微生物药物学重点整理-PPT精选文档91页PPT

二、微生物药物的分类
（一）抗生素类药物 （二）维生素类药物 （三）氨基酸类药物 （四）核苷酸类药物 （五）酶与辅酶类药物 （六） 酶 抑 制 剂 （七）免疫调节剂 （八）甾体类激素
一、抗生素类药物
•定义：抗生素是细菌、放线菌和真菌等微生 物在其生命活动过程中所产生的（或由其他方 法获得的），能在低微浓度下有选择地抑制或 影响其它物种功能的有机物质。 •来源：1.生物合成 2.化学合成或半合成
2.根据抗生素的作用对象分类
• 按照抗生素的作用对象分类便于应用时参考。
• 1.抗革兰阳性细菌的抗生素：主要有青霉素、红霉素 和新生霉素等。 • 2.抗格兰阴性细菌的抗生素：主要有多黏菌素。 • 3.抗真菌的抗生素：主要有放线菌酮、灰黄霉素、两 性霉素等。
• 4.抗结核分枝杆菌的抗生素：链霉素、新霉 素、卡那霉素等。 • 5.抗癌细胞的抗生素：放线菌素D、丝裂霉素 C、阿霉素等。 • 6.抗病毒和噬菌体的抗生素：艾霉素等。 • 7.抗原虫的抗生素：嘌呤霉素、巴龙霉素等。
4.根据抗生素的生物合成途径分类
• 按生物合成途径分类便于将生物合成途径相似的抗生素 互相进行比较，以寻找它们在合成代谢方面的相似之处。 • 按照此方法可分为：氨基酸、肽类衍生物；糖类衍生 物； 以乙酸、丙酸为单位的衍生物等。 • 这种分类方法的缺点是很多抗生素的生物合成途径还没 有研究清楚。有时，不同的抗生素可以有相同的合成途 径。
• 抑制蛋白质合成的抗生素：四环素及寡霉素等。
• 抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗 霉素、寡霉素等。
根据作用机制分类的缺点是：作用机制 已经清楚的抗生素还不多。一种抗生素可以有 多种作用机制，而不同种类的抗生素也可以有 相同的作用机制。 如氨基酸糖苷抗生素和大环内酯抗生素都能 抑制蛋白质合成。

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诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功， 开创了抗生素的时代。
传 统
抗生素的快速发展：1992年，16500种微生物 次级代谢产物，目前500种/年的速度增加。
抗 20世纪60年代开始，开始寻找具有其他生理活
生 性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红
素 霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫
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——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝N-氨乙酸酰↗胞↘壁酸消合旋成酶酶万↓ 古霉直素链十肽杆↓菌肽
↓
粘肽合成酶
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内
胞浆膜 细胞膜外
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——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 → 通过离子吸附作用 多肽类抗菌药 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、 阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异 帕米星等 （更好的效果）
大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿 奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）
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其他生理活性物质
高血脂症：merck开发出洛伐他汀，三共公 司开发的普伐他汀，HMG-CoA还原酶抑制 剂
糖尿病：拜耳公司开发的阿卡波糖，日本 武田公司开发的伏格列波糖，抑制葡萄糖 苷酶活性治疗糖尿病
如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位
1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位
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Zone of Inhibition
This picture illustrates the effect of penicillin on a fungus. Note the clear ring of inhibition. It was this observation which initiated Fleming’s further studies.

可溶性淀粉 10 g
（1）SC培养基：酪蛋白 1 g
人造海水 500 ml
蒸馏水
500 ml
琼脂
1.7%
蛋p白H 胨7.4 5 g
（2）Z培养基：磷酸铁 0.1 g
酵母膏 1 g
人造海水 1000 ml
琼脂
1.7%
pH 7.6
（3）普通分离放线菌培养基适当稀释，
再加入人造海水
3、极端微生物的分离
极端微生物是在特殊环境（如高温、低温、高盐、高碱、 高压等）中形成的一类特殊的微生物，因而在分离这类 微生物时，需考虑它们生长繁殖所需的特殊条件，以设 计分离与培养条件。
C）物理方法的处理
➢离心，1600 g离心20 min，上清液主要有放线菌孢子， 沉淀含有细菌和真菌孢子。 ➢超声波处理，分离小单孢菌和链霉菌。 ➢特殊器具捕集空气中的游离孢子，分离糖多孢菌。 ➢搅动，使干草上孢子脱落，用于从干草中分离高温放线 菌。 ➢膜过滤，将水经膜（孔径0.45滤膜）过滤，浓缩水中 微生物，再将膜直接贴在琼脂平板上培养。 ➢诱饵法，在培养基中添加特殊物质，如花粉、蛇皮、头 发等，可分离小瓶菌和发仙菌。
A）温度
分离前样品加热处理
处理条件
样品
分离的放线菌
40℃，2～16 h 55℃，6 min
土壤、植物根 链霉菌
水、土壤、粪便 小单孢菌、链霉菌、红球菌、 嗜酸放线菌和嗜碱放线菌等
55℃干热，10 d
土壤
高温放线菌
100℃干热，15 min 100～120℃干热，马杜拉放线菌、小双孢菌， 小四孢菌，孢囊链霉菌
加入某些抗生素也可抑制部分放线菌，有利于分离到一定种 类的放线菌。如新生霉素有利于分离北里孢菌属。

利福霉素及其衍生物有广谱的 抗菌活性，可用于抗结核杆菌， 作用于细菌RNA多聚酶
氯霉素是广谱抗细菌抗生素， 抑制蛋白质合成 磷霉素抑制细胞壁合成，对G+ 和G-细菌均有抗菌活性
委内瑞拉链霉菌 氯霉素 chlorampheni （Str. venezuelae） col 磷霉素 forfomycin 弗氏链霉菌NRRL-3417 （Str. fradiae）
在不同属、同属不同种、同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和
代谢产物的种类是不同的； 某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有密切的联
系；
土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物的良好资源； 在一些新的微生物类群，即研究较少的类群种分离新型活性代谢产物的可 能性要大得多； 极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或 化学结构的次级代谢物。
4、毒性
药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通
常用半致死剂量（lethal dose，LD50）表示。
5、化疗指数
判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。
CI（化疗指数）＝
C（明显疗效的最低给药剂量）
T（治疗对象对药物不呈现明显毒性反应的最大耐受剂量）
6、抑制曲线
药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线。
2、预防疾病 谨慎运用预防药物，尤其是抗菌药物。
3、其他应用领域
畜牧业上的应用——禽畜感染性疾病控制，用作饲料添加剂 农业上的应用——植物保护，促进或抑制植物生长 食品保藏中的应用——罐装食物的防腐剂 工业上的应用——防霉，提高特定发酵产物的产量 作为研究工具的应用——生物化学和分子生物学的研究工具， 建立药物筛选与评价模型等
环丝氨酸 cycloserine

微生物药物的安全性
微生物药物在临床应用前需要进行严格的毒理 学和安全性评估，以确保其安全性和有效性。
与传统化学药物相比，微生物药物通常具有较 低的毒性和副作用，对人体的伤害较小。
微生物药物的安全性可以通过对其作用机制和 代谢途径的深入研究来进一步保障，以确保其 在治疗过程中对人体的安全性和可靠性。
2023
REPORTING
PART 06
案例分析：某一种微生物 药物的研发与生产过程
某一种微生物药物的简介
微生物药物名称：XX药物
微生物药物作用：治疗细 菌感染
微生物药物类型：抗生素
微生物药物特点：具有广 谱抗菌活性，对多种细菌 感染有效
某一种微生物药物的研发历程
实验室研究阶段
对具有抗菌活性的微生物进行 分离、纯化，研究其抗菌机制 和作用机理
微生物药物的种类
抗生素
由微生物发酵产生的具 有抗菌活性的物质，用
于治疗细菌感染。
抗肿瘤药物
由微生物产生的具有抗 肿瘤活性的物质，用于
治疗癌症。
免疫调节剂
由微生物产生的具有调 节免疫功能的物质，用 于治疗免疫系统相关疾
病。
生物农药
由微生物产生的具有杀 虫、除草等生物活性的 物质，用于农业病虫害
防治。
免疫微生物学
探索微生物与免疫系统的相互作 用，为开发新型免疫微生物药物 提供理论基础和技术支持。
微生物药物的法规与政策
01
02
03
药品审批政策
各国药品监管机构对微生 物药物的审批要求和标准 ，以及审批流程和时间等 方面的规定。
知识产权保护
关于微生物药物相关发明 和创新成果的知识产权保 护法规，以及专利申请和 维权等方面的规定。

培养基：营养琼脂培养基
生 微
生

30-35℃、72h
物
霉菌、酵母菌：
药 品

培养基：玫瑰红钠琼脂培养基或
酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基

20-25℃、5-7天
35
（2） 控制菌的检验：非规定灭菌药物 中不得检出的菌类称为控制菌
1）我国规定的药品特定菌包括大肠埃
卫 生
希菌、大肠菌群、沙门菌、铜绿假单胞 微
11
4.操作人员：皮肤、呼吸道
卫
生
洁净室内人员手臂、头轻微动作，每分钟
微 生
可产生0.3—1um的微粒50万个
物
工作服一定要穿
药 品
5.设备装置及包装容器
清洗消毒要到位
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二、药品污染的常见微生物
污染药品的微生物已检出12个属的细菌，
10个属的酵母菌，19个属的霉菌
卫
药
细菌、霉菌污染
品
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3.消毒剂与洗涤剂
卫
绿脓杆菌,克雷伯菌,大肠杆菌
生 微
4.中药材
生 物
中成药受微生物污染最严重，仓储螨类 药
和真菌同时污染。
品
18
四、药品微生物的危害
（1）对药品质量的影响
卫
生
药品出现变色、变味、浑浊、沉淀、产生 微
有毒有害物质, 使药品失效。
生 物
无菌试验：每批培养基随机抽取5支或5 支以上,置于30-35℃，培养48h,或2328 ℃培养14天均应无菌生长。
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②灵敏度试验
用已知不同菌株做生长试验来监控，根据
加入定量菌的生长结果评价所用培养基的卫

COOH O
O
O H
RCN
N R
COOH
•新型的β-内酰胺
N
O
R
O HX
RCN
COOH
N
O
SO3H
青
霉
烷
氧
青
霉
烷
青
霉
烯
碳
青
霉
烯
头
孢
烯
氧
头
孢
烯
碳
头
孢
烯
单
环
内
酰
胺
β-内酰胺抗生素的结构特征
αβ
指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 发挥生物活性的必需基团
-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成
循环
离子吸附作用
附着于细菌表面而造成细胞膜缺损，从 而导致通透性增加，胞内钾离子、核 苷酸、酶等重要物质外漏而导致细菌 死亡。
插入异常膜蛋白
导致通透性增加，促进更多抗生素的转 运。
（1）钝化酶 （modifying enzyme）
• 是耐药菌株产生的，有破坏或灭活抗菌药物活性的 某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构 使其失去活性。
分子张力比较大
-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活
肽聚糖
革兰氏阳性菌的细胞壁
脂磷壁酸
磷壁酸
周质空间
革兰氏阴性菌的细胞壁
脂多糖 外膜
肽聚糖 周质空间
耐酸菌
革兰氏阳性细菌：染色反应 与革兰氏阴性菌的细胞壁相似：含有约60%类脂（包 括分枝菌酸和索状因子等），肽聚糖含量很少
三种不同细菌的细胞壁结构比较
β-内酰胺类抗生素的研究动向
(1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高 抗菌活性；