口服固体制剂药用辅料的应用技术

口服固体制剂药用辅料的应用技术Application of Pharmaceutical Excipient In Oral Solid Preparations上海医药工业研究院上海浦力膜制剂辅料有限公司口服固体制剂药用辅料的应用技术Application of Pharmaceutical ExcipientIn Oral Solid Preparations上海医药工业研究院沈慧凤研究员一． 前言：药用辅料包括各种赋形剂与附加剂，是药物制剂的重要组成成分。

药物制剂为医疗给药时药物存在的“状态”即“剂型”的总称。

它已将原料药与辅料配伍，经过制剂技术处理是可以直接施用于病人的一类医药产品。

向机体施用药物，无论哪种途径和方法都需采用与之相适应的药物剂型，辅料可以赋予药物剂型必要的物理或物理化学、生物学性质以适应医疗应用和确保治疗效果。

剂型即药物与辅料组成的复杂的物理化学系统。

给药部位和方法以及产品质量的优劣，对药物作用的出现、强度、速度和持续时间有很大影响。

剂型中活性药物是实质性主体部分，决定着作用的整个方向。

辅料则保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物从主体释出前失活，并使药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。

所有这些因素，与适当的给药方案相结合，能确保在相应的组织和体液中有一定的药物浓度并得到预期的疗效。

因此由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥，有着积极的关键性的作用。

为适应医疗事业不断发展的需要，制剂生产一直随着剂型、辅料与工艺的发展而发展。

特别是近年来新型辅料的开发及大量应用，大大推动了剂型改进与新剂型新品种的创新工作。

据不完全统计，国内外制剂研究和生产中实际使用的辅料近一千种，说明辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。

要使药物具有生物有效性、稳定性、安全性和多种人群使用的顺应性，适合医疗要求等均离不开辅料、生产工艺和先进设备。

而药用辅料是药剂发展的必要基础。

新技术和新辅料在口服中药制剂上应用的进展王大林关键词：壳聚糖薄膜包衣中药现代化羧甲基淀粉钠目前中药现代化的呼声极高，而中药制剂现代化又是其中很重要的环节，新技术和新辅料的应用是使中药制剂现代化的重要手段，回顾近年这方面的进展，推动有效成果的深入开发及广泛应用是有价值的，因此想概括一下与大家共同讨论。

1. 中药提取工艺的进展及一些新辅料的应用1.1 加速中药成分提出的水煎新工艺1.1.1 中药微粉化可加速提出及体内吸收我国药厂生产中大多药材采用饮片，也有用原药材，很少用药粉，早已有人证明粗粉的提出率比饮片高，当然比原药材更高得多，但如先经粉碎工艺也有损耗，且粉末不易处理，在过滤时造成困难，故很少应用。

如在设备上加以改进，是可能提高提出率的。

至于花粉、孢子、细小种子破壁及矿物类药材水不溶性物质，细度越细其生物利用度越高是没有疑问的。

山东倍力粉技术公司已有BM-100S、BFM-100或BTM-100等型号设备上市，一般能使粉末细度达300目左右，一般药材细胞破壁≥95%。

1.1.2 利用超声波或微波技术加速提出高频超声波能使中药成分迅速溶出而提出，如宋小妹等报道用高频超声波加速绞股兰总皂甙的提出比一般回沉法增高50%。

有人报道超声波应用于快速浸提当归流浸膏，可缩短时间，提高效率。

还有应用于芦丁,黄芩甙,小蘖碱及茶多酚的提取。

另有报道超声波处理可杀灭酵母菌解决口服液的爆瓶问题。

微波萃取技术有操作时间短，溶剂耗量少，成分得率高的特点，国外报道已用于提取棉子糖、豆碱、薄荷、海藻中的成分。

国内试用提取丹参有效成分已获满意效果。

1.1.3 利用高压爆破工艺使中药成分从细胞内迅速溶出，有可能工业化。

1.2 超临界萃取技术（SFE）对中药含易挥发生理活性成分的提取，极少损耗破坏且无溶剂残留，产品质量佳，已成功地应用于挥发油，生物碱及内酯类成分。

如何降低成本和如何使其适用于水溶性较大的成分有待深入研究开发。

1.3 高速逆流色谱技术（HSCCC）明胶和琼脂（淀粉）的水溶液分两个水相，能连续、自动、高效地分离提纯,无损耗，溶剂用量小，适用于中药成分的分离提取，已应用于黄酮、生物碱、皂甙、蒽醌等成分提出，获满意效果。

乳糖
预胶化淀粉（可压性 具有良好的流动性，可压性和自身润滑性，制成的片剂具有较好的硬度，崩解性好，释药速度 淀粉） 快，有利于生物利用度的提高，在粉末直接压片时最为常用
崩解剂
干燥淀粉是毛细管形成剂，是亲水性物质，可增加孔隙率而改善片剂的透水性，为最广泛应用 的崩解剂。适用于不溶性或微溶性药物，因为可溶性药物遇水溶解产生溶解压，使片剂外面的 干淀粉 水不易通过此溶液层面进入片剂内部，阻碍了片剂内部淀粉吸水膨胀。使用前100~105℃干燥使 含水量<8%，用量为干颗粒的5%~20%。 吸水性极强，吸水后可膨胀至原体积的300倍，是极好的崩解剂。本品还具有良好的流动性和可 羧甲淀粉钠（CMS- 压性，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度。具有良好的润湿性和崩解作用，可加快药物的 Na） 溶出。既可用于直接压片，又适用于湿法制粒压片，其用量一般为片剂重量的1%-6%，最常用量 为2% 在水中不溶，可吸水溶胀，比表面积和孔隙率都很大，故具有较大的吸水速度和吸水量。其吸 低取代羟丙基纤维素 水溶胀性较淀粉强，膨胀度随取代基百分比的增加而增加。用量一般为2%-5%。在片剂中可在制 促进片剂在胃肠液中迅速 （L-HPC） 粒前加入，也可加入干颗粒中应用 裂解成细小粒子的辅料 （崩解速率是外加法>内 是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。本品为白色粉末，流动性好，不溶于水，但在水中可以 外加法>内加法，溶出速 交联聚维酮（PVPP) 迅速溶胀，吸水膨胀体积可增加150%-200%，比表面积较大，吸水速度快，加上强烈的毛细管作 率是内外加法>内加法>外 用，水能迅速进入片剂中，促使其膨胀崩解，为性能优良的崩解剂，用量可为片剂的1%-4% 加法） 为水溶性纤维素的醚，约有70%的羧基为钠盐型，具有交大的引湿性，由于交联键的存在，不溶 交联羧甲基纤维素钠 于水，在水中能吸收数倍量的水膨胀而不溶化，具有交好的崩解作用和可压性。与羧甲基淀粉 （CC-Na） 钠压制的片剂，崩解作用更好，用量可为0.5% 表面活性剂 增加片剂的润湿性，使水分易于渗入片剂，从而加速崩解，适用于疏水性和不溶性药物。常用 聚山梨酯80、帕洛沙姆、十二烷基硫酸钠等，但若表面活性剂选择不当或用量不当则会影响片 剂的崩解 一种遇水能产生二氧化碳气体达到崩解作用的酸、碱系统。最常用的酸、碱系统是枸橼酸或酒 石酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成。泡腾崩解剂的作用很强，在生产和贮存过程中，要严格控制水 分，一般在压片时临时加入或将两种成分分别加于两部分颗粒中，临压片时混匀 当物料（中药浸膏或其他含粘性成分的物料）中含遇水产生粘性成分时，用水润湿即可诱发其 粘性而制成适宜的颗粒。适用于对水稳定的药物，但干燥温度较高，在处方中水溶性成分较多 者时可能出现发黏，结块和湿润不均匀、干燥后颗粒发硬等现象，此时最好选择低浓度的淀粉 浆或不同浓度的乙醇水溶液以克服上述不足 凡药物本身有粘性，但遇水变质或润湿后粘性过强造成制粒困难，或制成的颗粒干后变硬，片 剂不易崩解或片面产生麻点，中药浸膏的制粒常用乙醇-水溶液做润湿剂。药物的水溶性大，粘 性强，气温高时，乙醇的浓度应稍高。随着乙醇浓度的增多，湿润后所产生的粘性降低，制得 的颗粒比较松散，压成的片剂崩解较快。常用浓度为30%-70%，迅速搅拌，立即制粒，减少挥发

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国内外口服药用辅料开发及应用现状
制药工业先进国家特别注重新辅料的应用研究 紧密结合生产实际
▪ 研究新辅料的理化性质 ▪ 结合生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性 ▪ 进行辅料间的配伍研究，结合各国生产实际，设计最佳
复合辅料，如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧 甲基纤维素钠配合等
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国内外口服药用辅料开发及应用现状
使用的文献报道最多。
高分子量的聚L-α-氨基酸衍生物，也 可用于制备纳米粒。
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固体脂质纳米粒
以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制备的固体脂 质纳米粒（SLN）在常温下通常呈固态，因此，SLN 具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄露慢、毒性 低、规模化生产等优点，是一种很有发展前途的新型 给药系统载体。
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国内外口服药用辅料开发及应用现状
原上海葡萄糖厂---玉米朊，羧甲基淀粉钠 沈阳药学院---预胶化淀粉，泊洛沙姆系列产品 浙江迪尔制药厂---蔗糖脂肪酸酯 低取代纤维素，乙基纤维素，卡伯波，海藻酸钠，
β－环糊精，十六烷醇，十八烷醇，食用铝色淀， 二氧化钛，甜菊甙等，共有数十种新型辅料上市
制备SLN常用的材料有：饱和硬脂酸甘油酯，硬脂 酸，混合脂质如Compritol888（十二烷酸的单、双、 三甘油酯的混合物）。随制备方法的不同还需加入稳
定剂如磷脂、泊洛沙姆等。
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Nanocristal技术
NanoCrystal技术是伊兰公司的专利技术，它是通过将 药物用流能磨磨成1000nm以下。同时加入一些安全的 稳定剂，利用其表面吸附性而阻止纳米粒的凝聚。最终 得到了药物的水性分散体系，再将其制成各种给药途径 的剂型。
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国内外口服药用辅料开发及应用现状
高分子聚合物类聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列