转移性肾细胞癌靶向治疗选择

转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展高硕泽，范光锐,杨恩广，王志平（兰州大学第二医院泌尿系疾病研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州730030）中图分类号:R737.11文献标识码：A 文章编号：1006/084（2020）20/032/6摘要:近年来，转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗模式发生了转变，传统疗法已被靶向血管生成、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和免疫应答等疗法所取代。

而这一转变是由于对导致肿瘤发生、发展的潜在突变和分子机制的理解有所改善。

目前有包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂等形式的靶向药物。

此外，以免疫反应为靶点的疗法提供了一类从根本上改变治疗选择的新药物，增加了总体存活率。

新的治疗策略正在迅速发展,基于机制的靶向治疗是未来研究和临床试验中有前途的方法。

而随着新疗法的出现，也有必要制订新疗法和已有疗法的排序策略。

关键词：肾透明细胞癌；靶向治疗；血管生成；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；免疫疗法Progress in Molecular Targeting and Novel Immunotherapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma GAO Shuozz,FAN Guaogrui,YANG Eoguaog,WANG ZhipiogInstitute f Urologichl Diseases,Lanhf University Secood Hospiihl/Gansp Provincial Key Lhborhtorg f Urological Diseases/ Gaosu Provincial Urology System Disc a sp Clioical MeCicino Ceotss,Lanzhov730030,ChinaCorrespovdiog au t hos:WANG Zhipiog,Email%waogzplzu@Abstract:In recent years,the treatment model foe metastatic cleao cell renal cell carcinoma（ccRCC）has changed.Tradidonal therapies have been replaced by targeted angiogenesis,mammalian target of mpamycin（mTOR）, and immune responses therapy.This change is due W an improved understanding of the underlying mutations and moleculae mechanisms that cause tumorigenesis and development.At present,there are targeted drugs including small molecuO tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodus and mTOR inhibitors.In addition,therapus that target immune response provide a new class of drugs that radically change treatment options,increasing the overall survival rate.New thera­peutic stmtegies are rapidly developing,and mechanism-based targeted therapy is a promising approach for the future research and clinical trials.With the emergence of new therapies, it is aOc necessay W formulate stmtegies for sequencing new and existing therapies.Key worls:Clear cell renct cell carcinoma；Targeted therapy；An/oaenesis；Mammalian target of rapamycin inhibitor；Immu n otherapy肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，特别是晚期的肾细胞癌仍是具性和致命性的疾病，而肾透明细胞癌(cleyr cell renal cell corcinomy,ccRCC)是最和最具侵略性的肾癌类型，约占所有肾的75%'I/(°在诊断时，癌的无症状DOI：10.3969/j.imn.1006-2084.2020.20.015基金项目：国家自然科学基金（81874088%通信作者：王志平,Email:wangzplzu@ 特征，转移通常已经存在，且肾切除术后复发很常[3])除细胞癌转移)转性肾细胞癌对放疗和全身疗法具有抗性,包括激素疗法、化疗以及基于白细胞介素(interleukin,IL)-2的免疫疗法⑷。

肾细胞癌精准靶向治疗的研究进展肾细胞癌（RCC）起源于肾实质泌尿小管上皮组织，常发生于肾脏一侧，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。

血管生成、VHL基因的缺失或突变、Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR这两条主要信号通路的过度激活是引起RCC 发生、发展的主要原因。

RCC对常规放化疗，激素治疗和生物治疗不敏感，且副作用大，因此现在常采用精准靶向治疗的手段，对经相关基因和标志物检测后的RCC患者利用联合用药的方式，进行有针对性的精准靶向治疗，可以大幅度提高治疗效率，并减少副作用。

然而患者经过一段时间的治疗后，往往出现耐药。

耐药又分为获得性耐药和原发性耐药，严重影响患者的治疗效果和预后。

本文就RCC的发病机制、精准靶向治疗和耐药性进行综述。

[Abstract]Renal cell carcinoma（RCC）originates from urinary tubules′ epithelial system of renal parenchyma.It often occurs in one side of kidney.It is one of the most common malignant tumors in urinary system.Angiogenesis，the lack of VHL gene or mutation，two major signal pathways excessively activated of Raf/MEK/ERK and PI3K/AKT/mTOR lead the happenning and development of RCC.However RCC isn′t sensitive to conventional radiotherapy and chemotherapy，hormone therapy and biological treatment along with huge side effects.Therefore，accurate targeted therapy is often used for RCC now.Patients after relative genes and markers detection，are taken drug combination to target precisely for differences.It largely improves the efficiency of the treatment，and reduces the side effects.After a period of treatment of RCC，drug resistance always appears.Drug resistance is divided into acquired drug resistance and primary drug resistance，seriously affecting the therapeutic effect and prognosis of patients.Reviewing the pathogenesis of accurating targeted therapy and drug resistance of RCC is the aims of this article.[Key words]Renal cell carcinoma；Signal pathways；Gene mutation；VHL gene；Drug resistance；Biomarker；Accurate targeted therapy肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，起源于肾实质泌尿小管上皮组织[1]。

贝伐珠单抗治疗晚期肾癌的相关文献摘要简要概述两项III期临床研究证实，贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌较单药IFN-α相比显著提高客观缓解率及PFS，OS的差异可能与后续治疗相关，且HTN可能是贝伐珠单抗治疗晚期肾癌生存时间的独立预测因子根据GLOBOCAN 2008[1]的统计，中国肾癌发病率为2.1/10万，死亡率为0.7/10万。

由于免疫组化研究结果证实在肾透明细胞癌组织中往往高表达VEGF，因此对于VEGF/VEGFR的抗血管生成药物成为肾透明细胞癌靶向治疗最重要的策略之一。

目前FDA已经批准索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib），贝伐珠单抗（Bevacizumab），替西罗莫司（Temsirolimus），依维莫司（Everolimus）及帕唑帕尼（Pazopanib）用于治疗晚期肾癌。

贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌Fig1 [5] 贝伐珠单抗是VEGF的人鼠嵌合单克隆抗体，与之竞争性结合VEGFR，从而阻断肿瘤血管的生成。

早期研究显示贝伐珠单抗单药联合厄洛替尼对于转移性肾癌疗效有限[2]，然而与IFN-α联合应用可提高疗效。

Escudier et al.[3]等进行了贝伐珠单抗联合IFN-α与IFN-α一线治疗转移性肾癌的多中心、随机、双盲对照III期临床研究（AVOREN），共入组了649例初治的转移性肾细胞癌患者，接受贝伐珠单抗10mg/kg q.o.w.联合IFN-α9MIU t.i.w s.c，至52w或疾病进展，对照组接受IFN-α联合安慰剂，该研究主要终点为OS。

结果显示，联合用药组与IFN-α组相比，客观缓解率分别为30.6%和12.4%，中位PFS分别为10.2个月和5.4个月(p=0.0001)，中位生存时间为23.3个月和21.3个月（p=0.336）。

贝伐珠单抗组进展后接受TKI药物的患者，其中位生存时间更长。

抗肾细胞癌药治疗肾细胞癌的西药使用指南肾细胞癌（Renal cell carcinoma）是最常见的肾脏恶性肿瘤之一，治疗肾细胞癌的西药在近年来得到了显著的发展和突破。

本文旨在提供一份详尽的抗肾细胞癌药物使用指南，帮助医生和患者更好地理解和应用这些药物。

一、靶向突破：抗血管生成药物近年来，针对肾细胞癌的治疗策略从传统的免疫疗法转向了靶向治疗，其中最重要的一类药物就是抗血管生成药物。

这些药物通过抑制肿瘤血管生成，从而达到治疗的效果。

1. 口服靶向药物口服靶向药物是治疗肾细胞癌的一线选择。

其中，舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）是最常用的两种药物。

舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可干扰细胞血管生成和增殖信号通路。

索拉非尼也是一种多靶点抑制剂，可抑制多个酪氨酸激酶，进而抑制肿瘤细胞的生长和血管生成。

2. 静脉注射药物除了口服药物，静脉注射药物也是治疗肾细胞癌的重要选择。

阿昔替尼（Axitinib）和帕克替尼（Pazopanib）是目前常用的静脉注射药物。

阿昔替尼是一种选择性抑制多种酪氨酸激酶的药物，能够抑制肾细胞癌的生长和血管生成。

帕克替尼则是一种抑制多种酪氨酸激酶和血管生成的药物，对多种亚型的肾细胞癌均具有治疗效果。

二、免疫疗法：PD-1及PD-L1抑制剂除了靶向治疗，PD-1及PD-L1抑制剂也在肾细胞癌的治疗中起到了重要作用。

这些药物通过抑制肿瘤细胞表面的免疫抑制分子，激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的抵抗力。

1. 曲妥珠单抗曲妥珠单抗（Nivolumab）是一种PD-1抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期肾细胞癌。

它能够恢复和增强免疫系统对肿瘤的反应，并显著改善患者的生存率。

2. 阿伦单抗阿伦单抗（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，适用于治疗转移性肾细胞癌。

它通过阻断PD-L1与其受体PD-1的结合，激活患者免疫细胞对肿瘤进行攻击。

肾细胞癌患者的健康指导一、肾细胞癌的基础知识什么是肾细胞癌？肾细胞癌是最多见的肾恶性肿瘤，40岁以上者多见，以男性为主。

肿瘤来源于肾小管上皮细胞。

易发生于肾上极或肾下极,呈实性肿块，内部常发生坏死、囊性变或出血。

肿瘤与邻近实质分界部分清楚，部分不清。

肾细胞癌无包膜，但可有假包膜。

小部分（5%~10%）可钙化。

晚期转移，包括局部、淋巴结和血行转移。

肾细胞癌为什么也称为肾癌？有哪些类型？肾肿瘤的组织来源不同，病理类型复杂。

肾肿瘤分为5类:肾实质细胞瘤、肾盂移行细胞瘤、肾胚胎瘤、肾间质肿瘤和继发性肾肿瘤。

由于肾细胞癌占肾恶性肿瘤的85%以上，所以肾细胞癌几乎成为肾恶性肿瘤的代名词。

肾细胞癌起源于肾小管上皮细胞，可发生于肾实质的任何部位，但以上、下极为多见，少数侵及全肾；左、右肾发病概率均等，双侧病变占1%~2虬引发肾细胞癌的原因有哪些？与吸烟有关吗？肾细胞癌的病因未明。

虽然目前医学界还没有研究明确地显示吸烟和肾细胞癌有明显的关系。

但是，大量的前瞻性观察发现吸烟与肾细胞癌发病成正相关。

通过长期的临床观察统计发现吸烟者患肾细胞癌的概率是不吸烟者的两倍。

因此，其发病与遗传、肥胖、高血压及抗高血压治疗等有关，遗传性肾细胞癌或家族性肾细胞癌占肾细胞癌总数的2%~4%o不吸烟以及避免肥胖是预防发生肾细胞癌的重要方法。

为什么很多患者在体检时发现肾细胞癌，但是没有症状？在临床中，随着健康体检的普及，越来越多的肾细胞癌患者在没有任何症状的早期，在做B超时被发现，治愈的机会比以前大大增加。

所以，建议40岁以后，每年最好做一次肾脏B超检查，若有异常，还得通过CT、ECT等检查来进一步确诊，以便早期发现癌变，早期治疗。

对于早期的无淋巴结或血行转移的肾细胞癌患者，符合肿瘤分期Tl期、核分级为1〜2分的患者，5年生存率高于90%。

为什么会出现“肾细胞癌三联症”，它属于晚期症状吗？血尿、腰痛和腹部肿块在临床上常被称为肾细胞癌的三大典型症状。

肾细胞癌靶向治疗的现状与进展作者：邹鲁佳姜昊文丁强来源：《上海医药》2013年第20期摘要肾癌是肾脏最常见的恶性疾病，对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。

自索拉非尼作为第一个用于转移性肾癌靶向药物问世以来，越来越多的靶向药物投入到了临床研究与应用中，并取得了巨大的成功。

本文结合2013版欧洲《肾癌指南》，对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行了介绍。

关键词肾癌靶向治疗联合用药中图分类号：R737.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）20-0003-05肾癌（renal cell carcinoma， RCC）是肾脏最常见的恶性疾病，约占成人恶性肿瘤的2.0%～3.0%[1]。

肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。

研究发现，由于VHL（Von Hippel Lindau）基因失活致使缺氧诱导因子（HIF）蓄积，导致血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍化生长因子（PDGF）的过度表达，最终促进肿瘤血管生成[2-4]。

该过程加速了肾癌的发生与发展，这也是肾癌靶向治疗的基础。

自2005年美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗转移性肾癌以来，陆续有舒尼替尼（索坦）、贝伐单抗联合干扰素α、帕唑帕尼（votrient）、替西罗莫司（替西莫司）（torisel）、依维莫司（afinitor）、阿西替尼（inlyta）等分子靶向药物面世。

新的以肿瘤血管生成为靶向的药物正在研究当中，而新药物之间或与细胞因子联合使用的研究也正在开展。

目前我国仅有索拉非尼与舒尼替尼上市。

本文就2013版EAU《肾癌指南》（European Association of Urology）对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行介绍。

1 数据库联盟模型目前已批准的靶向药物在其III期临床试验中，患者的风险分层主要是根据2002年版Sloan-Kettering纪念癌症中心（MSKCC）模型制定的[5]。

TXN0M1 (单发肺转移灶)肾癌如何选择治疗？杨嗣星;刘凌琪【摘要】To review the recent literature on the treatment strategy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) ,articles in PubMed and Wanfang databases were searched with key words of"metastatic renal cell carcinoma" ,"cy-toreductive nephrectomy" ,"targeted therapy" and "metastasectomy" .Although surgical intervention has been performed in mRCC patients largely as a palliative measure ,over the lastdecade ,cytoreductive nephrectomy has demonstrated significant improvement in overall survival for appropriately selected patients .The introduction of novel molecular -targeted agents has revolutionised the management of patients with metastatic renal cell carcinoma .The development of new targeted therapy is the result of understanding biological pathways underlying RCC ,and it can increase progression-free and overall survival and improve the quality of life compared with previous toxic immunotherapy .Cytoreductive nephrectomy for patients with simulta-neous complete resection of a single metastasis may improve survival and delay systemic therapy .However ,the therapeutic op-tions for metastatic renal cell carcinoma are still controversial .The article will briefly review and discuss this issue .%综述近期采用减瘤手术及生物靶向药物治疗转移性肾细胞癌(单发肺转移灶)的文献资料 ,关键词包括 :转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma) ,减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy) ,靶向治疗(targeted therapy) ,转移灶切除(metas-tasectomy).现有观点认为 ,对于转移性肾癌 ,尽管手术治疗是姑息性治疗 ,但在过去的几十年 ,减瘤性肾切除术显著提高了部分患者的总生存期.靶向药物的出现改变了转移性肾癌的治疗策略.对肾癌潜在生物学机制的深入研究推动了分子靶向药物的发展 ,与早期的免疫治疗相比 ,它能提高无进展生存期和总生存期 ,并能改善生活质量.临床上对于单发转移灶肾癌的治疗仍存在争议 ,多数认为若患者情况许可 ,可同期进行或分期进行肺转移灶切除.【期刊名称】《现代泌尿外科杂志》【年(卷),期】2015(020)007【总页数】5页(P513-517)【关键词】转移性肾细胞癌;减瘤性肾切除术;靶向治疗;转移灶切除【作者】杨嗣星;刘凌琪【作者单位】武汉大学人民医院泌尿外科,湖北武汉 430060;武汉大学人民医院泌尿外科,湖北武汉 430060【正文语种】中文【中图分类】R737随着诊疗水平的提高，肾癌的5年存活率已达到69.2%，但约有30%的肾细胞癌患者在初诊时已经出现有远处转移。