钙化性主动脉瓣疾病基础和临床研究进展

1例突发血流动力学不稳定的老年钙化性重度主动脉瓣狭窄治疗体会作者：黄振辉刘文高彭晓鹏袁昊尧陈启明邓港浩曹卫东来源：《中国现代医生》2022年第13期[摘要] 钙化性主动脉瓣狭窄（calcific aortic stenosis，CAS）当发展为重度时，主动脉瓣置换术是最为有效的干预手段。

结合这种病例的具体特点，探讨围术期合并心力衰竭时正性肌力药物的正确使用及合并感染时潜在血管麻痹症综合征的处理和优化容量管理等方面对麻醉诱导可能造成的影响进行经验总结。

本研究报道1例突发血流动力学不稳定的老年钙化性重度主动脉瓣狭窄的治疗，并分析心得体会。

[关键词] 主动脉瓣狭窄;脓血症;正性肌力药物;心力衰竭;血管麻痹综合征[中图分类号] R542.5 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2022）12-0172-03[Abstract] Aortic valve replacement is the most effective intervention when calcific aortic stenosis （CAS） is bined with the specific characteristics of this case， the possible influence of the correct use of positive inotropic drugs in perioperative patients with heart failure and the management of latent vascular paralysis syndrome and optimal volume management in patients with infection on anesthesia induction and its experience were summarized. This study reported the treatment of a case of elderly calcified severe aortic stenosis with sudden hemodynamic instability，and analyzed the experience.[Key words] Aortic stenosis; Pyemia; Positive inotropic drug; Heart failure; Vascular paralysis syndrome鈣化性主动脉瓣疾病（calcific aortic valvedisease，CAVD）是指多种因素共同参与的一种具有慢性、进展性特点的疾病，逐步出现主动脉瓣叶及瓣周的纤维化、增厚甚至严重钙化、嵌入心肌等改变[1-4]。

钙化性主动脉瓣疾病的研究进展师瑞【摘要】大量研究显示,随着人口老龄化的加剧,钙化性主动脉瓣疾病发病率逐年上升.目前研究发现其是一类涉及内皮损伤、基质重塑、血管生成、钙化、骨形成及多种血管活性肽等参与的主动过程,其中血管活性肽较受关注.而且,目前尚无有效的药物治疗方案.近年来,他汀类药物及肾素-血管紧张素抑制剂的疗效备受关注,但结论尚不一致.基于此,现就钙化性主动脉瓣疾病的研究进展及治疗做一综述.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2018(039)005【总页数】5页(P742-746)【关键词】钙化性主动脉瓣疾病;主动脉瓣狭窄;血管活性肽;他汀类药物【作者】师瑞【作者单位】重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆 400016【正文语种】中文【中图分类】R543.1钙化性主动脉瓣疾病(calcific aortic valve disease,CAVD)是临床常见的一类心脏瓣膜疾病，根据疾病演变进程可分为主动脉瓣钙化与钙化性主动脉瓣狭窄。

随着风湿性心脏病发病率的降低以及人口老龄化，其发病率逐年上升，已成为继冠心病及高血压之后的第三大心血管疾病[1]。

既往CAVD被认为是“自然磨损”过程；但近年来研究发现内皮损伤、炎症、基质重塑、血管生成、钙化及骨形成及多种血管活性肽等多种途径均参与其中[2]。

此外，CAVD尚无有效的药物治疗方案，他汀类药物及肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)阻滞剂是研究最多的两类药物，但仍存在较多争议。

而近年来，在治疗方面主动脉瓣置换手术及经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)成为治疗CAVD的有效方案，但对于不能耐受手术的患者，治疗则受限。

现就CAVD的发病机制及治疗进展做一综述。

1 流行病学在美国，85岁以上人群中，CAVD的患病率为48%～57%。

心脏瓣膜疾病钙化的研究进展郑建爱【摘要】随着我国人口的老龄化,心脏瓣膜钙化在中老年人中愈来愈常见,瓣膜钙化是心脏瓣膜随年龄增加,结缔组织发生退行性改变、纤维化、钙化,从而使瓣膜或纤维支架功能异常而引起的一种心脏病. 目前发现主要有动脉粥样硬化、炎性调控过程、凋亡在钙化中的始动作用、甲状旁腺激素、慢性肾功能不全等相关因素,在此做一综述.【期刊名称】《甘肃科技》【年(卷),期】2015(031)021【总页数】2页(P133-134)【关键词】心脏瓣膜;钙化;心脏病【作者】郑建爱【作者单位】兰州大学第一医院心血管外科, 甘肃兰州 730000【正文语种】中文【中图分类】R654.2随着我国老年人口的增加，中老年退行性心脏瓣膜病越来越常见。

退行性心脏瓣膜病的常见病理变化包括心脏肌细胞纤维退行性变, 瓣膜钙化而导致活动功能受限, 钙化是机体瓣膜功能失效的重要因素之一［1]。

早期表现为瓣膜及周围组织胶原纤维增生，黏液样变、增厚，后期进展到瓣环、根部、瓣体及瓣尖出现点状、片状、斑块状、条状或团块状等不规则钙化[2]。

严重者可引起心脏瓣膜的狭窄和（或）关闭不全，从而导致致死性心力衰竭或者心律失常。

研究发现动脉粥样硬化、炎症、凋亡、甲状旁腺激素、慢性肾功能不全、年龄、性别、血流动力学异常等多种因素或多种疾病与瓣膜钙化有关。

但对其明确病因尚不清楚,现对其临床原因总结如下：1 动脉粥样硬化（Atherosclerosis）动脉粥样硬化是一个系统慢性炎症的过程，瓣膜钙化与动脉粥样硬化存在着几乎一致的病理特征，有较大的相似之处，它也是近年来比较主流的瓣膜钙化原因[3]。

一般认为主动脉瓣膜钙化是主动脉粥样硬化的延续，或动脉粥样硬化扩展至心脏瓣膜的一种结果。

而动脉粥样硬化是动脉粥样硬化是冠心病确定的危险因素，从而表明瓣膜钙化与冠心病之间存在着密切的关系。

这些都为瓣膜钙化是动脉粥样硬化的一个病理过程的假设增添了新证据。

Adler等［4]更进一步研究指出，瓣膜钙化的严重程度与大血管的粥样硬化有着密切的关系,证明瓣膜钙化可能是大血管粥样硬化的一个重要标志，从而侧面支持瓣膜钙化是动脉粥样硬化的特殊形式，但上述研究均缺乏相应的循证医学证据，相关的机制还需要进一步的试验去证实。

钙化性主动脉瓣狭窄的预防及治疗展望宋仁杏(综述);高倩萍(审校)【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2016(37)6【摘要】主动脉瓣疾病，特别是钙化性主动脉瓣狭窄是目前老年人中最为常见的心脏瓣膜病。

中国渐入老龄化社会，再加之人们生活质量的提高和平均寿命的增加，钙化性主动脉瓣狭窄在中国的发病率及患病率逐年上升。

钙化性主动脉瓣狭窄的平均病程在8年左右，一旦出现症状若不及时有效地进行主动脉瓣置换术，患者的生存率将极大缩短。

由于患者高龄，合并多种疾病，往往错过手术最佳时期，而药物治疗对严重钙化的主动脉瓣往往难以奏效。

因此，研究该病的相关危险因素及发病机制对预防、早期药物干预治疗及延缓瓣膜钙化的进展尤为重要。

%Aortic valve disease ,especially calcific aortic valve stenosis ( CAVS) ,is one of the most common cardiac valvular disease in the elderly.Now in China with the improvement of people ’s life quality and the increase of the average life expectancy ,CAVS incidence and prevalence are rising year by year in the aging population .The CAVS average duration is approximately 8 years.The patient’s survival rate will be greatly shortened without timely and effective aortic valve replacement once symptoms appear .The patients usually miss the opti-mal time of surgery due to old age ,complication of many diseases and additionally drug therapy is difficult to treat severe calcific aortic valve . Therefore the study of related risk factors andpathogenesis of the disease prevention ,early intervention treatment and how to delay the pro-gress of valvular calcification is highly important .【总页数】4页(P618-621)【作者】宋仁杏(综述);高倩萍(审校)【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R543.1【相关文献】1.经皮球囊主动脉瓣成形术治疗钙化性主动脉瓣狭窄的短期疗效 [J], 周达新;潘文志;管丽华;张蕾;张晓春;葛均波2.经导管主动脉瓣置入治疗二叶式钙化性主动脉瓣狭窄一例报道 [J], 周达新;潘文志;管丽华;潘翠珍;葛均波3.瓣膜置换术治疗钙化性主动脉瓣狭窄29例的体会 [J], 陆升4.钙化性主动脉瓣狭窄的外科治疗 [J], 滕和志;王向丽;李文晓;王善磊;宋凌燕;陈艳;郭志勇5.钙化性主动脉瓣狭窄能否保守治疗? [J], 李艳鸣因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Vol.46 No.4Aug. 2020第46卷第4期2020年8月兰州大学学报(医学版)Journal of Lanzhou University (Medical Sciences)文章编号：1000—2812(2020)04—0035-06主动脉瓣钙化生物学相关研究进展冯茹'，李啥'，李昕二宋兵1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州7300002兰州大学第一医院心外科，甘肃兰州730000摘要：主动脉瓣钙化(CAVD)是钙结节在主动脉瓣膜表面异位蓄积，导致主动脉瓣膜增厚、功能性狭窄，继而引起血流动力学紊乱，诱发心血管疾病及相关并发症，已成为心血管疾病的重要致死原因之一。

目前CAVD 的发病机制尚不明确，但最新研究证明其与很多分子生物学过程有关，包括转化生长因子-p(TGF-p),骨形成蛋白(BMP)、Wnt 、 Notch 、Sox9、胞外膜泡及机械压力和流量。

关键词：主动脉瓣钙化；发病机制；信号通路；研究进展中图分类号：R34文献标识码：A doi ： 10.13885/j.issn. 1000-2812.2020.04.008Developmental biology perspective of calcific aortic valve diseaseFeng Ru 1, Li Han 1, Li Xin 12, Song Bing 1 21 The First School Clinical Medicine, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China2 Deppartment of Cardial Surgery, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, ChinaAbstract ： Calcific aortic valve disease (CAVD) is an abnonnal accumulation of calcium nodules on the surface of the aorta, leading to thickening of aortic valve and functional stenosis, and thus to hemodynamic disorder,cardiovascular disease and related complications. It has become one of important fatal causes of cardiovascu ・lar disease. At present, the pathogenesis of CAVD is still unclear, but recent studies have proved that its occur ­rence is related to several molecular biological processes, including transforming growth factor-卩(TGF ■卩),bone morphogenetic protein (BMP), Wnt, Notch, Sox9, extracellular membrane vesicle, mechanical pressureand flow.Keywords: calcific aortic valve disease; pathogenesis; signal pathway; research development主动脉瓣钙化(calcific aortic valvular disease,CAVD)是常见的瓣膜病，中国50岁以上中老年人群中瓣膜钙化检出率为12.5%,其中94.4%为主 动脉瓣受累，极大影响患者的生活质量叫 传统意义上认为CAVD 是由于主动脉瓣老化而发生的退行性改变。

钙化性主动脉瓣疾病动物模型研究进展李宁;刘晓红;龚德军;徐志云【摘要】钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)曾被认为是一种退行性疾病,近年来发现CAVD是主动的病理进程,但具体发病机制尚未阐明.借助动物模型,能在体内复杂的生化环境中研究CAVD的发病机制及可能的治疗手段.选择动物模型多以建模所需时间为主要参考因素,此外还受物种差异、瓣膜组织结构、脂质代谢模式等影响.该文介绍常用的CAVD动物模型构建方法.【期刊名称】《国际心血管病杂志》【年(卷),期】2017(044)002【总页数】3页(P75-77)【关键词】钙化性主动脉瓣疾病;动物模型;构建方法【作者】李宁;刘晓红;龚德军;徐志云【作者单位】200433 上海,第二军医大学附属长海医院胸心外科;200433 上海,第二军医大学附属长海医院胸心外科;200433 上海,第二军医大学附属长海医院胸心外科;200433 上海,第二军医大学附属长海医院胸心外科【正文语种】中文钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)曾被认为是一种退行性疾病，但近年来研究发现其为主动脉瓣膜间质细胞(AVICs)调控的主动过程。

CAVD呈进行性发展，早期表现为主动脉瓣硬化，后逐渐发展为主动脉瓣狭窄。

目前国内尚缺乏CAVD的流行病学调查资料，但 CAVD是欧美发达国家人群第三大常见心血管疾病，美国65岁以上人群中主动脉瓣硬化患病率超过25%[1]。

CAVD具体发病机制尚未阐明，慢性炎症[2]、细胞凋亡[3]、异位钙化[4]等都可能与CAVD进展有关。

借助动物模型可在体内复杂的血流动力学及生化环境中观察CAVD的病理生理过程和药物干预效果，因此选择合适的动物模型至关重要。

筛选CAVD模型需要考虑以下几个因素：建模所需时间、瓣膜组织结构、脂质代谢模式以及特定的实验检测指标，目前尚缺乏理想的CAVD动物模型。

理想的CAVD动物模型应能模拟人CAVD的特点，即瓣膜组织形态、临床症状、影像学检查结果与人CAVD具有相似性。

钙化性主动脉瓣疾病药物治疗研究进展杜苗苗;马改改;施育平【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》【年(卷),期】2016(045)004【摘要】With the population aging and declining incidence of rheumatic heart disease, calcific aortic valve disease ( CAVD ) has become the most frequent valve disease and the common cause of aortic valve replacement.Patients with CAVD need to cope with a deteriorating quality of life and valve replacement is the only effective clinical option for the patients.Therefore, early pharmacotherapy is of great significance in prevention or slow-down of the progression of CAVD. For years CAVD was considered to be a passive wear and tear process of valves, but now it is recognized as an active and multi-factorial process. Histopathologic studies have revealed that inflammation, disorder of calcium and phosphorus metabolism and dyslipidemia are involved in the process of CAVD.Clinical trials of CAVD pharmacotherapy have been carried out based on those histopathologic studies.Statin, renin-angiotensin inhibitors and anti-osteoporosis drug are well studied in recent years.This article reviews the recent research progress of the pharmacotherapy for CAVD.%随着人口老龄化及风湿性心脏病发生率的下降，钙化性主动脉瓣疾病（ CAVD）已经成为最常见的瓣膜病，并已成为主动脉瓣膜置换的首要原因。

钙化性主动脉瓣疾病钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)是一种包括主动脉瓣钙化和主动脉瓣狭窄的进展性病变。

在美国，CAVD在65－74岁人群患病率达25％，85岁以上人群高达48 ％；欧洲心脏病调查显示，81.9％主动脉瓣狭窄和50.3 ％主动脉瓣反流由钙化性病变引起。

在我国CAVD呈逐年上升趋势，已成为我国老年主动脉瓣疾病的主要病因。

心血管健康研究显示，CAVD 的临床危险因素与冠心病相似，主要包括：年龄(每增长10 岁，危险性增加1倍)、性别(男性为女性的2倍)、吸烟史(危险性增加35％)、高血压(危险性增加20 ％)、肥胖、高胆固醇血症、代谢综合征、肾功能衰竭、糖尿病等，此外，骨质疏松、维生素Ｄ缺乏和其他影响钙离子代谢的疾病如慢性肾功能不全导致的继发性甲状旁腺功能亢进等也会增加CAVD的患病率。

CAVS 是多种危险因素作用下的主动渐进性疾病。

组织病理学研究显示CAVS 涉及内皮损伤、炎症、脂代谢异常、细胞分化、基质重塑、进展性钙化及新生血管形成等病理过程。

细胞－信号通路在其进展中发挥重要作用。

此外遗传因素亦参与其进展。

近年来，越来越多的研究结果表明，CAVD发生与一些基因变异有关。

有研究表明Notch1基因的变异与CAVD的发生有密切关系；由脂蛋白Lp(a)浓度介导的LPA基因遗传变异与CAVD相关；研究证实了一些miRNA，如miRNA－141的异常表达也与CAVD的发生有密切联系。

由于具有相似病理基础，CAVD 经常被认为是与动脉粥样硬化类似的过程。

但研究显示仅50％严重主动脉瓣狭窄患者合并冠心病，提示CAVD 与动脉粥样硬化虽相似却有差异。

主要表现在：两者的血流动力学环境不同，面向主动脉侧的瓣膜面承受更高的机械张力；与动脉粥样硬化相比，CAVD病变过程中缺少平滑肌细胞，主要是由肌成纤维细胞和成纤维细胞参与；CAVD表现为更显著的钙化结节和骨样改变，而动脉粥样硬化则多为脂质、纤维性或钙化斑块，以脂质性斑块居多；CAVD与传统的危险因素如吸烟、糖尿病等因素关联较弱；冠心病的主要临床事件源于易损斑块破裂引起的急性血栓和血管闭塞，而CAVD主要表现为主动脉瓣进行性增厚钙化、活动受限及左室流出道梗阻。

[收稿日期]㊀2020-02-04[修回日期]㊀2020-12-28[基金项目]㊀山西省自然科学基金面上项目(编码201601D011119)[作者简介]㊀解婧,硕士研究生,研究方向为老年医学,E-mail 为249667101@㊂通信作者郝春艳,主任医师,教授,博士研究生导师,E-mail 为haochunyan68@㊂[文章编号]㊀1007-3949(2021)29-06-0539-04㊃文献综述㊃脂蛋白(a )与钙化性主动脉瓣疾病的研究进展解婧1,郝春艳1,2,解倩3(1.山西医科大学研究生院,山西省太原市030000;2.山西医科大学附属第一医院老年病科,山西省太原市030000;3.吉林大学研究生院,吉林省长春市130000)[关键词]㊀脂蛋白(a );㊀主动脉瓣狭窄;㊀钙化性主动脉瓣疾病[摘㊀要]㊀钙化性主动脉瓣疾病是常见的心血管疾病,随着人口老龄化的日益加剧其逐渐成为主要的医疗负担㊂瓣膜置换术是该病的主要治疗方法,但高龄群体手术风险较大,并发症发生率高㊂且目前仍缺少预防或减缓疾病进展的有效药物㊂研究发现,脂蛋白(a )在瓣膜钙化的病理过程中起关键作用,脂蛋白(a )水平升高是钙化性主动脉瓣疾病的重要危险因素,显著增加主动脉瓣狭窄的患病风险㊂本文综述了脂蛋白(a )在钙化性主动脉瓣疾病的病理机制中的作用及其与治疗方面的相关性㊂[中图分类号]㊀R54[文献标识码]㊀AResearch progress of lipoprotein (a )and calcified aortic valve diseaseXIE Jing 1,HAO Chunyan 1,2,XIE Qian 3(1.Graduate School ,Shanxi Medical University ,Shanxi ,Taiyuan 030000,China ;2.Department of Geriatrics ,the First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University ,Shanxi ,Taiyuan 030000,China ;3.Graduate School of Jilin University ,Jilin ,Changchun 130000,China )[KEY WORDS ]㊀lipoprotein (a);㊀aortic stenosis;㊀calcified aortic valve disease[ABSTRACT ]㊀Calcified aortic valve disease is a common cardiovascular disease.㊀With the aging of the population,it becomes a major medical burden.㊀Valve replacement is the main treatment of the disease,but the elderly group has a high risk of operation and a high incidence of complications.㊀There are still no drugs to prevent or slow the progression of the disease.㊀It has been found that lipoprotein (a)plays a key role in the pathophysiology of valvular calcification.㊀The increase of lipoprotein (a)level is an important risk factor for calcified aortic valve disease and can increase the risk of aor-tic stenosis.㊀This article reviews the pathological mechanism of lipoprotein (a)involved in calcified aortic valve disease,and the therapy of calcified aortic valve disease.1㊀概㊀述脂蛋白a [lipoprotein (a),Lp (a)]是Bergmark 在1963年发现的一种特殊类型的脂蛋白㊂Lp(a)是由6号染色体上的LPA 基因调控的,仅在灵长类动物中表达,与纤溶酶原高度同源,受饮食㊁运动㊁生活方式及降脂药物的影响较小㊂有学者发现,Lp(a)是由载脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)和载脂蛋白B100(apolipoprotein B100,ApoB100)通过二硫键共价结合形成的复合物㊂Lp(a)是氧化磷脂(oxidized phospholipid,oxPL)的主要载体[1],与主动脉瓣狭窄(aortic stenosis,AS)的发生率增加有关[2-3]㊂钙化性主动脉瓣疾病(calcific aortic valve dis-ease,CAVD)在老年人群中较为常见,是指瓣膜小叶钙化程度较轻(即主动脉瓣硬化)到严重钙化(即主动脉瓣狭窄并伴有血流动力学不稳定)的一类疾病[4]㊂AS 是最常见的瓣膜性疾病,传统上被认为是一种被动的退行性疾病,由瓣膜的持续磨损和撕裂引起,但目前越来越多证据表明,这种疾病具有显著的炎症反应,然后是瓣膜的纤维钙化性重构,进而使主动脉瓣口进行性狭窄[5]㊂随着AS 进展导致心脏后负荷增加,进而引起左心室肥厚,最终出现心力衰竭㊁晕厥㊁心绞痛,甚至死亡㊂2㊀Lp(a)参与钙化性主动脉瓣疾病的病理生理学机制㊀㊀基础和临床研究证据表明AS可分为启动期和增殖期两个阶段㊂启动期,与动脉粥样硬化相似,以内皮损伤㊁脂质浸润㊁慢性炎症和微钙化为特征;增殖期则表现为主动脉瓣内最丰富的细胞群 主动脉瓣间质细胞(valvular interstitial cell,VIC)呈现成骨样表型分化,并形成与骨骼肌相似的瓣膜钙化[6-7]㊂在主动脉瓣中,始发事件是机械㊁氧化㊁剪切应力或其他危险因素引起的瓣膜内皮损伤,局部炎症和剪切应力导致瓣膜通透性增加,使低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDLC)㊁Lp(a)等浸润㊁保留,同时使炎症细胞(如T淋巴细胞㊁巨噬细胞㊁肥大细胞)聚集到瓣膜内㊂炎症细胞和脂质聚集浸润后,在主动脉瓣内层炎症环境诱导下在内皮受损部位出现微钙化,进而导致细胞死亡和凋亡小体释放[8-11]㊂这些凋亡小体通过触发促炎细胞因子IL-1β㊁IL-6等分泌可促进羟基磷灰石晶体的形成[12-14]㊂一旦炎症导致钙沉积形成,瓣膜顺应性降低,将进一步增加机械应力和损伤,进一步促进钙沉积,形成恶性循环㊂增殖期的主要特征是VIC向成骨细胞样表型分化[8]㊂Zheng等[15]认为oxPL在介导Lp(a)诱导的VIC钙化中起关键作用㊂为了进一步阐明这种oxPL介导的钙化,Bouchareb等提出Lp(a)及其相关的oxPL是通过溶磷脂受体(lysophosphatidic re-ceptor,LPAR)诱导VIC钙化㊂VIC等多种细胞可分泌酶自分类素(autotaxin,ATX),ATX能将溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine,LPC)转化成溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA),而LPA结合其受体LPAR可启动炎症级联反应㊂研究发现AS患者瓣膜的LPA和ATX显著升高,对AS患者瓣膜进行免疫组化分析发现,ATX与oxPL和Apo(a)高度共表达,提示ATX存在于Lp(a)上[16]㊂因此,Lp(a)的积累使得ATX可以将LPC转换成LPA,并通过与LPAR结合直接作用于VIC,从而启动成骨环境㊂此外,在Lp(a)中富集的脂蛋白相关磷脂酶A2(lip-oprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2),具有水解oxPL成LPC的能力,LPC可激活VIC矿化[17]㊂而没有oxPL的Lp(a)颗粒也被证明能够通过几种途径诱导VIC的成骨分化,包括丝裂原激活蛋白激酶的磷酸化等㊂3㊀Lp(a)的遗传因素与钙化性主动脉瓣疾病相关㊀㊀全基因组关联研究报告了LDLC或Lp(a)遗传水平升高与CT测量的主动脉瓣硬化㊁AS发病率之间的关系,提示两者之间存在因果关系㊂研究发现,LPA基因位点上的rs10455872遗传变异与较高的Lp(a)水平相关,增加了主动脉瓣硬化和AS的患病风险(95%CI为1.10~2.26)[18-21]㊂瑞典一项研究探讨了AS在普通人群中家族风险的概率,兄弟姐妹有AS病史的人患该病的风险增加3.5倍,而配偶有AS病史的人患病风险仅略微增加[22]㊂研究显示LPA基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)㊁血浆Lp(a)水平升高㊁主动脉瓣钙化和AS患病风险增加之间存在显著相关性[23]㊂4㊀Lp(a)是主动脉瓣狭窄的重要危险因素1995年Gotoh等在日本岐阜市瓦拉村的研究中发现,在Lp(a)水平>300mg/L的受试者中超声心动图显示主动脉瓣钙化的患病率增加了两倍,由此提出了Lp(a)和AS之间的相关性㊂2014年欧洲癌症前瞻性调查-诺福克研究在对17553例患者进行了平均11.7年的随访后发现,调整年龄㊁性别㊁吸烟和LDLC等混杂因素后,Lp(a)ȡ500mg/L发生AS 的风险增加1.98倍(95%CI为1.25~3.09),表明Lp(a)是AS的强危险因素[24]㊂Kamstrup等[25]在综合两个大规模前瞻性研究后发现,Lp(a)>900 mg/L的患者发生AS的风险增加了2.9倍(95%CI 为1.8~4.9)㊂最近一项研究将正电子发射断层扫描㊁计算机断层扫描和超声心动图结合起来,以调查oxPL㊁高水平的Lp(a)㊁瓣膜钙化活性和AS进展之间的关系㊂研究表明,Lp(a)㊁oxPL-ApoB的升高与葡萄糖类似物氟脱氧葡萄糖(一种预测AS进展的微钙化指标)摄取增加独立相关㊂而在一年后的随访中发现,Lp(a)水平越高的患者表现为主动脉瓣硬化程度越严重,瓣膜置换术发生率和死亡的风险也增加[15,26]㊂冠状动脉疾病(coronary artery dis-ease,CAD)是AS的一个已知危险因素,然而,即使在已经建立CAD的患者中,Lp(a)仍然是AS的危险因素,进一步说明Lp(a)是AS的独立危险因素[27-29]㊂这些结果表明,升高的Lp(a)水平在AS 的发展中起着因果作用㊂5㊀Lp(a)与钙化性主动脉瓣疾病的治疗虽然AS的相关危险因素与动脉粥样硬化相似,但在三项随机对照试验中,他汀类药物并不能减缓AS的进展[30-31]㊂肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)抑制剂被认为是一种抑制心肌细胞肥大的药物㊂中重度AS患者中使用RAS 抑制剂能延缓瓣膜狭窄的进展,但仍需要更多的随机试验和足够的随访时间来验证[32-33]㊂目前瓣膜置换术是AS的主要治疗方法,然而高龄群体手术风险较大,并发症发生率高,开发新的治疗方法来预防或延缓疾病进展具有重要意义㊂升高的Lp(a)水平不仅与增加AS发病率有关,还与疾病进展速度有关[15]㊂前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin kexin type9,PCSK9)抑制剂近几年引起了人们的关注㊂研究发现,PCSK9抑制剂能够降低LDLC和Lp(a)水平㊂PCSK9R46L功能缺失性突变会导致AS㊁心肌梗死患病风险降低㊂人钙化主动脉瓣中PCSK9的表达量与未钙化主动脉瓣相比较高,而实验数据表明PCSK9也可能直接促进VIC的钙化[34],这些都提示PCSK9抑制剂可能是治疗AS的一个选择㊂除此之外,烟酸是为数不多的能够降低Lp(a)水平的药物,目前正在研究缓释烟酸对主动脉瓣硬化或轻度狭窄患者主动脉瓣CT钙化评分进展的影响[2]㊂此外,反义寡核苷酸疗法的出现,使降低Lp(a)水平成为可能,可能为AS治疗提供一种新思路㊂由于Lp(a)及其相关的oxPL是通过LPAR诱导VIC钙化,由此想到了另一种治疗策略即LPAR 拮抗剂㊂有学者发现,缺乏LPAR的小鼠成骨细胞分化减少,导致骨量减少㊁成骨能力下降㊂LPAR拮抗剂会降低VIC的矿化率[16],对抗LPAR信号,可能为AS治疗提供一种思路㊂一些潜在的药物靶点已经在临床模型中进行了研究㊂由于oxPL是Lp(a)诱导VIC钙化的关键介质,靶向oxPL为AS 治疗提供了方向㊂现在有证据表明,通过特异性抗体灭活oxPL可以改善动脉粥样硬化㊁AS等,从而发挥潜在的治疗作用[3]㊂此外,流行病学和实验研究表明,针对骨质疏松症的药物可能是治疗AS的有效方法㊂研究表明,使用双膦酸盐与减少心血管钙化和延缓AS进展相关㊂抗炎治疗也可能是治疗AS的一个选择,有研究表明,AS患者瓣膜置换术后血浆IL-6水平较低,提示中和IL-6可能有利于延缓疾病进展[35]㊂6㊀总结与展望AS作为中老年群体的一种常见疾病,除了疾病最后阶段的瓣膜置换术外,仍缺乏预防或减缓疾病进展的药物治疗㊂目前,已经有越来越多的证据表明Lp(a)是AS的重要危险因素,Lp(a)和oxPL可导致主动脉瓣钙化和加快AS疾病进展,而降低Lp(a)或失活oxPL可能会延缓其进展,为临床治疗提供了新思路㊂虽然从宏观上看,钙沉积在CAVD 的后期出现,但需要注意的是,Lp(a)依赖的主要机制可能在疾病初期就已经存在,这强调了对AS进行早期干预的必要性㊂总之,针对Lp(a)的靶向治疗可能成为治疗CAVD的新思路,进而减少瓣膜置换术的实施,减轻家庭和社会的医疗及经济负担㊂[参考文献][1]BERGMARK C,DEWAN A,ORSONI A,et al.A novel function of lipoprotein(a)as a preferential carrier of oxidized phospholipids in human plasma[J]J Lipid Res,2008,49(10):2230-2239. 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