抗溃疡药2013

NH3
提示：寻找拮抗剂，应该降 低侧链氮原子的电子密度 脒基
N－脒基组胺
激动/拮抗
胍基
提示：寻找拮抗剂，咪唑环和 侧链末端氮原子应该离远些
组 胺
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
激活受体
H N N
+ NH3
额外功能基
H N N
+ NH3
拮抗受体
041
受体结合点
HN N
HN N H NH2
SKF91486 拮抗活性6-8倍，弱激动作用
HN N N H
SKF91581 侧链无碱性，无激动，弱拮抗
S NH CH3
布立马胺（burimamide） 高选择性，H2受体拮抗剂 口服活性小
HN N NH2
1. 2. 3. 4.
侧链3位氨基与受体的激动剂键 合部位结合 末端氨基与受体的拮抗部键合 部位结合 咪唑键合部位 降低碱性可以提高拮抗活性
西咪替丁
西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受 体拮抗剂，用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃 疡复发；一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚 上市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额 超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家 获准上市。
西咪替丁性质
西咪替丁的代谢
西咪替丁的不良反应
胃的溃疡图
平衡学说
溃
非
溃
疡
疡
防御因子 黏液和黏膜屏障
攻击因子 胃酸和胃蛋白酶
各类抗胃溃疡药物
抑制攻击因子的药物
G 抗酸药 G 抑制胃酸分泌药 G 抗微生物药物
加强保护因子的药物
G 粘膜保护药
抗酸药
抗酸药的特点：

要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常 大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值 保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸 氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需 pH值。
113
物市场中跃居首位，
奥美拉唑的合成
埃索美拉唑的合成
2、其他质子泵抑制剂
高效、速效、安全，质子泵抑制剂的新突破
3、质子泵抑制剂的构效关系
结构不同，对质子泵的结合点和 选择性不同，代谢不同，导致起 效时间和作用时间不同。 不对称亚砜结构，具有手性，但 其活性形式不具手性。S-异构体 的生物利用度较大，代谢速率较 慢，代谢的个体差异小。
109
应低温避光保存。
因奥美拉唑遇酸不稳定， 一般作成肠溶胶囊。
110
奥 美 拉 唑 作 用 原 理
螺环中间体
次磺酸
有活性
次磺酰胺
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃 疡，术后溃疡，返流性食管炎等。较西 咪替丁强 5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 疗效高，且有速效和长效的特点。比传统的H2 受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应 少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药
3、噻唑类
胍基增加了与受体的结合力
法莫替丁
¾ 抑制H2受体的强度比西咪替丁强20倍，比雷尼替丁强 7.5倍，还可抑制胃蛋白酶的分泌。 ¾ 不影响CYP一450酶的作用，对合用的其他药物的代谢影 响很小。有报道，对茶碱的血药浓度有较大的影响。 ¾ 较少或没有抗雄性激素的作用。
尼扎替丁
¾ 强效组胺H2受体拮抗剂，抗溃疡作用比西眯替丁强 3～4倍，与雷尼替丁相似。 ¾ 口服吸收迅速且完全，生物利用度超过90％。
O
化学结构特点： 苯并咪唑环，吡啶环和联结的 亚磺酰基构成。
104
S O R R'
硫上两个烃基不同时，硫有手性， 亚砜具光学活性。
105
O
N NO S
N H
O
O
N
O S
N
N H
O
106
左旋体有活性，药用外消旋体。
弱碱性 O O N S N
N H 弱酸性
O
水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，
细菌学说
¾
1982年，澳大利亚学者巴里·马歇尔和罗宾·沃伦发现 了幽门螺杆菌，并证明该细菌感染胃部会导致胃 炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。这一成果打破了当时 流行的医学教条，并最终于20多年后帮助两位科学 家赢取了2005年诺贝尔生理学或医学奖。
¾
诺贝尔奖评审委员会评价说，马歇尔和沃伦先驱性 的发现，使胃溃疡从原先人们眼中的慢性病，变成 了一种“采用短疗程的抗生素和酸分泌抑制剂就可治 愈的疾病”。 大量研究表明，超过90％的十二指肠溃疡和80％左 右的胃溃疡，都是由幽门螺杆菌感染所导致的。
4原子链

一条易曲挠旋转的柔性链。链的长度为组胺侧链 的2倍即4个原子。对咪唑类而言，将硫原子的位 置移动，或用碳原子取代硫，或限制链的自由旋 转曲挠都将使活性下降。柔性的链也可被刚性的 芳环结构取代。
抗胃酸分泌作用较高 因毒性问题未能上市 用刚性的环代替四原子链
唑替丁
咪芬替丁
取消连接部分，直接将杂环部分与平面极性基团连接 提示：抑制H2受体的药物不一定需要中间的四原子链
CH3 HN N NH2 HN N
CH3
H2受体选择性
甲硫米特 metiamide
S
N H
S NH CH3
降低咪唑环碱性
H 2N NH HN NCN NH HN
活性
10倍
肾脏损伤和粒细胞缺乏症 毒性根源
HN N S N H CH3 CN N NH CH3
O2NN NH HN
•咪唑类：第一个
西咪替丁（cimetidine）
H2受体拮抗剂的构效关系
芳杂环部分 + 4原子链 +平面的极性基团
芳杂环部分

咪唑环被异噻唑或噁唑置换后，碱性降 低活性随之下降。而当用碱性基团取代 的呋喃环、噻唑环置换后，才成为更优 良的H2受体拮抗剂。
平面的极性基团

平面极性基团在生理pH值条件下离子化程度 很低，能和受体形成一个以上的氢键,通常为 硫脲基团
第一节 H2受体拮抗剂
化学结构类型
1.咪唑类 2.呋喃类 3.噻唑类 4.哌啶甲苯类
1、咪唑类
CH3
合理药物设计 Rational drug design
NH2
H2 受 体 拮 抗 剂 的 发 展
HN N NH2
HN N
Histamine 生理pH7.4
HN N
HN N
HN NH2 HN
H2激动剂：位阻大，限 制了侧链的自由旋转
瑞伐拉赞
2005年，韩国上市
¾ 第一个上市的可逆的质子泵抑制剂 ¾ 用于治疗十二指肠溃疡和胃炎，疗效与其他质子泵抑 制剂和雷尼替丁相当 ¾ 起效快，不良反应小
第三节 其它抗溃疡药
¾ ¾ ¾
抗胆碱药（哌仑西平） 前列腺素（米索前列醇） 胃粘膜保护剂（铝碳酸镁 ）
鲁匹替发
哌啶甲苯类
H2受体拮抗剂的晶型问题

西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，不同 晶型的产品物理常数不同。从有机溶剂中可得A 型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳， 它的mp.139～l44℃。生产中用水结晶可降低成 本，但产品为混晶型。Mp.136～l44℃，影响质 量和疗效。
动态构效分析法
（在生理pH条件下，咪唑环的组成形式）
拮抗剂的活性质点
与分子咪唑环的pKa和溶液的pH有关。
R给电子基，[1,5]异构体的量增加；R吸电子基，[1,4]异构体较多。
组胺：[1,4]互变异构体近80％， [1,5]互变异构体约17%，阳离 子约3％，咪唑环的pKa=5.90。 布立马胺： [1,4]互变异构体最少，[1,5]互变异构体主要存在形 式 ，阳离子约40%，咪唑环的pKa=7.25。
有效
N
O2N
S N H N H
O
088
Ｚ
无效
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡， 术后溃疡，返流性食管炎等。 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠 溃疡疗效高，有速效和长效的特点。
095
雷尼替丁的副作用
副作用较西咪替丁小
¾ ¾ ¾
无抗雄性激素的副作用 不抑制CYP一450氧化酶 药物间的相互作用较小
063
在生理病理知识基础上提出相对 合理的假说，来设计药物的化学结构。
065
2、呋喃类
与西咪替丁活性相当
2、呋喃类
me-too药物
CH3 CH3
NCH2
O
S
NH
NHCH3 CHNO2
雷尼替丁
H N N S N H
N N N H
N O
086
NO2 S N H N H
N
NO2
O
S N H E N H
101
奥美拉唑的发现
S N NH2 S N HN N
吡啶硫代乙酰胺
抗病毒药物筛选时发现
O S N N H N N
H-7767
硫醚替代硫代酰胺
O S N H N
O
OCH3
替莫拉唑
吡考拉唑
较强抗胃酸分泌但阻碍对人体甲状腺的摄取
1、苯并咪唑类
奥美拉唑
O O N S N
N H
O
103
O O N S
N
N H
Ach
s
HCl K+ClK+ Cl-
HCl
药物 作用部位
质子泵抑制剂
K+ Ca++
奥美拉唑 Ca++
H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
++ + cAMP CaK
第二步 第一步
第一步
cAMP
His G 底 边膜
抗毒蕈碱药物
AchHis：组胺 His G Ach：乙酰胆碱 G：胃泌素 ：：胃质子泵 s 底 边膜 Ach：乙酰胆碱 His ：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵 s