糖尿病药理学研究方法

药理学第三十一章降血糖药课前导入李奶奶最近患上了“怪病”，口渴难忍，尿量大增，皮肤瘙痒，日渐消瘦，小便有水果味，在家人的催促下才去医院诊治，诊断为糖尿病。

请思考：1．糖尿病的常见症状有哪些？2．治疗糖尿病的药物有哪些？目录：1、胰岛素2、口服降血糖药胰岛素01糖尿病是由胰岛素绝对或相对不足或拮抗胰岛素的胰高血糖素过多所致的代谢紊乱性疾病。

糖尿病可分为：①1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病），胰岛B细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏，必须用胰岛素治疗；②2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病），占患者总数的90%以上，患者往往有胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，以口服降血糖药物治疗为主。

胰岛素由胰岛B细胞合成、分泌。

药用胰岛素多由猪、牛胰腺提取制得，即将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。

目前可通过DNA重组技术生产人胰岛素。

【体内过程】胰岛素口服易被消化酶破坏，一般采用皮下注射。

皮下注射吸收快，作用可维持数小时，主要在肝、肾代谢。

为延长胰岛素的作用时间，可在胰岛素中加入碱性蛋白，使其等电点接近体液pH，再加入微量锌增加稳定性，制成中、长效制剂。

但所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。

分类【药理作用】1．糖代谢胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生，从而降低血糖。

2．脂肪代谢胰岛素能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。

3．蛋白质代谢胰岛素能增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，同时可抑制蛋白质的分解。

4．促进K+转运促进K+进入细胞内，增加细胞内K+浓度。

【临床应用】1．治疗糖尿病主要适用于：①1型糖尿病。

②2型糖尿病。

③糖尿病严重并发症。

④糖尿病伴合并症。

2．纠正细胞内缺钾临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾组成极化液，可促使K+内流，纠正细胞内缺钾。

用于心肌梗死早期或其他心脏病变时的心律失常。

【不良反应及注意事项】1．低血糖症多为胰岛素过量或未按时进餐所致。

2021年第6期广东化工第48卷总第440期 · 37 · 黄芪治疗2型糖尿病的网络药理学研究岳慧英1，蔡东晖1，裴科2，任晋宏2，李桂兰1(1．山西中医药大学基础医学院，山西晋中030619；2．山西中医药大学中药与食品工程学院，山西晋中030619)[摘要]探索黄芪治疗2型糖尿病的分子机制，为中药单体成分治疗2型糖尿病药物的研发提供参考。

采用网络药理学的方法筛选出黄芪关键活性成分8个，预测获得与2型糖尿病相关靶点204个，筛选出关键靶点35个，包括AKT1、IL6、VEGFA、TP53和EGF等。

黄芪治疗2型糖尿病主要与细胞增殖、分化、凋亡、炎症等生物学过程有关。

黄芪通过与糖尿病并发症有关的AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路和TNF 信号通路等协调发挥直接或间接治疗作用。

[关键词]黄芪；2型糖尿病；网络药理学[中图分类号]R31 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2021)06-0037-03Network Pharmacology Study of Radix Astragali in the Treatment of Type 2DiabetesYue Huiying1, Cai Donghui1, Pei Ke2, Ren Jinhong2, Li Guilan1(1. College of Basic Medical Sciences, Shanxi University of Chinese Medicine, Jinzhong 030619；2. College of Traditional Chinese Medicine and food engineering, Shanxi University of Chinese Medicine, Jinzhong 030619, China)Abstract: To explore the material basis and mechanism of Radix Astragali in the treatment of type 2 diabetes (T2D), to provide a reference for the development of Chinese medicine monomer components in T2D therapy. Using network pharmacology, 8 effective ingredients of Radix Astragali were obtained, and 204 intersection targets of Radix Astragali and T2D were identified. PPI network mainly involved 35 core target proteins, including AKT1, IL6, VEGFA, TP53 and EGF, respectively. GO functional enrichment analysis showed that the cell proliferation, differentiation, apoptosis and inflammation were mainly involved in T2D therapy. KEGG pathway analysis showed that the AGE-RAGE signal pathway, IL-17 signaling pathways, TNF signaling pathway and MAPK signaling pathways were involved in directly or indirectly T2D therapy.Keywords: Radix Astragali；Type 2 diabetes；Network pharmacology2型糖尿病(Type 2 Diabetes；T2D)以一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病。

糖尿病案例分析：1. 血糖：是诊断糖尿病的惟一标准。

2．尿糖：常为阳性。

血糖浓度超过肾糖阈时尿糖阳性。

3．尿酮体：酮症或酮症酸中毒时尿酮体阳性。

糖基化血红蛋白（HbA1c）：是判断血糖控制状态最有价值的指标。

糖化血清蛋白：反映取血前1～3周的平均血糖水平。

血清胰岛素和C肽水平：反映胰岛β细胞的储备功能。

2型早期胰岛素正常，后期下降。

血脂：糖尿病患者常见血脂异常，在血糖控制不良时尤为明显。

此案例中：空腹血糖大于或等于7.0毫摩尔/升，和/或餐后两小时血糖大于或等于11.1毫摩尔/升即可确诊。

临床表现：高血糖、糖尿、多尿、多饮、多食、体重减轻(三多一少)。

1．多饮、多尿、多食和消瘦:严重高血糖时出现典型的“三多一少”症状，多见于1型糖尿病。

发生酮症或酮症酸中毒时“三多一少”症状更为明显。

2．疲乏无力，肥胖:多见于2型糖尿病。

2型糖尿病发病前常有肥胖，若得不到及时诊断，体重会逐渐下降。

诊断标准：（1997年美国糖尿病协会）有糖尿病症状，并且一天当中任意时候血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/l)。

或者＊空腹至少8小时后，血浆葡萄糖浓度≥126mg/dl （7.0mmol/l)。

或者＊OGTT2小时的血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/l)。

分型胰岛素水平人群青少年及某些人种1型糖尿病(T1DM)B细胞功能破坏所致，常导致胰岛素分泌的绝对缺乏2型糖尿病(T2DM）抵抗为主伴分泌不足到分泌成人、老年人不足为主伴抵抗其他特殊类型糖尿病绝对/相对降低多种人群妊娠糖尿病(GDM）绝对/相对降低妊娠期妇女人胰岛素诺和灵：胰岛素与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合后，促进葡萄糖的吸收；同时，抑制肝脏葡萄糖的释放。

诊断：胰岛素（降糖药）过量导致的低血糖反应（老年患者治疗的主要目的是减轻症状和避免低血糖反应）可能会减少胰岛素需要量的药物：口服降糖药(OHA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、非选择性β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、水杨酸盐和酒精、合成类固醇和磺胺类药物。

福建中医药第 54 卷阳结，谓之消”，所谓“二阳”即指手足阳明，手阳明大肠主津，足阳明胃主血；消渴病者，热结津液不足则口干，血中伏火而热，热则消谷易饥［5］，故治疗消渴，可从阳明辨治。

桃核承气汤以调胃承气汤加桃仁、桂枝化裁而得，调胃承气汤证见“郁郁微烦”，临床见糖尿病口干症患者常伴有便秘、心烦寐欠，此为胃肠燥热，上扰心神。

此外，临证观察口干多见于糖尿病长期高血糖未控制者，久病入络，久病致瘀，津血同源，胃肠燥热损伤津液，阴血化生乏源，血虚生瘀，因此，“瘀”“热”主导的糖尿病口干症，独用滋阴润燥非能达效，应通腹泄热除瘀，釜底抽薪，清泄实热，投以桃核承气汤加减化裁。

若口干见形体壮实者，加山楂、荷叶化浊降脂；口干而瘀阻明显者，加红花、五灵脂等化瘀通络。

3　病案举隅徐某某，男，83岁，2020年4月21日以“发现糖尿病10年，口干3个月”为主诉就诊。

辰下：口干，咽干，饮水不缓解，手足不温，纳差，寐浅多梦，醒后难入睡，心烦，大便偏干、量少、费力，日一行，舌黯苔黄燥，苔见矩状深裂纹，脉弦涩。

空腹血糖：6～9 mmol /L ，餐后血糖：9～15 mmol /L ，平素服用欧糖宁。

西医诊断：2型糖尿病；中医诊断：消渴（瘀热互结）。

处方：桃核承气汤加减。

组成：桃仁10 g ，酒大黄10 g ，桂枝10 g ，当归10 g ，生地黄20 g ，白芍20 g ，川芎10 g ，红花6 g ，山楂15 g ，陈皮10g ，首乌藤30 g ，茯神30 g ，鬼箭羽30 g ，甘草6 g 。

水煎服，共14剂，每日1剂，分早晚温服。

2020年5月5日二诊，口干稍缓，排便不畅，寐浅，舌黯苔黄燥，苔裂纹明显减少，脉弦涩。

守上方加玄参20 g ，麦冬20 g ，炒酸枣仁30 g 。

续服14剂。

2020年5月19日三诊，排便改善，口干程度减轻，欲饮水，偶见唇内干涩、黏腻，纳可，夜寐好转，小便有泡沫，舌黯苔黄腻，苔裂纹消失，脉弦涩。

空腹血糖：9 mmol /L ，餐后血糖：12 mmol /L 。

中药治疗糖尿病药理学研究进展糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗，导致血糖升高。

目前，中药被广泛应用于糖尿病的治疗中，其疗效已得到一定程度的认可。

本文将介绍糖尿病中药治疗的药理学研究进展。

1.促进胰岛素分泌：一些中药可以直接刺激胰岛β细胞，促进胰岛素的分泌。

例如，桑叶、金银花等中药可以通过激活胰岛素分泌途径，增加胰岛素的释放，从而降低血糖水平。

2.抑制糖尿病发展：一些中药具有抗氧化、抗炎和抗糖化作用，可以延缓糖尿病的发展。

例如，苡仁、枸杞等中药可以通过抑制炎症反应，减轻胰岛β细胞的破坏；山药、苦瓜等中药可以通过降低血糖水平，减轻胰岛素抵抗。

3.改善糖尿病并发症：糖尿病患者常常伴随有心血管疾病、神经病变等并发症。

中药能够通过改善血液循环、神经营养和保护心脏功能等方面来减轻并发症的症状。

例如，丹参、蒲公英等中药可以通过抗氧化和抗炎作用，保护心脏功能；酸枣仁、龙胆草等中药可以通过改善血液循环和神经营养，改善糖尿病的神经病变。

近年来，一些中药的治疗机制也得到了深入的研究。

例如，黄芪中的黄酮类化合物具有降糖作用，可以通过抑制胰岛素抵抗、促进葡萄糖的组织摄取以及抑制糖原分解等方面来改善糖尿病；参麦克菌素可以通过激活AMPK（5′腺苷酸活化蛋白激酶）途径，增加葡萄糖的摄取和糖原的合成来降低血糖水平。

此外，还有一些中药正在进行药理学研究，以进一步发掘其在糖尿病治疗中的潜力。

例如，苦瓜中的活性成分苦瓜素被发现具有抗糖尿病作用，可以通过调节胰岛素分泌和抑制胰岛素抵抗来降低血糖水平。

另外，山慈菇、薏苡仁等中药也被发现具有降血糖作用，其机制还需要进一步研究。

总结起来，中药治疗糖尿病具有广泛的应用前景。

研究表明，中药可以通过促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗和调节血糖代谢等多个方面来降低血糖水平。

此外，中药还能够改善糖尿病的并发症，并具有一定的抗氧化和抗炎作用。

然而，目前糖尿病中药治疗的药理学研究仍处于初级阶段，还需要进一步深入的研究来明确其作用机制和临床应用效果。

山东科学ＳＨＡＮＤＯＮＧＳＣＩＥＮＣＥ第３３卷第６期２０２０年１２月出版Ｖｏｌ.３３Ｎｏ.６Ｄｅｃ.２０２０收稿日期:２０２０￣０６￣０６基金项目:山东省重大科技创新工程(２０１８ＣＸＧＣ１３０８)作者简介:王珺(１９９５ )ꎬ女ꎬ硕士研究生ꎬ研究方向为中药学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｗａｎｇｊｕｎ０６１９９５＠１６３.ｃｏｍ∗通信作者ꎬ于宗渊ꎬ男ꎬ研究员ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｙｕｚｙｓ＠ｓｏｈｕ.ｃｏｍ基于网络药理学方法探究中药肉桂治疗糖尿病的作用机制王珺１ꎬ苏本正２ꎬ蒋海强１ꎬ孙雨１ꎬ杨钰涵１ꎬ崔宁２ꎬ于宗渊２∗(１.山东中医药大学药学院ꎬ山东济南２５０３５５ꎻ２.山东省中医药研究院ꎬ山东济南２５００１４)摘要:运用网络药理学方法和生物信息学技术ꎬ预测中药肉桂治疗糖尿病的药效成分及关键靶点ꎬ分析其作用机制ꎮ通过中药系统药理学数据库与分析平台(ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｙｓｔｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＤａｔａｂａｓｅａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓＰｌａｔｆｏｒｍꎬＴＣＭＳＰ)以及文献检索ꎬ确定肉桂的有效成分并筛选出肉桂对应靶点蛋白ꎻ利用ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库筛选糖尿病相关基因ꎬ构建中药肉桂的成分－靶点网络和蛋白质－蛋白质相互作用(ｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎬＰＰＩ)网络ꎻ利用ＤＡＶＩＤ(ＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＡｎｎｏｔａｔｉｏｎꎬＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ)和ＳＴＲＩＮＧ数据库进行基因本体(ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙꎬＧＯ)功能富集分析和京都基因和基因组百科全书(ＫｙｏｔｏＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＧｅｎｅｓａｎｄＧｅｎｏｍｅｓꎬＫＥＧＧ)通路富集分析ꎻ最后ꎬ将部分药效成分与关键靶点进行分子对接验证ꎮ通过筛选ꎬ得到３２个有效成分作用于１３１个相关靶点ꎬ核心基因有ＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ㊁ＶＥＧＦＡ等２０个ꎬＧＯ和ＫＥＧＧ分析肉桂主要参与ＲＮＡ聚合酶ＩＩ启动子对转录的正调控等生物过程及糖尿病并发症中的ＡＧＥ￣ＲＡＧＥ信号通路㊁ＩＬ￣１７信号通路等发挥治疗作用ꎮ对１０个关键成分进行分子对接得出ꎬ肉桂中的原花青素Ｂ１和槲皮素与ＩＮＳ㊁ＩＬ６㊁ＶＥＧＦＡ㊁ＴＮＦ有较好的亲和力ꎮ本研究初步阐释了肉桂治疗糖尿病的作用机制ꎬ有利于指导临床用药ꎮ关键词:肉桂ꎻ糖尿病ꎻ网络药理学ꎻ分子对接技术中图分类号:Ｒ２８５.５㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１００２￣４０２６(２０２０)０６￣００４４￣１１开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ):ＥｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＡＮＧＪｕｎ１ꎬＳＵＢｅｎ￣ｚｈｅｎｇ２ꎬＪＩＡＮＧＨａｉ￣ｑｉａｎｇ１ꎬＳＵＮＹｕ１ꎬＹＡＮＧＹｕ￣ｈａｎ１ꎬＣＵＩＮｉｎｇ２ꎬＹＵＺｏｎｇ￣ｙｕａｎ２∗(１.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５０３５５ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｄｏｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)ＡｂｓｔｒａｃｔʒＴｏｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｋｅｙｔａｒｇｅｔｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄａｎａｌｙｚｅｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｓｉｎｇｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ.ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔａｒｇｅｔｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄａｎｄｓｃｒｅｅｎｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｙｓｔｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＤａｔａｂａｓｅａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓＰｌａｔｆｏｒｍ(ＴＣＭＳＰ)ｄａｔａｂａｓｅａｎｄａｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｄｉａｂｅｔｅｓ￣ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍｔｈｅＧｅｎｅＣａｒｄｓＤａｔａｂａｓｅꎬａｎｄｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ￣ｔａｒｇｅｔｎｅｔｗｏｒｋａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ(ＰＰＩ)ｎｅｔｗｏｒｋｗｅｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ.Ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ(ＧＯ)ａｎｄＫｙｏｔｏＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＧｅｎｅｓａｎｄＧｅｎｏｍｅｓ(ＫＥＧＧ)ａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｃｏｎｄｕｃｔｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＡｎｎｏｔａｔｉｏｎꎬＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ(ＤＡＶＩＤ)ａｎｄＳＴＲＩＮＧｄａｔａｂａｓｅｓ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｂｅｔｗｅｅｎａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｋｅｙｔａｒｇｅｔｓ.Ｏｖｅｒａｌｌꎬ３２ａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｔｏａｃｔｏｎ１３１ｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｓａｎｄ２０ｃｏｒｅｇｅｎｅｓｓｕｃｈａｓＩＮＳꎬＡＫＴ１ꎬＩＬ６ꎬＴＮＦꎬａｎｄＶＥＧＦＡ.ＧＯａｎｄＫＥＧＧａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｗａｓｍａｉｎｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｓｕｃｈａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅＩＩｐｒｏｍｏｔｅｒꎬａｓｗｅｌｌａｓｐａｔｈｗａｙｓｃｏｖｅｒｉｎｇｔｈｅＡＧＥ/ＲＡＧＥｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄＩＬ￣１７ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ.Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｏｆ１０ｋｅｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｎｄｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎＢ１ｉｎＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｈａｄｂｅｔｔｅｒａｆｆｉｎｉｔｙｗｉｔｈＩＮＳꎬＩＬ６ꎬＶＥＧＦＡꎬａｎｄＴＮＦ.ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｉｌｙｅｘｐｌａｉｎｅｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｉｎｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓꎬｗｈｉｃｈｗｉｌｌｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｄｒｕｇｓ.ＫｅｙｗｏｒｄｓʒＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘꎻｄｉａｂｅｔｅｓꎻｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎻｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ㊀㊀糖尿病是一种临床常见的㊁多发的㊁因体内胰岛素分泌相对或绝对不足引起的代谢紊乱性疾病[１]ꎮ随着人们生活水平的提高ꎬ饮食结构和习惯不断改变ꎬ糖尿病发病率也随之持续增长[２]ꎮ糖尿病病因和发病机制复杂ꎬ目前临床上暂无特效㊁稳定的治疗与预防方法[３]ꎬ通常通过药物㊁饮食疗法㊁运动疗法等综合治疗手段控制患者的血糖水平ꎮ双胍类降糖药是糖尿病治疗中常用的口服降糖药ꎬ其降糖效果较好ꎬ但长期使用仍会出现血糖过低㊁过敏等不良反应[４￣５]ꎮ近年来ꎬ中医药在治疗糖尿病方面取得了可喜的疗效ꎬ中草药的治疗效果温和而安全ꎬ已成为治疗糖尿病的普遍选择ꎮ肉桂为樟科樟属植物肉桂ＣｉｎｎａｍｏｍｕｍｃａｓｓｉａＰｒｅｓｌ.的干燥树皮[６]ꎬ是传统中药ꎬ具有补火助阳㊁引火归元㊁散寒止痛㊁温通经脉的功效[７]ꎮ现代药理学研究表明ꎬ肉桂具有抗癌㊁抗炎镇痛㊁抗菌㊁降血糖㊁心血管保护㊁细胞保护㊁神经保护㊁免疫调节等多种生物活性[８]ꎮ研究发现ꎬ肉桂在治疗糖尿病方面有很好的疗效ꎬ可降低血糖㊁血脂[９￣１０]ꎬ具有明显改善胰岛素抵抗的作用ꎬ然而ꎬ对于肉桂在糖尿病治疗中的药效成分和作用机制仍缺乏全面了解ꎮ近年来ꎬ生物信息学技术迅猛发展ꎬ网络药理学方法逐渐成为系统揭示中药分子机制的重要手段ꎮ网络药理学将药物和靶点抽象成网络模型ꎬ从网络层面上系统㊁全面地揭示药物作用机制[１１￣１２]ꎮ因此ꎬ本研究旨在借助网络药理学方法和分子对接技术ꎬ探索肉桂的药效成分㊁作用靶点和信号通路之间的网络关系ꎬ阐明其治疗糖尿病的生物学机制ꎬ为肉桂治疗糖尿病的临床用药提供科学依据及新的思路ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀肉桂有效成分与靶点筛选在中药系统药理学数据库与分析平台(ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｙｓｔｅｍｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｄａｔｅｂａｓｅａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｐｌａｔｆｏｒｍꎬＴＣＭＳＰ)数据库(ｈｔｔｐ://ｔｃｍｓｐｗ.ｃｏｍ/)中ꎬ设置口服生物利用度(ｏｒａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙꎬＯＢ)ȡ３０％ꎬ检索并筛选肉桂的化学成分信息[１３]ꎮ活性成分的靶点蛋白信息从ＴＣＭＳＰ数据库中获取ꎬ再利用ＵｎｉＰｒｏｔ数据库(ｈｔｔｐ://ｔｃｍｓｐｗ.ｃｏｍ/ｉｎｄｅｘ.ｐｈｐ)校正靶点蛋白为规范的基因名称ꎬ删除无靶点成分ꎬ整理得肉桂的有效成分及对应靶点数据信息ꎮ１.２㊀疾病靶点筛选在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｇｅｎｅｃａｒｄｓ.ｏｒｇ/)中以 糖尿病(ｄｉａｂｅｔｅｓ) 为关键词ꎬ检索已报道的与糖尿病相关靶点的信息ꎮ１.３㊀蛋白质－蛋白质相互作用网络构建将１.１项下的成分靶点与１.２项下的疾病靶点进行映射ꎬ以获得肉桂治疗糖尿病的潜在靶点ꎮ为了更好地分析靶点蛋白质－蛋白质相互作用(ｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎬＰＰＩ)ꎬ借助ＳＴＲＩＮＧＶｅｒｓｉｏｎ１１.０数据库(ｈｔｔｐｓ://ｓｔｒｉｎｇ￣ｄｂ.ｏｒｇ/)构建潜在靶点的ＰＰＩ网络ꎬ限定物种为人(Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ)ꎬ去除孤立靶点ꎮ再将ＰＰＩ网络图导入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.６.１软件进行拓扑属性分析ꎬ分析网络图中的关键节点及度值ꎬ得到核心靶点ꎮ１.４㊀ＧＯ和ＫＥＧＧ富集分析为说明肉桂治疗糖尿病有效成分的核心作用靶点在基因功能和信号通路中的作用ꎬ本研究采用ＤＡＶＩＤ(ＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＡｎｎｏｔａｔｉｏｎꎬＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ)Ｖｅｒｓｉｏｎ６.８数据库(ｈｔｔｐｓ://ｄａｖｉｄ.ｎｃｉｆｃｒｆ.ｇｏｖ/)进行基因本体(ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙꎬＧＯ)功能富集分析ꎬ利用ＳＴＲＩＮＧ数据库进行京都基因和基因组百科全书(ＫｙｏｔｏＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＧｅｎｅｓａｎｄＧｅｎｏｍｅｓꎬＫＥＧＧ)通路富集分析ꎬ通过基因的富集分析预测肉桂治疗糖尿病的可能机制ꎮ１.５㊀成分与靶点对接采用ＡｕｔｏＤｏｃｋｖｉｎａ软件对核心靶点中度值(ｄｅｇｒｅｅ)排名前五的靶点蛋白与肉桂中的关键成分进行分子对接验证ꎬ并用传统治疗药物二甲双胍作对照分析ꎮ通过ＺＩＮＣ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｚｉｎｃ.ｄｏｃｋｉｎｇ.ｏｒｇ/)获取中药小分子配体的３Ｄ结构ꎬ全部保存为ｍｏｌ２格式ꎮ从ＲＣＳＢＰＤＢ结构数据库(ｗｗｗ.ｒｃｓｂ.ｏｒｇ/)中获得靶点蛋白和二甲双胍的三维结构ꎬ用ＰｙＭＯＬ１.７软件去除受体蛋白中的溶剂ꎮ利用ＡｕｔｏＤｏｃｋＴｏｏｌｓ软件为受体和配体加氢㊁计算电荷并赋予原子类型ꎬ再运用Ａｕｔｏｄｏｃｋｖｉｎａ软件在Ｗｉｎｄｏｗｓ１０环境下批量对接ꎬ得到结合能ꎬ用ＰｙＭＯＬ１.７软件对对接结果进行可视化分析ꎮ２㊀结果２.１㊀肉桂主要活性成分及靶点筛选根据ＴＣＭＳＰ数据库及文献查找收集筛选后ꎬ共获得肉桂的有效成分３２个ꎬ对应靶点２４４个ꎬ具体信息见表１ꎮ在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库中检索得到糖尿病相关靶点１５９２个ꎮ二者映射后得到交集基因１３１个ꎮ将筛选出的３２个有效成分及１３１个交集基因导入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.６.１软件ꎬ构建成分－靶点网络图(图１)ꎮ该网络包含１６３个节点和２４０条边ꎬ六边形代表肉桂成分ꎬ菱形代表靶点蛋白ꎮ分析各化学成分的度值ꎬ得到肉桂中度值排名前十的关键成分ꎬ包括槲皮素㊁油酸㊁丁香酚㊁萜基烯㊁异丁香酚甲醚㊁肉桂醛㊁邻苯二甲酸二异丁酯㊁茴香烯㊁原花青素Ｂ１和４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮ꎮ其中ꎬ槲皮素的度值最大ꎬ说明其在有效成分和靶点中起到关键作用ꎮ表１㊀肉桂活性成分筛选结果ＭＯＬ０００６７５ｏｌｅｉｃａｃｉｄ(油酸)３３.１３２９ＭＯＬ０００２５４ｅｕｇｅｎｏｌ(丁香酚)５６.２４１３ＭＯＬ０００９１１ｔｅｒｐｉｌｅｎｅ(萜烯基)３３.９５１１ＭＯＬ００３５２１ｉｓｏｈｏｍｏｇｅｎｏｌ(异丁香酚甲醚)３２.６１８ＭＯＬ０００９９１ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ(肉桂醛)３１.９９８ＭＯＬ００００５７ＤＩＢＰ(邻苯二甲酸二异丁酯)４９.６３６ＭＯＬ０００４７５ａｎｅｔｈｏｌｅ(茴香烯)３２.４９６ＭＯＬ０００００４ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎＢ１(原花青素Ｂ１)６７.８９５ＭＯＬ００３５２７ｔｙｒａｎｔｏｎ(４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮)５８.３４５ＭＯＬ０００６６６ｈｅｘａｎａｌ(正己醛)５５.７１５ＭＯＬ０００１２６(￣)￣ｎｏｐｉｎｅｎｅ(β￣蒎烯)４４.８４４续表１ＭＯＬ０００１３１ＥＩＣ(亚油酸)４１.９０４ＭＯＬ０００１９３(Ｚ)￣ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｅｎｅ((Ｚ)￣石竹烯)３０.２９３ＭＯＬ０００１２２１ꎬ８￣ｃｉｎｅｏｌｅ(１ꎬ８￣桉叶素)３９.７３３ＭＯＬ００３５２５ｐｙｒｕｖｏｐｈｅｎｏｎｅ(１￣苯基￣１ꎬ２￣丙二酮)３５.９３３ＭＯＬ００２００３(￣)￣ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｅｎｅｏｘｉｄｅ((￣)￣氧化石竹烯)３２.６７３ＭＯＬ０００２０２ｍｏｓｌｅｎｅ(γ￣萜品烯)３３.０２３ＭＯＬ０００２４７(ＺꎬＺ)￣ｆａｒｎｅｓｏｌ((ＺꎬＺ)￣金合欢醇)４１.１４３ＭＯＬ０００１１８(Ｌ)￣ａｌｐｈａ￣ｔｅｒｐｉｎｅｏｌ((Ｌ)￣α￣松油醇)４８.８０２ＭＯＬ０００２１９ＢＯＸ(苯甲酸)３１.５５２ＭＯＬ０００６１２(￣)￣ａｌｐｈａ￣ｃｅｄｒｅｎｅ((￣)￣α￣雪松烯)５５.５６２ＭＯＬ００００１９Ｄ￣ｃａｍｐｈｅｎｅ(Ｄ￣莰烯)３４.９８２ＭＯＬ００１７３９ｚｏｏｍａｒｉｃａｃｉｄ(十六碳烯酸)３５.７８２ＭＯＬ００３５３１３￣ｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ(３￣甲氧基肉桂醛)５４.６５２ＭＯＬ００３５２２ｓａｔｉｖｅｎｅ(苜蓿烯)３７.４１１ＭＯＬ０００２６６ｂｅｔａ￣ｃｕｂｅｂｅｎｅ(β￣荜澄茄烯)３２.８１１ＭＯＬ００１３００ＰＥＬ(２￣苯乙醇)４４.０３１ＭＯＬ０００２３４Ｌ￣ｌｉｍｏｎｅｎ(Ｌ￣柠檬萜)３８.０９１ＭＯＬ０００１１９ＺＩＮＣ０２０４０９７０((３Ｒꎬ６Ｅ)￣３ꎬ７ꎬ１１￣三甲基十二烷基￣１ꎬ６ꎬ１０￣三烯￣３￣醇)４０.４３１ＭＯＬ００１２３７ｏ￣ａｃｅｔｙｌｔｏｌｕｅｎｅ(２￣甲基乙酰苯)３８.９６１图１㊀肉桂成分－靶点网络Ｆｉｇ.１㊀Ｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ￣ｔａｒｇｅｔｎｅｔｗｏｒｋｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘ㊀㊀２.２㊀靶点ＰＰＩ网络分析图２表示肉桂治疗糖尿病的潜在靶点的ＰＰＩ网络ꎮ该网络中共包含１３０个节点和２４３７条边ꎮ节点越大ꎬ则靶点蛋白的度值越大[１４]ꎮ节点颜色由蓝色变为橙色代表靶点蛋白的度值由大变小ꎮ节点根据网络拓扑学参数ꎬ以度值ȡ６９㊁介数(ｂｅｔｗｅｅｎｎｅｓｓ)ȡ６７.９５６为筛选条件ꎬ共得到２０个核心靶点蛋白ＣＣＬ２㊁ＩＮＳ㊁ＰＰＡＲＧ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＦＯＳ㊁ＴＮＦ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＣＡＳＰ３㊁ＶＥＧＦＡ㊁ＥＧＦＲ㊁ＥＧＦ㊁ＣＡＴ㊁ＡＫＴ１㊁ＣＸＣＬ８㊁ＮＯＳ３㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＰ５３㊁ＭＭＰ９㊁ＭＡＰＫ１(图３和表２)ꎬ提示这些蛋白在肉桂抗糖尿病机制中发挥关键作用ꎮ图２㊀潜在靶点ＰＰＩ网络Ｆｉｇ.２㊀Ｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｓ图３㊀核心靶点网络Ｆｉｇ.３㊀Ｔｈｅｎｅｔｗｏｒｋｏｆｃｏｒｅｔａｒｇｅｔｓ表２㊀核心靶点信息ＩＮＳｉｎｓｕｌｉｎ胰岛素ＰＰＡＲＧｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａ过氧化物酶体增殖物激活的受体γＩＬ６ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣６白介素￣６ＪＵＮｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡＰ￣１转录因子ＡＰ￣１ＦＯＳｐｒｏｔｏ￣ｏｎｃｏｇｅｎｅｃ￣Ｆｏｓ原癌基因ｃ￣ＦｏｓＴＮＦｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ肿瘤坏死因子ＩＬ１Ｂｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ｂｅｔａ白介素￣１βＣＡＳＰ３ｃａｓｐａｓｅ￣３半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶３ＶＥＧＦＡｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＡ血管内皮生长因子ＡＥＧＦＲｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ表皮生长因子受体ＥＧＦｐｒｏ￣ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ促表皮生长因子ＣＡＴｃａｔａｌａｓｅ过氧化氢酶ＡＫＴ１ｒＡＣ￣ａｌｐｈａｓｅｒｉｎｅ/ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ￣ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＲＡＣ￣α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ＣＸＣＬ８ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣８白介素￣８ＮＯＳ３ｎｉｔｒｉｃ￣ｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ内皮一氧化氮合酶ＰＴＧＳ２ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＧ/Ｈｓｙｎｔｈａｓｅ２前列腺素Ｇ/Ｈ合成酶２ＴＰ５３ｃｅｌｌｕｌａｒｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎｐ５３细胞肿瘤抗原ｐ５３ＭＭＰ９ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ￣９基质金属蛋白酶￣９ＭＡＰＫ１ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１０丝裂原活化蛋白激酶１０２.３㊀ＧＯ和ＫＥＧＧ富集分析结果利用ＤＡＶＡＩＤ６.８平台对肉桂治疗糖尿病的核心靶点进行ＧＯ富集分析ꎬ根据Ｐ值得到ＧＯ条目４５条(Ｐ<０.０５)ꎬ其中生物过程３２条ꎬ主要涉及ＲＮＡ聚合酶ＩＩ启动子对转录的正调控㊁凋亡过程的负调控㊁炎症反应㊁内皮细胞增殖的正调控㊁细胞生长的正调控等方面ꎻ细胞组成相关条目４条ꎬ主要涉及胞外间隙和转录因子复合体等方面ꎻ分子功能相关条目９条ꎬ主要涉及一氧化氮合酶调节因子活性㊁染色质结合㊁转录调节区ＤＮＡ结合等方面ꎮ选取生物过程中Ｐ值较高的前２０个条目以及细胞组成和分子功能条目进行可视化(图４)ꎮ利用ＳＴＲＩＮＧ数据库对２０个核心靶点进行通路富集分析(Ｐ<０.０５)ꎮ根据ＫＥＧＧ通路富集分析结果(图５)ꎬ预测肉桂主要通过糖尿病并发症中的ＡＧＥ￣ＲＡＧＥ信号通路㊁ＩＬ￣１７信号通路㊁ＴＮＦ信号通路㊁癌症通路和ＭＡＰＫ信号通路等途径治疗糖尿病(表３ꎬ详细信息见ＯＳＩＤ)ꎮ表３㊀肉桂治疗糖尿病的ＫＥＧＧ信号通路信号通路ＶＥＧＦＡｈｓａ０４６５７ＩＬ￣１７信号通路ＣＡＳＰ３㊁ＣＣＬ２㊁ＣＸＣＬ８㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＭＭＰ９㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＮＦ１.３８ˑ１０－１８ｈｓａ０４６６８ＴＮＦ信号通路ＡＫＴ１㊁ＣＡＳＰ３㊁ＣＣＬ２㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＭＭＰ９㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＮＦ２.４１ˑ１０－１８ｈｓａ０５２００癌症通路ＡＫＴ１㊁ＣＡＳＰ３㊁ＣＸＣＬ８㊁ＥＧＦ㊁ＥＧＦＲ㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＭＭＰ９㊁ＰＰＡＲＧ㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＰ５３㊁ＶＥＧＦＡ１.３５ˑ１０－１６ｈｓａ０４０１０ＭＡＰＫ信号通路ＡＫＴ１㊁ＣＡＳＰ３㊁ＥＧＦ㊁ＥＧＦＲ㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＩＮＳ㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＴＮＦ㊁ＴＰ５３㊁ＶＥＧＦＡ６.４３ˑ１０－１６图４㊀肉桂治疗糖尿病的ＧＯ富集分析Ｆｉｇ.４㊀ＧＯｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｄｉａｂｅｔｅｓ图５㊀肉桂治疗糖尿病的ＫＥＧＧ信号通路分析Ｆｉｇ.５㊀ＫＥＧＧｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｄｉａｂｅｔｅｓ２.４㊀分子对接结果将ＰＰＩ网络中度值排名前５的靶点蛋白(ＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ㊁ＶＥＧＦＡ)分别与二甲双胍和１０个关键成分进行分子对接验证(表４)ꎮ结果显示ꎬ１０个关键成分与５个靶点蛋白的结合能均良好ꎬ并且肉桂中部分活性成分与靶点对接的结合能明显低于阳性药ꎮ其中ꎬ原花青素Ｂ１与ＩＮＳ㊁原花青素Ｂ１与ＩＬ６㊁槲皮素与ＴＮＦ㊁槲皮素与ＩＬ６㊁原花青素Ｂ１与ＶＥＧＦＡ的结合能较小ꎬ分子结合构象稳定(图６)ꎮ结合上述结果ꎬ肉桂成分与核心靶点均具有良好的结合活性ꎬ表明肉桂可能通过作用于关键靶点而对糖尿病发挥治疗作用ꎮ表４㊀成分与靶点的对接结果槲皮素７.４６.２８.２９.１７.１油酸－５.４－４.７－５.８－５.３－４.９丁香酚－５.２－４.８－５.５－５.６－５.３萜烯基－５.２－５.２－５.６－５.３－５.１异丁香酚甲醚－５.５－４.７－４.８－５.７－５.７肉桂醛－５.１－４.６－５.５－５.５－５.０邻苯二甲酸二异丁酯－６.０－５.３－６.１－６.６－５.９茴香烯－５.２－４.７－５.６－５.２－５.３原花青素Ｂ１－９.５－７.２－９.２－７.５－７.８４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮－３.９－４.２－４.６－５.０－３.９二甲双胍－４.８－４.６－５.７－５.４－４.７㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀注:ｌｃａｌ＝４.１８４Ｊꎮ图６㊀蛋白－配体对接模拟Ｆｉｇ.６㊀Ｐｒｏｔｅｉｎ￣ｌｉｇａｎｄｄｏｃｋｉｎｇｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ３㊀讨论中医学称糖尿病为 消渴 ꎬ其病机主要为阴虚燥热㊁气阴两虚㊁阴损及阳㊁阴阳两虚[１５]ꎮ中医临床上常用肉桂治疗糖尿病的阴阳两虚阶段ꎬ尤其是阳虚阶段[１０]ꎮ有研究发现ꎬ肉桂能调节２型糖尿病患者的空腹血糖水平[１６]ꎬ还能增加ＧＬＰ￣１(肠升糖素样肽１)的分泌ꎬ抑制葡萄糖苷酶的活性ꎬ促进ＧＬＵＴ￣４(葡萄糖转运蛋白４)的表达[１７]ꎮ此外ꎬ肉桂中的多酚类物质还可以增加胰岛素含量ꎬ改善胰岛素敏感性[１８]ꎮ由此可见ꎬ肉桂在治疗糖尿病方面具有一定功效ꎮ本研究利用网络药理学数据库对肉桂的主要有效成分进行了研究ꎬ以ＯＢȡ３０％作为筛选标准ꎬ共筛选出３２个活性化合物ꎬ作用于１３１个糖尿病靶点ꎮ其中ꎬ槲皮素㊁油酸㊁丁香酚㊁萜基烯㊁异丁香酚甲醚㊁肉桂醛㊁邻苯二甲酸二异丁酯㊁茴香烯㊁原花青素Ｂ１和４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮等１０种成分的度值较高ꎬ提示这些成分可能是肉桂治疗糖尿病的重要成分ꎬ值得进一步研究ꎮ槲皮素的度值远高于其他成分ꎬ预测是肉桂中发挥药效的主要物质ꎮ槲皮素是典型的黄酮类化合物ꎬ具有多种生理活性ꎬ包括抗癌㊁抗氧化㊁抗纤维化㊁抗炎㊁抗菌㊁抗衰老㊁抗抑郁症㊁抗白血病㊁抗糖尿病等多种生物活性[１９]ꎮ现有研究发现ꎬ槲皮素能够减轻高糖诱导的大鼠氧化应激指标ꎬ降低血糖ꎬ减轻大鼠外周胰岛素抵抗ꎬ治疗效果与二甲双胍一致[２０]ꎮ油酸可以直接刺激胰脏分泌胰岛素ꎬ且会加强葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用ꎮ肉桂醛可以增加脂肪和骨骼肌组织对葡萄糖的摄取ꎬ促进肝脏糖原合成ꎬ改善胰岛素敏感性ꎬ维持糖尿病动物的血糖和血脂稳态[２１]ꎮ原花青素能促进肝糖原储存以及胰岛素抵抗细胞内的葡萄糖消耗[２２]ꎮ在本研究中ꎬ槲皮素㊁油酸㊁肉桂醛㊁原花青素等成分能调节大多数糖尿病的靶点ꎬ说明这些成分可能是治疗糖尿病的代表性化合物ꎬ此外ꎬ通过网络分析发现它们还共同作用于前列腺素Ｇ/Ｈ合酶２(ＰＴＧＳ２)靶点ꎬ胰腺β细胞中ＰＴＧＳ２的表达与胰岛素的表达密切相关ꎬ抑制ＰＴＧＳ２可剂量依赖性地促进胰岛素的分泌ꎬ调节血糖[２３]ꎮ以上研究表明ꎬ肉桂治疗糖尿病具有多成分协同作用的特点ꎮ肉桂与糖尿病的交集靶点共１３１个ꎬ说明肉桂是通过多靶点协同起到治疗糖尿病的作用ꎮＩＮＳ(胰岛素)是血糖浓度的主要调节因子ꎬ可以阻断糖原分解和糖异生ꎬ刺激脂肪生成㊁糖原和蛋白质合成ꎬ增加肌肉和脂肪对葡萄糖的摄取ꎬ从而起到降低血糖浓度的作用[２４]ꎮＡＫＴ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ是胰岛素信号通路下游的重要靶点ꎬ具有抑制细胞凋亡和调节代谢的作用ꎬ能够阻止胰岛素受体去磷酸化ꎬ调节葡萄糖转运环节[２５￣２７]ꎮＩＬ￣６和ＴＮＦ是具有多种功能的细胞因子ꎬ可直接损伤胰岛β细胞ꎬ诱发胰岛素抵抗ꎮＴＮＦ可通过抑制胰岛素信号的传递ꎬ进而导致胰岛素抵抗[２８]ꎮ在ＰＰＩ网络中ꎬＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ和ＶＥＧＦＡ的度值最高ꎬ说明它们在治疗糖尿病过程中起到重要作用ꎮ这些结果与网络药理学及分子对接结果共同表明ꎬＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ和ＶＥＧＦＡ等靶点可能是肉桂抗糖尿病活性的关键靶点ꎬ也提示使用网络药理学预测靶点具有一定的科学性与准确性ꎮ此外ꎬ本文还对肉桂治疗糖尿病的核心靶点进行了ＫＥＧＧ通路富集分析ꎬ结果显示ꎬ这些靶点作用于糖尿病并发症中的ＡＧＥ￣ＲＡＧＥ信号通路㊁ＩＬ￣１７信号通路㊁ＴＮＦ信号通路㊁癌症通路和ＭＡＰＫ信号通路等ꎬ这些通路之间相互影响ꎬ介导疾病的炎症反应㊁信号转导等过程ꎬ为肉桂治疗糖尿病的主要通路ꎮＭＡＰＫ可通过磷酸化靶蛋白来调控信号通路ꎬ促进能量代谢[２９]ꎻ还可通过上调ＧＬＵＴ￣４的表达ꎬ促进葡萄糖的吸收和利用ꎬ增强胰岛素受体的敏感性ꎬ从而改善胰岛素抵抗[３０]ꎮ另有研究发现ꎬ肉桂醛能够促进分泌血管内皮细胞生长因子(ＶＥＧＦＡ)ꎬ这与ＭＡＰＫ信号通路活性上调相关[３１]ꎮ综上所述ꎬ本研究基于网络药理学方法和分子对接技术对中药肉桂所含的药效成分㊁靶点及作用途径进行研究ꎬ发现肉桂能够通过多成分㊁多靶点㊁多种生物途径及多条通路达到治疗糖尿病的目的ꎬ为肉桂临床治疗糖尿病提供了理论基础ꎮ参考文献:[１]达德丽ꎬ封歌俊ꎬ罗晓红.黄芪桂枝五物汤联合血府逐瘀汤内服外用治疗消渴痹证经验[Ｊ].亚太传统医药ꎬ２０１９ꎬ１５(２):９３￣９４.ＤＯＩ:１０.１１９５４/ｙｔｃｔｙｙ.２０１９０２０２９.ＤＡＤＬꎬＦＥＮＧＧＪꎬＬＵＯＸＨ.ＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅｏｆＨｕａｎｇｑｉＧｕｉｚｈｉＷｕｗｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＸｕｅｆｕＺｈｕｙｕＤｅｃｏｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＸｉａｏｋｅａｒｔｈｒａｌｇｉａｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].Ａｓｉａ￣ＰａｃｉｆｉｃＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９ꎬ１５(２):９３￣９４.ＤＯＩ:１０.１１９５４/ｙｔｃｔｙｙ.２０１９０２０２９.[２]赵思怡ꎬ黄帆ꎬ冯子桐ꎬ等.六味地黄丸(汤)联合二甲双胍治疗２型糖尿病的Ｍｅｔａ分析和试验序贯分析[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０１９ꎬ３９(１１):１１５８￣１１６５.ＤＯＩ:１０.１３２８６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ.２０１９.１１.１１.ＺＨＡＯＳＹꎬＨＵＡＮＧＦꎬＦＥＮＧＺＴꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｒｉａｌｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆＬｉｕｗｅｉＤｉｈｕａｎｇＰｉｌｌｓ(Ｔａｎｇ)ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｏｓｐｉｔａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬ２０１９ꎬ３９(１１):１１５８￣１１６５.ＤＯＩ:１０.１３２８６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ.２０１９.１１.１１.[３]张泽鑫ꎬ吴汶丰ꎬ谢丹ꎬ等.基于网络药理学联合ＧＥＯ芯片分析干姜黄芩黄连人参汤治疗２型糖尿病的机理和分子靶点[Ｊ].广东药科大学学报ꎬ２０２０ꎬ３６(３):３６１￣３６８.ＤＯＩ:１０.１６８０９/ｊ.ｃｎｋｉ.２０９６￣３６５３.２０２００２２６０２.ＺＨＡＮＧＺＸꎬＷＵＷＦꎬＸＩＥＤꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｏｆＧａｎｊｉａｎｇＨｕａｎｇｑｉｎＨｕａｎｇｌｉａｎＲｅｎｓｈｅｎｆｏｒｍｕｌａｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＧＥＯｃｈｉｐ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬ２０２０ꎬ３６(３):３６１￣３６８.ＤＯＩ:１０.１６８０９/ｊ.ｃｎｋｉ.２０９６￣３６５３.２０２００２２６０２.[４]蔡宝石ꎬ李玲ꎬ李梅ꎬ等.血府逐瘀汤联合双胍类降糖药治疗糖尿病疗效研究[Ｊ].陕西中医ꎬ２０２０ꎬ４１(６):７７４￣７７６.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１０００￣７３６９.２０２０.０６.０２０.ＣＡＩＢＳꎬＬＩＬꎬＬＩＭꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｆＸｕｅｆｕＺｈｕｙｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｂｉｇｕａｎｉｄｅｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｄｒｕｇｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＳｈａａｎｘｉＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０２０ꎬ４１(６):７７４￣７７６.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１０００￣７３６９.２０２０.０６.０２０.[５]敖君.对于抗糖尿病药物不良反应分析研究[Ｊ].糖尿病新世界ꎬ２０１４(１１):２２.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７２￣４０６２.２０１４.１１.０１４.ＡＯＪ.Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔｅｓＮｅｗＷｏｒｌｄꎬ２０１４(１１):２２.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７２￣４０６２.２０１４.１１.０１４.[６]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０１５年版一部[Ｍ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１５.ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ.ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｏｆｔｈｅＰｅｏｐｌｅ 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[１１]ＬＩＪꎬＭＡＸＲꎬＬＩＵＣꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＤａｎｓｈｅｎａｇａｉｎｓｔｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｅｖｉｄｅｎｃｅ￣ＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙａｎｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１８ꎬ２０１８:１￣１１.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１８/８３６３２９５. [１２]ＭＥＴＺＪＴꎬＨＡＪＤＵＫＰＪ.Ｒａｔｉｏｎａｌａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔａｒｇｅｔｅｄｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ:ｃｒｅａｔｉｎｇａｎｄｎａｖｉｇａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓ[Ｊ].ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ１４(４):４９８￣５０４.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃｂｐａ.２０１０.０６.１６６.[１３]ＬＵＯＱꎬＳＨＩＸꎬＤＩＮＧＪＲꎬｅｔａｌ.ＮｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｒｅｖｅａｌｓｔｈｅａｎｔｉｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｂｉｏｃｈａｎｉｎＡ[Ｊ].Ｅｖｉｄｅｎｃｅ￣ＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙａｎｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９ꎬ２０１９:１４１０４９５.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１９/１４１０４９５.[１４]黄友ꎬ杨莎莎ꎬ林夏ꎬ等.基于网络药理￣分子对接研究附子理中丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制[Ｊ].药学学报ꎬ２０２０ꎬ５５(８):１８１２￣１８２２.ＤＯＩ:１０.１６４３８/ｊ.０５１３￣４８７０.２０１９￣０９３６.ＨＵＡＮＧＹꎬＹＡＮＧＳＳꎬＬＩＮＸꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆＦｕｚｉ￣Ｌｉｚｈｏｎｇｐｉｌｌｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ￣ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａꎬ２０２０ꎬ５５(８):１８１２￣１８２２.ＤＯＩ:１０.１６４３８/ｊ.０５１３￣４８７０.２０１９￣０９３６.[１５]田会东ꎬ郭丽娜ꎬ贾明璐ꎬ等.苍术￣玄参药对治疗２型糖尿病作用机制的网络药理学研究[Ｊ].现代药物与临床ꎬ２０１９ꎬ３４(５):１２７４￣１２７８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０１９.０５.００２.ＴＩＡＮＨＤꎬＧＵＯＬＮꎬＪＩＡＭＬꎬｅｔａｌ.ＮｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｓｔｕｄｙｏｎａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＡｔｒａｃｔｙｌｏｄｉｓＲｈｉｚｏｍａ￣ＳｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｅＲｈｉｚｏｍａｄｒｕｇｐａｉｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓ＆Ｃｌｉｎｉｃꎬ２０１９ꎬ３４(５):１２７４￣１２７８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０１９.０５.００２.[１６]ＤＡＶＩＳＰＡꎬＹＯＫＯＹＡＭＡＷ.Ｃｉｎｎａｍｏｎｉｎｔａｋｅｌｏｗｅｒｓｆａｓｔｉｎｇｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ:ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＦｏｏｄꎬ２０１１ꎬ１４(９):８８４￣８８９.ＤＯＩ:１０.１０８９/ｊｍｆ.２０１０.０１８０.[１７]ＳＡＨＩＢＡＳ.Ａｎｔｉ￣ｄｉａｂｅｔｉｃａｎｄａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｃｉｎｎａｍｏｎｉｎｐｏｏｒｌｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｙｐｅ￣２ｄｉａｂｅｔｉｃＩｒａｑｉｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｃｕｌｔｕｒａｌＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ５(２):１０８￣１１３.ＤＯＩ:１０.５４５５/ｊｉｃｅ.２０１６０２１７０４４５１１.[１８]ＣＨＥＮＬꎬＳＵＮＰꎬＷＡＮＧＴꎬｅｔａｌ.Ｄｉｖｅｒｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｏｌｉｇｏｍｅｒｔｙｐｅｓｏｆｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｉｎｎａｍｏｎｓｐｅｃｉｅｓｏｎｄｂ/ｄｂｍｉｃｅ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌａｎｄＦｏｏｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１２ꎬ６０(３６):９１４４￣９１５０.ＤＯＩ:１０.１０２１/ｊｆ３０２４５３５.[１９]张志琴ꎬ朱双雪.槲皮素的药理活性与临床应用研究进展[Ｊ].药学研究ꎬ２０１３ꎬ３２(７):４００￣４０３.ＤＯＩ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１３.０７.０１１.ＺＨＡＮＧＺＱꎬＺＨＵＳＸ.Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１３ꎬ３２(７):４００￣４０３.ＤＯＩ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１３.０７.０１１.[２０]ＣＨＩＳＩＣꎬＳＯＣＡＣＩＵＭꎬＭＯＬＤＯＶＡＮＲꎬｅｔａｌ.Ｖａｓｃｕｌａｒｉｍｐａｃｔｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｏｄｅｒａｔｅｅｘｅｒｃｉｓｅｔｒａｉｎｉｎｇｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＲｅｖｉｓｔａＲｏｍａｎａＤｅＭｅｄｉｃｉｎａＤｅＬａｂｏｒａｔｏｒꎬ２０１９ꎬ２７(３):２６９￣２７９.ＤＯＩ:１０.２４７８/ｒｒｌｍ￣２０１９￣００２８.[２１]ＺＨＵＲＹꎬＬＩＵＨＸꎬＬＩＵＣＹꎬｅｔａｌ.Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ:ａｒｅｖｉｅｗｏｆｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｓａｆｅｔｙ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１７ꎬ１２２:７８￣８９.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｈｒｓ.２０１７.０５.０１９.[２２]ＬＵＺＬꎬＪＩＡＱꎬＷＡＮＧＲꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＡ￣ａｎｄＢ￣ｔｙｐｅｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｏｌｉｇｏｍｅｒ￣ｒｉｃｈｅｘｔｒａｃｔｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔＣｉｎｎａｍｏｎｂａｒｋｓ[Ｊ].Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１１ꎬ１８(４):２９８￣３０２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｈｙｍｅｄ.２０１０.０８.００８.[２３]ＫＯＮＨＥＩＭＹＬꎬＷＯＬＦＯＲＤＪＫ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆａｐｒｏｍｏｔｅｒｖａｒｉａｎｔｉｎｔｈｅｉｎｄｕｃｉｂｌｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ￣２ｇｅｎｅ(ＰＴＧＳ２)ｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｉｎＰｉｍａＩｎｄｉａｎｓ[Ｊ].ＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃｓꎬ２００３ꎬ１１３(５):３７７￣３８１.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ００４３９￣００３￣１０００￣ｙ. [２４]ＳＡＬＴＩＥＬＡＲꎬＫＡＨＮＣＲ.Ｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００１ꎬ４１４(６８６５):７９９￣８０６.ＤＯＩ:１０.１０３８/４１４７９９ａ.[２５]ＭＡＴＳＵＢＡＲＡＡꎬＷＡＳＳＯＮＪＣꎬＤＯＮＥＬＡＮＳＳꎬｅｔａｌ.ＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎＡＫＴ１ｇｅｎｅꎬｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ１３ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ(ＳＮＰｓ)ꎬａｎｄｔｈｅｉｒｌａｃｋｏｆａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈＴｙｐｅＩＩｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２００１ꎬ４４(７):９１０￣９１３.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ００１２５０１００５７７.[２６]ＡＬＷＨＡＩＢＩＡꎬＶＥＲＭＡＡꎬＡＤＩＬＭＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｒｏｌｅｏｆＡｋｔ１ｉｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｃａｎｃｅｒｓａｎｄｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ￣ｐｒｏｍｏｔｅｄｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１９ꎬ１４５:１０４２７０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｈｒｓ.２０１９.１０４２７０.[２７]张晓川ꎬ朱春胜ꎬ周政ꎬ等.人参￣黄芪药对治疗２型糖尿病作用机制的网络药理学研究[Ｊ].现代药物与临床ꎬ２０２０ꎬ３５(５):８４２￣８４８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０２０.０５.００４.ＺＨＡＮＧＸＣꎬＺＨＵＣＳꎬＺＨＯＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧｉｎｓｅｎｇＲａｄｉｘｅｔＲｈｉｚｏｍａａｎｄＡｓｔｒａｇａｌｉＲａｄｉｘｄｒｕｇｐａｉｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓ＆Ｃｌｉｎｉｃꎬ２０２０ꎬ３５(５):８４２￣８４８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０２０.０５.００４.[２８]胡波ꎬ许珏ꎬ陈忠诚ꎬ等.２型糖尿病患者ＩＬ￣２ꎬＩＬ￣６及ＴＮＦ￣α水平检测[Ｊ].广东医学ꎬ２００６ꎬ２７(５):７３５￣７３７.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣９４４８.２００６.０５.０６３.ＨＵＢꎬＸＵＪꎬＣＨＥＮＺＣꎬｅｔａｌ.ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＩＬ￣２ꎬＩＬ￣６ａｎｄＴＮＦ￣αｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２００６ꎬ２７(５):７３５￣７３７.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣９４４８.２００６.０５.０６３.[２９]ＶＯＮＨＯＬＳＴＥＩＮ￣ＲＡＴＨＬＯＵＳꎬＢＯＮＤＵＲＡＮＴＬＤꎬＰＥＬＴＥＫＩＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＦＧＦ２１ｍｅｄｉａｔｅｓｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｓｉｍｐｌｅｓｕｇａｒｉｎｔａｋｅａｎｄｓｗｅｅｔｔａｓｔｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｂｙｔｈｅｌｉｖｅｒ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬ２０１６ꎬ２３(２):３３５￣３４３.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃｍｅｔ.２０１５.１２.００３. [３０]王超ꎬ张会欣ꎬ邢邯英ꎬ等.氧化苦参碱抑制ｐ３８ＭＡＰＫ通路减轻高脂喂养胰岛素抵抗小鼠氧化应激[Ｊ].中国中药杂志ꎬ２０１６ꎬ４１(１５):２８７２￣２８７６.ＤＯＩ:１０.４２６８/ｃｊｃｍｍ２０１６１５２１.ＷＡＮＧＣꎬＺＨＡＮＧＨＸꎬＸＩＮＧＨＹꎬｅｔａｌ.Ｏｘｙｍａｔｒｉｎｅａｌｌｅｖｉａｔｅｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｆａｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｉｃｅｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｐ３８ＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬ２０１６ꎬ４１(１５):２８７２￣２８７６.ＤＯＩ:１０.４２６８/ｃｊｃｍｍ２０１６１５２１.[３１]ＹＵＡＮＸꎬＨＡＮＬꎬＦＵＰꎬｅｔａｌ.Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＩ３ＫａｎｄＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ９８(６):７８３￣７９８.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｓ４１３７４￣０１８￣００２５￣８.。

中药复方治疗糖尿病的疗效及机制研究研究论文：中药复方治疗糖尿病的疗效及机制研究摘要糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，全球范围内的患病率急剧增长。

传统中药在治疗糖尿病方面具有长期的临床应用历史和广泛的研究成果。

本研究旨在评估中药复方治疗糖尿病的疗效，并探讨其机制。

采用实验研究的方法，通过动物模型观察中药复方对血糖、胰岛素水平等指标的影响，并通过体内试验和细胞实验进一步研究中药复方对胰岛素抵抗、胰岛素分泌等机制的影响。

结果显示，中药复方可以显著降低血糖水平，增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，促进胰岛素分泌，改善糖尿病症状。

此外，中药复方还展现出抗炎、抗氧化等保护胰岛功能的作用。

本研究明确了中药复方治疗糖尿病的疗效和机制，为临床应用提供了科学依据，具有重要的临床意义和创新价值。

关键词：中药复方，糖尿病，疗效，机制研究第一章引言1.1 研究背景糖尿病是一种全球性流行病，在世界各个国家和地区的患病人数呈逐年增长的趋势。

传统中药在治疗糖尿病方面具有千百年的应用历史，并已积累了丰富的临床经验和研究成果。

中药复方是将多种草药组合应用，相互配伍，通过协同作用改善疾病的治疗方案。

然而，中药复方治疗糖尿病的疗效和机制仍需进一步研究和明确。

1.2 研究问题本研究的主要问题是评估中药复方治疗糖尿病的疗效，并探讨其机制。

具体而言，研究将从以下几个方面进行探究：1）中药复方对血糖水平的影响；2）中药复方对胰岛素敏感性和抵抗的影响；3）中药复方对胰岛素分泌的影响；4）中药复方对胰岛功能保护的作用。

通过实验研究方法，旨在全面了解中药复方治疗糖尿病的作用机制。

第二章研究方案方法2.1 实验动物模型的建立选择实验动物建立糖尿病模型，本研究中采用小鼠模型。

2.2 中药复方的制备和给药通过文献综述和专家咨询，选择适宜的中药复方，并按指定比例制备。

2.3 实验分组和观察指标将小鼠随机分为正常对照组、糖尿病模型组、中药复方治疗组。

观察各组小鼠血糖水平、胰岛素水平以及胰岛形态等指标的变化。