20060418栏目化药药物评价标题原料药质量研究中无机杂质的控制正文审评三部审评五室傅萍蒋煜摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。
关键词：质量研究无机杂质任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。
目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。
由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。
一、引入途径和种类无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。
从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。
按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。
信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。
下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。
表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分二、杂质检查通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。
（一）无机阴离子中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。
硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例杂质分类2006年文献报道的杂质分类2017年ICH M7文件杂质分类ICH M7文件翻译稿两个文件非常相似：把需要评估的杂质分成5类，ICH M7翻译稿更直观，包含了拟定的控制策略。
两个文件的最大区别是（红色方框）：早期采用Genotoxic（遗传毒性），后期ICH M7采用Mutagenic（致突变性）。
细读上述分类，随着毒性杂质的研究，一些分类的细节问题随之暴露，例如：有致突变性无致癌性？有致癌性无致突变性？无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类有风险吗？1：遗传毒性杂质（GTIs）和致突变杂质（MI）有什么区别？遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），包含致突变杂质和致染色体畸变的非致突变杂质。
致突变杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定。
一般非致突变机制的遗传毒性杂质以一般杂质水平存在时，通常可忽略其致癌风险。
ICH M7文件关注的是致突变杂质，不是遗传毒性杂质。
2：有警示结构的杂质就一定是致癌性或者致突变杂质吗？ICH M7文件杂质分类第五类，有警示结构但是有数据证明无致突变性和无致癌性。
以香芹酮（α,β-unsaturated ketone，CAS：2244-16-8）为例：含有警示结构，其致突变性测试是阴性，致染色体畸变性测试是阳性，无致癌活性。
属于Class 5分类。
3：没有警示结构的杂质就不是致癌性或者致突变杂质吗？以二乙醇胺（CAS：111-42-2）为例：无警示结构，但有致癌数据，属于Class 1。
硼酸酯类和硼酸类，无警示结构，无致癌数据，但是部分化合物致突变性显示阳性，属于Class 2。
无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类是有风险的，需要进行(Q)SAR预测或者Ames测试去降低风险。
原料药和制剂在开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、引言监管机构对于新药中杂质研究和控制的期望已通过ICH相关指导原则建立了多年，ICH Q3概述了对药品注册时杂质研究和控制的要求，包括了解杂质来源，并在药物开发完成时建立相应的有效控制措施。
监管机构要求随着药物开发的进行，对杂质的认识应逐步加深，并用于指导原料药和制剂的生产和贮存，但缺乏有关药物开发各不同阶段杂质研究的具体指导原则。
某些区域性指导原则作为ICH指导原则的补充，可以提供更多阶段性杂质研究的指导，但通常也不够具体。
伴随着临床研究的进展，药物研究者必须决定不同阶段杂质研究的内容和深度。
成本是阶段性杂质研究的主要考虑因素之一。
因进入临床试验的候选药物开发的高失败率，使得在早期阶段即开展全面的杂质研究不切实际。
在各阶段开展杂质研究的首要考虑均应是患者的安全。
由于拟定的治疗用途、剂型、给药途径、给药持续时间及患者人群等不同，杂质研究需根据具体情况进行具体分析。
杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分。
ICH Q8和相关指导原则描述了控制策略的开发和相关要素。
与安全相关的杂质通常被认为是药物的关键质量属性（CQA）。
监管机构的指导原则也承认，随着相关知识的积累，杂质控制策略也应相应改变。
本文重点关注化学合成药物工艺杂质和降解产物的研究。
杂质研究包括几个相互关联的主题，如杂质的鉴别、用于杂质研究和控制的化学基础和分析方法、以及如何为杂质设定特定的可接受限度。
