一项国际多中心Ⅲ期临床试验

新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展作者：钟娇娇苏晓红来源：《新医学》2022年第11期【摘要】淋病奈瑟球菌（淋球菌）是引起淋病的病原菌。

随着抗菌药物的广泛使用，淋球菌的耐药性问题日益严重，近年来国内外出现对一线治疗药物（如头孢曲松钠）耐药的菌株。

WHO已将淋球菌列入急需新型抗菌药物的重点病原体清单。

近年来，已有多项研究探讨新型抗菌药物治疗淋球菌的疗效，包括拓扑异构酶抑制剂、新型大环内酯类、胸膜多肽类、小分子抗菌药物等。

该文主要介绍上述药物的结构、体外药敏试验、耐药突变、临床试验和不良反应等研究进展，为淋球菌治疗药物的进一步研究以及临床应用提供参考。

【关键词】新型抗菌药物；淋病奈瑟球菌；淋病；细菌耐药Research progress on new antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae infection Zhong Jiaojiao， Su Xiaohong. Institute of Dermatology， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Nanjing 210042， ChinaCorresponding author， Su Xiaohong， E-mail：****************【Abstract】 Neisseria gonorrhoeae is the pathogen of gonorrhea. With the widespread use of antibiotics， drug resistance of Neisseria gonorrhoeae is a growing problem. In recent years， drug-resistant strains to the first-line treatment drugs （such as ceftriaxone sodium） have emerged at home and abroad. The WHO has included Neisseria gonorrhoeae as one of the priority pathogens in urgent need of new antibiotics. In recent years， a number of studies have been conducted to evaluate the efficacy of novel antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae， including topoisomerase inhibitors， novel macrolides， pleural polypeptides and small molecule antibacterial drugs， etc. In this article， research progress on the structure， in vitro drug sensitivity， drug resistance mutation， clinical trials and adverse reactions of these drugs was reviewed， aiming to provide references for further research on Neisseria gonorrhoeae and their clinical application.【Key words】 New antibiotics； Neisseria gonorrhoeae； Gonorrhea； Bacterial drug resistance淋病奈瑟球菌（淋球菌）是一種临床常见的性传播病原体，是引起淋病的病原菌，在全球范围内造成严重的公共卫生问题。

提要白附子（Rhizoma Typhonii，Giant Typhoniumh Rhizome），为天南星科植物独角莲（Typhonium giganteum Engl.）的块茎。

我们对其抗肿瘤作用和机理进行了研究。

通过选择不同极性的溶液提取白附子不同组分，采用细胞生物学实验完成对提取所得各组分抑制肿瘤细胞增殖活性的筛选，确定具有抑制肿瘤作用的有效组分，再进一步分离纯化，最后筛选出具有抑制肿瘤细胞生长作用的E2Ⅰ组分。

对Ｅ２组分进行动物实验，也发现Ｅ２组分在接种Ｓ－１８０肿瘤小鼠体内具有抑制肿瘤生长的作用。

然后通过ＳＯＤ活力，过氧化氢酶活力，核糖核酸酶活力的体外实验和小鼠体内各项生化指标的变化初步阐述白附子抗肿瘤的机理。

所得　各组分通过纸层析和薄层层析初步确定所含物质的种类。

对其中一个有效纯组分通过红外、紫外、核磁等光谱初步确定样品Ｘ为丁二酸。

　前 言　一、　肿瘤药物的研究新进展　近几年来，肿瘤治疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；高通量药物筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。

当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：（１）以占恶性肿瘤９０％以上的实体瘤为主攻对象；（２）从天然产物中寻找活性成分；（３）针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点；（４）高通量药物筛选（High-through put screening）；（５）新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、ＤＮＡ芯片、药物基因组学（功能基因组学与药理学结合）等。

　 抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：（１）以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、ＭＡＰＫ信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；（２）以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；（３）减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药；（４）以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；（５）针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；（６）促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；（７）特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；（８）增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；（９）提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；（１０）针对癌基因和抑制癌基因：基因治疗—导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等。

回顾据估计美国2009年有57,760例新诊断病例，约12,980例死亡。

肾细胞癌（RCC）占所有恶性肿瘤的2-3％，诊断时中位年龄为65岁。

在过去的65年间，RCC发病率年增长2%。

发病率增长的原因不明。

肾脏肿瘤约90%为RCC，其中85％为透明细胞癌。

其它少见类型包括乳头，嫌色细胞和集合管肾癌。

集合管癌占肾癌不到1％。

髓样肾癌是集合管癌的亚型，最早被描述于镰状细胞阳性患者。

骨扫描不是常规检查项目，除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛。

病史或查体怀疑脑转移时行脑CT或核磁。

PET不是初始评估的常规检查。

细针穿刺活检对于初始诊断有一定意义，可适用于特定患者。

吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素。

肾癌有一些为遗传类型，最常见为von Hippel-Lindau病（VHL），是由VHL基因突变引起的透明细胞癌。

初始治疗和分期CT引导下细针穿刺肾活检及其它易活检部位，或减瘤性肾切除手术都可用于RCC的诊断。

某些转移性患者行减瘤性肾切除术可明确诊断。

17个不同地域在1996-2003年间的统计资料显示肾癌5年总体生存率为65.5%。

5年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级、局部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶。

肾细胞癌依次转移至肺、骨、脑、肝和肾上腺。

外科手术是局限性RCC的唯一有效治疗手段，术式可选择根治性肾切除或保肾术。

根治性肾切除包括肾周筋膜、肾周脂肪、区域淋巴结和同侧肾上腺的切除。

淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息，因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除，但随后常出现复发或远处初始评价和分期典型的RCC表现为肾脏可疑肿块，通常为CT等影像学所发现。

由肾肾癌完全切除患者的随访应包括腹部CT，在术后约4-6月时进行作为基线，以后视情况而定。

患者须定期随访，每次随访包括病史和查体，胸片，生化（血尿素氮，血肌酐，血钙，LDH和肝功等）。

转移。

同侧肾上腺切除限于肾上极巨大病变和/或CT肾上腺异常的患者。

HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展饶彬;董安慧(综述);吴耀忠(审校)【摘要】Molecular targeted therapy with the characteristics of high specificity ,significant effect and lit-tle adverse reaction, has become the important treatment for human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) positive breast cancer.With the continuous research and development of HER-2 targeted drugs, especially the application of pertuzumab and T-DM1 drug and combination of targeted drugs and other drugs, the therapeutic effect of human HER-2 positive advanced breast cancer has been greatly improved, which changes the first line,second line and three line treatment methods for HER-2 positive breast cancer.%分子靶向治疗具有特异性强、效果显著、不良反应小等特点，现已成为人表皮生长因子受体2（HER－2）阳性乳腺癌治疗的重要手段。

随着抗 HER－2靶向药物的不断研发，尤其是帕妥珠单抗、T－DM1药物的应用以及靶向药物联合其他药物间进行的研究，极大提高了 HER－2阳性晚期乳腺癌的疗效，这使HER－2阳性乳腺癌的一线、二线及三线的治疗选择发生了改变。

国际大规模多中心临床试验范例3．4．1大规模多中心临床试验基本概念大规模多中心临床试验是指由多个医疗中心参加的大样本（一般为1000例以上）临床试验。

大规模多中心临床试验常见有以下两种情况：一种是III期新药临床试验，是大样本随机临床试验。

两者相同点是均评估某种治疗措施的临床效果，但有许多不同之处。

III期新药临床试验是药品生产厂家为新药注册所进行的为药品法规定的必不可床试验过程，主要目的是评估该药的临床疗效及不良反应。

大样本随机临床试验是医疗科研人员发起的为解决医学领域某些尚待解决的问题进行的临床研究，主要目的是评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件的影响，见表7。

表7 III期临床试验与大样本随机临床试验的区别国际大规模多中心临床试验一般指大样本随机临床试验。

以死亡率、发病率为终点的临床试验的特点是简单、大规模、随机。

大规模（数千或数万例）就要求设计简明，指标少而精，过于复杂的指标或表格就会制约数量。

寻求中间终点（例如左室肥厚）以代替死亡（冠心病死亡）终点，以便减小规模的研究工作正在进行。

常用的随机方法有密闭信封系统、电话或传真随机。

目前，多数治疗药物对常见心血管病（降低病死率）的疗效仅为轻度。

由统计学家根据现有资料推算样本量。

由于《抗心律失常试验》（CAST）提示因卡胺等抗心律失常药增加死亡的结果，以及某些药物相互作用的问题，目前有人建议药品上市前就应考虑进行以死亡率与发病率为终点的临床试验，以确保用药的安全性。

3．4．2大规模多中心临床试验与循证医学大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施的最佳方法，是循证医学的良好实践。

50年前，英国科学家首先开始了随机对照临床试验。

近20多年，国际上先后完成了数百项大样本心血管（药物）随机临床试验。

大样本随机对照临床试验的病种主要是常见病（心血管病、肿瘤等）。

20世纪80年代以来，我国也陆续开展了一系列大样本（1700～20000例）随机临床试验，如中国老年收缩期高血压试验、中国心脏研究一I（卡托普利对心肌梗死患者急性期病死率影响的临床试验）、脑卒中后抗高血压治疗研究、阿司匹林急性缺血性脑卒中临床研究、上海硝苯地平老年高血压试验等。

实例解析受试者招募中的伦理问题∗陈旻;李红英【摘要】临床试验或研究招募相应受试者是临床试验中非常重要的工作，但招募过程的多个环节，如在招募对象选择、招募方式、招募材料描述及报酬与补偿方面都可能存在伦理问题。

通过案例解析，讨论相关伦理要素，认为需要恪守伦理规范、落实知情同意、发挥伦理委员会职能，才能充分保障受试者权益。

%A major task in clinical trials and researches is subject recruitment, however there probably exist ethical issues in the process of recruitment, such as the selection of subjects, recruitment methods, document de-scription,reward and compensation. This paper is to discuss the relevant ethical elements through cases analysis. It put forward that only obeying ethical codes, implementing informed consent, and playing the function of ethics com-mittee, the rights and interests of subjects can be protected.【期刊名称】《中国医学伦理学》【年(卷),期】2016(029)004【总页数】4页(P645-648)【关键词】临床试验;医学研究;受试者招募;伦理审查;案例分析【作者】陈旻;李红英【作者单位】福建医科大学人文学院，福建福州 350108;苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏苏州 215006【正文语种】中文【中图分类】R-052·试验伦理·临床试验或研究需要招募相应受试者，目的是探索相关疾病发病机理，或验证医疗产品的有效性及安全性，故而受试者招募是临床试验中至关重要的一个环节，并且可能是最困难、最富有挑战性的工作[1]。

CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗的临床研究进展作者：饶彬吴耀忠来源：《中国现代医生》2021年第26期[关键词] 乳腺癌;细胞周期;CDK4/6抑制剂;激素受体阳性[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）26-0188-05Progress in clinical research of CDK4/6 inhibitors in endocrine therapy of advanced breast cancer RAO Bin WU YaozhongDepartment of Breast Surgery， Wuzhou Red Cross Hospital in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Wuzhou 543002，China[Abstract] Breast cancer ranks first among female malignant tumors in our country. Endocrine therapy has better prognosis in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer. However， due to the emergence of drug resistance， the treatment benefits decline. With the development of CDK4/6 inhibitors and in-depth exploration of clinical research， the therapeutic effect of advanced hormone receptor-positive breast cancer has been improved， which has changed the treatment model of advanced hormone receptor-positive breast cancer. This article reviewed the mechanism of CDK4/6 inhibitors and clinical research progress in endocrine therapy of advanced breast cancer.[Key words] Breast cancer; Cell cycle; CDK4/6 inhibitor; Hormone receptor positive激素受体阳性型（Hormone receptor positive type，HR+）乳腺癌是指雌激素受体（Estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受体（Progesterone receptor，PR）表达阳性的患者，其肿瘤细胞的存活和增殖主要依赖雌激素信号通路。

结直肠癌化疗方面常用且疗效佳的方案有二种：FOLFO X4方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶XELOX方案：奥沙利铂+希罗达XELOX与FOLFO X4方案一线治疗晚期结直肠癌的近期疗效及毒副反应比较分析应用希罗达联合草酸铂方案（XELOX）和FU／LV联合草酸铂（FOLFO X4）方案治疗的晚期结直肠癌各21例的临床资料。

比较XELOX与FOLFO X4方案对于晚期结直肠癌的近期疗效及安全性。

结果：XELOX方案的有效率和疾病进展（TTP）分别为47．7％和6．04个月，与FOLFO X4方案相似（52．3％和5．47个月），无显著性差别；XELOX方案的中性粒细胞减少和神经毒性发生率分别为9．5％和0％，显著低于FOLFO X4方案（57．1％和52．4％）（P〈0．01）；XELOX方案的手足综合症发生率（47．6％）明显高于FOLFO X4方案（14．2％）（P〈0．05），但程度较轻，主要为Ⅰ～Ⅱ度。

结论：XELOX方案与FOLFO X4方案的疗效相近，但XELOX方案用药更为方便，安全性更好。

XELOX和FOLFO X-4方案一线治疗转移性结直肠癌比较口服卡培他滨治疗结直肠癌方便、耐受性好，成为静注5-FU的替代疗法。

卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌能否获得与静注5-FU等同的疗效，能否完全替代5-FU，一直存在争议。

Cassidy等的一项随机III期临床试验结果显示，卡培他滨（希罗达, Xeloda)联合奥沙利铂（XELOX）治疗晚期结直肠癌与静注5-FU联合奥沙利铂（FOLFO X-4）在无进展生存期（PFS）、反应率和总生存期（OS）等方面均无显著差异。

这项试验有2034名患者参与，是最大的晚期结直肠癌一线治疗临床试验之一。

基于次，可以认为XELOX是FOLFO X-4的有效替代治疗。

那么，XELOX能否作为晚期结直肠癌的标准一线治疗方案？还应当注意卡培他滨的用量问题（本试验中卡培他滨1g/m2，bid，1-14天，3周一疗程），卡培他滨在全球不同地区人群的耐受力有很大差别，亚洲人对卡培他滨耐受良好，而美国人群耐受最差。

我国骨髓增殖性肿瘤诊治应引起重视的几个问题Some key points for the diagnosis and treatment of MPN in China肖志坚作者单位：300020 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）关键词骨髓增殖性肿瘤诊断治疗经典的Ph(-)骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。

在过去的十年里，从发现MPN一个共同的致病基因JAK2V617F突变到第1个JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）FDA批准用于IPSS中危-2和高危组原发性骨髓纤维化（PMF）患者治疗，改变了MPN的诊治策略。

我国，血液学界对MPN 的关注度还不是太高，笔者认为现阶段以下几个方面应引起重视。

一、诊断1.基因检测在MPN诊断中地位2005年发现约95%的PV,约60%的ET和PMF患者有JAK2V617F突变，随后又证实约2%的JAK2V617F突变（-）PV患者有JAK2 第12外显子异常（突变，缺失或插入），约8%的ET 和PMF患者有MPL W515L，W515K，W515A和W515N突变。

2013年12月2个研究组同时报道在无JAK2和MPL突变[JAK2/MPL(-)]的ET和PMF患者发现有CALR基因突变。

现今研究已证实，约97%-99%的PV患者有JAK2V617F或JAK2第12外显子突变，约80%-90%的ET和PMF 患者有JAK2V617F、MPL或CARL基因突变。

基础研究揭示JAK2、MPL和CALR基因突变为MPN 的起始事件（driver gene）。

最近，美国梅奥诊所一研究组报道了PV、ET和PMF患者的亚克隆基因突变谱系。

PV 患者中44%具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：TET2 （18%），ASXL1 (11%)，SH2B3 (5%)，SF3B1 (3%)，SETBP1，IDH2，DNMT3A，CEBPA，CSF3R，SUZ12，SRSF2，ZRSR2，TP53，CBL，NRAS，RUNX1，KIT，PTPN11 和FLT3等基因的突变检出率≤2%。

新型抗真菌药简介当前真菌感染治疗面临很多挑战，侵袭性真菌感染死亡率居高不下、抗真菌药物的耐药性逐渐上升、多重耐药和高致死率的“超级真菌”的出现、抗真菌治疗疗程长、可选用的联合治疗方案有限以及抗真菌药物的安全性及药物相互作用问题等等。

再加上抗真菌药物的可及性相对较差，新型抗真菌药物具有巨大市场需求。

抗真菌药物近些年来有较好的发展，全球范围内新作用机制及新型抗真菌药物不断出现。

王明贵教授谈到，在中国，近年上市或即将上市的抗真菌药物也相对较多。

近年中国上市的抗真菌新药原研泊沙康唑在2022年之前的适应证为预防真菌感染，其混悬液、片剂和注射剂分别于2013、2018和2021年上市。

2022年3月原研泊沙康唑的片剂及注射剂被批准用于治疗侵袭性曲霉菌病。

国产泊沙康唑于2021年4月上市了片剂和注射剂，用于预防曲霉及念珠菌感染。

原研艾沙康唑胶囊于2021年12月被批准上市，用于治疗侵袭性曲霉病、毛霉病。

注射用艾沙康唑也于2022年6月获批上市。

除了艾沙康唑，毛霉病也可选择两性霉素B类进行药物治疗。

两性霉素B去氧胆酸盐不良反应较大，两性霉素B含脂制剂可使与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少。

国产两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）于2021年3月正式上市，用于治疗各类真菌病，同年该药进入医保国谈品种。

除此之外，原研脂质体两性霉素B（L-AMB）目前也处于审批当中。

正在进行或即将开展Ⅲ期临床试验的抗真菌新药目前也有一些其他药物在中国正在进行或者即将进入Ⅲ期临床试验中。

Rezafungin属于棘白菌素类药物，在国内的临床试验已经开展一段时间。

Ibrexafungerp（艾瑞芬净，IBX）作为首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，其虽然为棘白菌素的衍生物，但IBX也可视为新作用机制的第四代抗真菌类药物。

IBX治疗念珠菌阴道炎疗效好，复发率低。

Fosmanogepix是一种新作用机制的抗真菌药物，对于曲霉病和毛霉病都可起到治疗效果，未来也将在中国开展临床试验。

keynote-522 临床试验方案
标题：Keynote-522临床试验方案
1. 研究目的
评估Keynote-522临床试验中pembrolizumab联合化疗与单用化疗在治疗转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

2. 研究设计
这是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验。

将符合条件的患者随机分为两组:
A组:pembrolizumab联合紫杉醇、卡铂化疗
B组:仅接受紫杉醇、卡铂化疗
3. 入选标准
- 18岁及以上
- 病理学确诊为三阴性转移性乳腺癌
- 既往未接受全身性抗癌治疗
- ECOG评分0-1分
4. 主要终点
- 总生存期(OS)
- 无进展生存期(PFS)
5. 治疗方案
A组:
pembrolizumab 200mg静脉滴注,每3周1次
紫杉醇 90mg/m2静脉滴注,每3周1次
卡铂 AUC 6静脉滴注,每3周1次
B组:
紫杉醇 90mg/m2静脉滴注,每3周1次
卡铂 AUC 6静脉滴注,每3周1次
6. 安全性评估
评估治疗相关的不良事件发生情况及严重程度
7. 统计分析方法
计划入组约600例患者。

将根据意向治疗原则分析总生存期及无进展生存期数据。

以上为Keynote-522临床试验的基本框架,具体细节和操作流程将在正式方案中详细阐述。

该研究旨在探讨pembrolizumab联合化疗是否能为转移性三阴性乳腺癌患者带来获益。

转载国际多中心临床试验原文地址：国际多中心临床试验作者：水之影目录：1、药临床评价的概述。

2、多中心临床试验的设计与实施。

3、中国的国际多中心临床试验。

4、多中心临床试验的数据管理与工厂技术。

5、中国进行新药临床试验的论理学原则和GCP。

6、国家SFDA关于国际多中心临床试验的政策。

7、基因治疗药物的安全性问题。

8、生物制品及疫苗的临床试验。

9、种族差异和药物的"桥接"试验。

10、WHO GCP与ICH GCP的比较。

一、21世纪新药临床评价面临的挑战。

1、新技术。

2、新药的安全性。

3、论理学问题。

4、创新药物的途径。

5、药品管理标准的协调。

6、全球的竞争与合作。

基因治疗有许多安全性问题需考虑，中药高效、低毒，也要注意有效性与安全性评价，还有安慰剂能用不能用、需不需用。

评价控制条例、流通、检查系统。

二、药品监督质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监督、稽查、记录、分析总结和报告。

多中心随机临床试验：新药发展计划试验方案试验的监查与监督收集与复合数据研究报告申请上市三、多中心临床试验的特点与组织管理：多中心临床试验是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。

我国Ⅱ-Ⅲ期新药临床试验均为多中心临床试验。

多中心临床试验的优点：1、在较短的时间内收集较多的受试者。

2、多中心试验可以避免单一研究机构可能存在的局限性，因此所得的结论可有较广泛地意义，可信度较大。

3、多中心试验可提高临床试验设计、执行和解释结果的水平，众多的差别都能影响临床试验的均一性，增加了试验的复杂性。

四、多中心临床试验是一项需要多个专业工作人员一起完成的工作，实施多中心研究的负责单位需要有一个配合默契的团队：1、临床研究人员；2、统计专业人员；3、计算机程序分析人员(编程人员)；4、数据输入录码人员；5、数据管理助理。

五、临床试验中各类人员职责：(一)课题负责人/主要临床研究者的职责：1、准备研究方案；2、确定CRF和需要记录问题的设计；3、提出统计分析要求；4、定期访问各参加试验的分中心、监督研究进展；5、对研究中遇到的问题作出决断；6、对治疗过程中出现的严重的不良反应作出评价和处理；7、负责撰写研究总结。

系统性硬化症的细胞治疗进展张蓓蓓;蔡辉【摘要】系统性硬化症(SSc)是一种病因不明的多系统结缔组织病,以皮肤和脏器进行性纤维化为特征.至今尚无能改变SSc自然病程的有效疗法.自造血干细胞移植治疗SSc取得突破性成绩以来,间充质干细胞、骨髓或脂肪来源干细胞、致耐受树突状细胞、调节性T细胞均被尝试用于SSc,但长期安全性和有效性尚有待进一步的临床验证.该文综述了现有的细胞治疗方法以评估其治疗SSc的潜力.%Systemic sclerosis (SSc) is a multisystem connective tissue disease of unknown etiology characterized by progressive fibrosis of the skin and viscera.There is no effective therapy to alter the natural course of SSc.Since hematopoietic stem cell transplantation achieveda breakthrough in the treatment of SSc,mesenchymal stem cells,bone marrow or adipose derived stem cells,tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells have been tried for SSc therapy.However,long-term safety and efficacy need further clinical validation.In this review,we overviewed currently available cellular therapies to evaluate the potential of cellular therapies in the treatment of SSc.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2017(021)005【总页数】6页(P793-798)【关键词】系统性硬化症;细胞治疗;干细胞移植;综述【作者】张蓓蓓;蔡辉【作者单位】南京军区南京总医院中西医结合科,江苏南京 210002;南京军区南京总医院中西医结合科,江苏南京 210002【正文语种】中文系统性硬化症(SSc)是一种以炎症、皮肤纤维化(硬皮病)和血管病变为特征的自身免疫性疾病，主要临床表现为皮肤紧绷和雷诺氏现象。

新版GCP考核试题1. Ⅲ期临床试验是A.新药研制者使用微剂量（一般不大于100μg）、在少量受试者（6人左右）进行的药物试验B.为初步药效学评价试验，采取随机、双盲、对照试验，对受试药的安全性和有效性作出初步评价，推荐临床给药剂量C.为扩大的多中心临床试验，试验应遵循随机、对照的原则，进一步评价受试药的有效性、安全性、利益与风险(正确答案)D.为人体安全性评价试验，一般选择健康成年志愿者，观察人体对于受试药的耐受程度和人体药动学特征，为制定临床研究的给药方案提供依据E.为批准上市后的监测，也叫售后调研，是受试新药上市后在社会人群大范围内继续进行的安全性和有效性评价，在广泛、长期使用的条件下考察疗效和不良反应，该期对确定新药的临床价值有重要意义2. 以下哪项不是GCP所遵循的原则？A.临床试验的实施应符合赫尔辛基宣言的伦理原则，与GCP和适用管理要求一致B.受试者的权利、安全和健康是最重要的考虑, 应当高于对科学和社会的利益的考虑C.应该有足够的关于试验用药品的非临床和临床资料提供，以支持所计划进行的临床试验D.在开始一项试验之前，应当权衡该临床试验对于个体受试者和社会的可预见风险、不方便和预期的受益。

当预期的受益小于风险时，也可开始进行这项临床试验(正确答案)3. 临床试验中随机分组的目的是A. 使各组间基线水平保持一致B. 减少偏倚(正确答案)C. 避免研究者主观因素的试验结果的影响4. 以下哪项为GCP要求的必须在病历中记录的知情同意过程的相关内容？A：知情同意的具体时间和人员(正确答案)B：知情同意的具体场所C：受试者提问的问题D：进行知情同意的研究者已经获得了PI的授权5. 临床试验中发现的问题，申办者可能不需要及时通知研究者和临床试验机构、药品监督管理部门A：可能改变伦理委员会同意意见的问题B：可能影响受试者安全的问题C：可能影响临床试验实施的问题D：严重不良事件(正确答案)6. 经过审核验证，确认与原件的内容和结构等均相同的复制件，该复制件是经审核人签署姓名和日期，或者是由已验证过的系统直接生成，可以以纸质或者电子等形式的载体存在的称为A：必备文件B：核证副本(正确答案)C：源文件D：源数据7. 以下哪个疗效指标中最好选择1-2的是？A：主要疗效指标(正确答案)B：次要疗效指标C: 安全性指标D：药物经济学指标8. 以下不适合使用安慰剂对照的情况是A：有多种已上市的疗效很好的药物可以治疗的疾病(正确答案)B：尚无已知有效药物可以治疗的疾病C：停用或延迟有效治疗不会造成受试者较大的健康风险时D：轻症、功能性疾病或可自愈的患者9. ______________必须是在相关专业领域内得到学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物，特别是在最近药典中收载的药物。

ALINA 研究是一项国际多中心、开放标签、随机、Ⅲ期临床试验，比较了二代ALK-TKI 阿来替尼与含铂化疗，在完全切除的 IB（≥4cm）-IIIA 期（UICC/AJCC 第7 版）ALK 阳性早期 NSCLC 患者辅助治疗中的疗效与安全性。

研究结果显示，在Ⅱ-ⅢA 期人群中，阿来替尼组与化疗组患者中位无疾病生存期（DFS）分别为未达到（NR）与44.4 个月（HR：0.24；95%CI 0.13-0.45，p＜0.001）；在意向治疗分析（ITT）人群中，两组患者中位DFS 分别为 NR 与41.3 个月（HR：0.24；95%CI 0.13-0.43，p＜0.001）。

ALINA 研究是全球首个且目前唯一一个证明ALK 阳性早期 NSCLC 患者术后接受靶向辅助治疗DFS 获益得到显著提升的Ⅲ期临床研究。

数据提示，与含铂化疗相比，阿来替尼辅助治疗可使患者疾病复发转移或死亡风险降低76%，这在继往 NSCLC 辅助治疗研究中不曾出现。

此外，结合 ALINA 研究DFS 数据曲线图可观察到，两组患者在治疗伊始DFS 率便展现出差异，且阿来替尼组患者3 年DFS 率接近90%，这将无疑为临床医生与患者增加更多治疗信心，并有望重塑ALK 阳性早期 NSCLC 围术期治疗格局。