酸的活化发生在基质中，不需要肉碱。
然而，长链脂肪酸被三种肉碱依赖的酶穿梭到线粒体中。
肉碱棕榈酰转移酶（CPT）-Ⅰ催化长链酰基辅酶A转化为长链酰基肉碱。
肉碱：酰基肉碱转位酶（CAT）通过内线粒体膜转运长链酰基肉碱，CPT-Ⅱ在线粒体基质中再生长链酰基辅酶A [33]。
其中，CPT-Ⅰ是脂肪酸线粒体摄取的主要调节剂，并被丙二酰辅酶A变构抑制[34]。
丙二酰辅酶A在心脏中的转换是快速的。
因此，心肌丙二酰辅酶A浓度取决于其通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）与乙酰CoA的合成与其通过丙二酰辅酶A脱羧酶（MCD）的降解之间的平衡[4]；丙二酰辅酶A水平与脂肪酸氧化速率之间建立了良好的相关性，丙二酰辅酶A水平的降低在脂肪酸氧化增加的情况下几乎一致[18]；丙二酰辅酶A水平的降低似乎与MCD对丙二酰辅酶A降解的增加有关[18]；MCD由PPAR-α转录调节，除了糖尿病、空腹、高脂肪喂养和新生儿心脏中MCD的活动和表达增加；此外，PPAR-α敲除小鼠葡萄糖氧化速率增加，MCD的表達和活性降低[35]。
循环脂肪酸的增加直接改变底物代谢中的酶，因为脂肪酸及其衍生物是核受体PPAR家族的配体，其中PPAR-α及其共激活因子过氧化物酶体增殖激活受体-γ共激活因子（PGC）-1在心脏中特别重要；在15周龄的ob/ob和db/db小鼠中，PPAR-α信号传导增加[36]。
其他研究报道，在胰岛素抵抗和2型糖尿病模型中，PPAR-α、PGC-1及其靶标的表达增加[37]。
一旦进入线粒体基质中，长链脂肪酰基辅酶A通过β氧化酶体系，每个循环产生一个乙酰CoA，一个NADH和一个FADH。
β-氧化途径中的关键酶是β-羟基酰辅酶A脱氢酶。
在糖尿病大鼠线粒体中，该酶的活性显示为正常或较高[37]。
在链脲佐菌素-糖尿病大鼠心脏中也显示出另一种酶，3-酮酰基辅酶A硫解酶的表达较高[8]。
因此，脂肪酸的高循环水平，线粒体脂肪酸摄取的抑制减少以及正常或加速的β-氧化途径，共同导致三羧酸（TCA）循环中，较大比例的乙酰辅酶A是由脂肪酸氧化而提供。
