第十九章 药物的新剂型(第4节透皮治疗系统)

（一）体外渗透性实验薄膜 1、聚合物薄膜 2、动物皮肤 （二）体外通透性及渗透性实验 （三）透皮吸收贴剂生物利用度的测定
六、透皮吸收制剂的质量控制
（一）透皮贴剂释放度测定法 （二）其它一些质量控制
优点：
①使血药水平较长时间保持在有效浓度范围内； ②避免药物在胃肠道及肝的首过效应；③改善 病人的顺应性，不必频繁给药；④提高安全性， 如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或 注射给药不能终止的危险性。TDS系统在应用 上也具有一定的局限性：①不是所有的药物都 适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强 烈刺激性、致敏性的药物；②由于皮肤对药物 的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂 量很小就能产生药效的药物才能选用；③要防 止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引 起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。
第十九章 药物的新剂型
第四节 透皮治疗系统（TTS）
一、概述
透皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称透皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS) TTS)，是指药物从特殊设 计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全 身血液系统的控释给药剂型。目前市售的透皮 给药系统就其控释机理而言有两种类型：其一 是给药装置控制药物释放到皮肤的速度，其二 是皮肤控制吸收速度。
（二）辅料和材料的组成和性 质
基质对药物透皮吸收有一定的影响，凡 容易贴敷在皮肤的表面，使制剂与皮肤 紧密接触，容易与皮肤相容者都能增加 药物的透皮吸收，但相对药物的理化性 质来说，基质的影响是比较微小的，一 般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障， 可增加皮肤的水化作用，从而有利于经 皮吸收。
（三）皮肤的结构和生理特性
1.硅酮压敏胶
（Silicone PSA） 硅酮压敏胶为无结晶 固体，无熔点，有耐寒、耐热性（在73℃~250℃间稳定）及耐化学性，电绝 缘性优良，具有良好的柔性，软化点接 近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于 皮肤，经30分钟后具有足够粘附力。在 其网状结构中有可供分子扩散的“自由 体积”，故对水蒸气、气体及药物有良 好的通透性。
二、经皮传递制剂常用材料
（一）压敏胶（Pressure Sensitive 压敏胶（ Adhesive, PSA） ） （二）骨架、贮库和其它构件材料 （三）渗透促进剂
（一）压敏胶（Pressure 压敏胶（ Sensitive Adhesive, PSA） ）
压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂的简称。 压敏胶的粘接兼有液体和固体两种性质， 是一种粘弹体。粘附的本质是分子间借 助于范德华力的一种吸引力。
2.丙烯酸酯压敏胶
（Acrylic PAS） 丙烯酸酯压敏胶具有良 好的耐候性、耐热性、耐光性，性质稳 定，无色透明，无公害。
3.聚异丁烯压敏胶
（Polyisobutylene PSA） 聚异丁烯为具 有粘性的一类人工合成橡胶。本品非常 稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好。
（二）骨架、贮库和其它构件 材料
铝箔-纸复 合膜
聚维酮-聚乙 烯醇
纸
Alza/C ibaGeigy Alza/ Bochri nger Alza/C ibaGeigy Alza
Transde rmScop Catapre sTTS Estrade rm Testode rm
贮库
肉色铝-聚 酯复合膜
液体石蜡及 聚异丁烯骨 架 液体石蜡-微 粉硅胶-聚异 丁烯 乙醇
三、TDS制剂的设计和制备 制剂的设计和制备
（一）处方前研究及一些重要考虑 1.总剂量 2.表面积 3.浓度 4.用药时间
（二）贴剂的生产工艺
四、经皮吸收的影响因素
（一）药物的固有性质 （二）辅料和材料的组成和性质 （三）皮肤的结构和生理特性
（一）药物的固有性质
用于透皮吸收的药物，要具有特殊的物理化学 性质，包括水和类脂中的溶解度（应大于 1mg/ml），分子量小于400，熔点低于93℃， 饱和水溶液中的pH在5～9之间，较高的油水分 配系数，使其有利于药物离开基质而进入皮肤， 理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值 （logP辛醇/水）在1～4之间。此外，药物剂量不 宜过大，一般每日剂量多于10mg，要达到透过 治疗量也是很困难的，最理想的每日剂量以不 超过5mg为好。
铝 箔
贮库
肉色聚酯
聚酯 薄膜
铝 箔 铝 箔 铝 箔
贮库
透明的聚 酯聚乙烯 复合膜 聚酯
乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物
整体பைடு நூலகம்
乙烯/醋酸乙 烯共聚物
（三）渗透促进剂
渗透促进剂（enhancer）是指能可逆地改 变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任 何活性细胞的化学物质，理想的渗透促 进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、 无致敏性，与药物、基质和皮肤有良好 的相容性，无嗅无味。
1.皮肤的结构和扩散途径
皮肤结构模式图
角质层砖泥结构示意
2.皮肤的水化
角质层水化能增加物质进入皮肤的透过 率，这可能是由于表皮组织软化，孔穴 直径增大而导致“海绵”现象，从而有 利于药物通过。若以水性物质为基质再 加以绷带包封，则有利于角质层的水化 作用，可以增加药物的经皮渗透率。
五、经皮渗透性的实验方法
贴剂的主要结构与分类
1.液态填装及密封袋多层结构（liquid form-fill and seal system） 2.有限速膜的固体多层结构 3.以压敏胶为贮库的整体单层结构 （monolithic system, drug-in adhesive system） 4.骨架扩散型
经皮给药系统的四种类型 a 液态、填充及密封多层结构; b有限速膜的固态 多层系统; c固态整体单层结构; d外周胶粘层多层结构
渗透促进剂一览表
类 型 亚砜类 吡咯酮类 月桂氮艹卓酮 脂肪酸及其酯 表面活性剂 醇类 多元醇类 萜烯类 胺类 酰胺类 环糊精类 磷脂类 举 例 二甲基亚砜，癸基甲基 亚砜 2- 吡 咯 酮 ， 5-甲 基 -2-吡 咯酮 月桂氮艹卓酮 油酸，肉豆蔻酸异丙酯， 癸二酸二乙酯 月桂醇硫酸钠，泊洛沙 姆 乙醇，异丙醇，正十二 醇 丙二醇，丙三醇 桉树脑，d-苎烯 尿素 二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺 环糊精，2-羟丙基-环糊 精 卵磷脂，豆磷脂，磷脂 酰甘油，磷脂酰乙醇胺 作用机制 角质层细胞内蛋白质变性； 破坏角质层细胞间脂质的有序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白 低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在 角质层的分配；增加角质层的水含量 渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形 成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度 渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转 变温度；引起角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层 的分配 使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分 配 作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层 脂质，影响其排列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合； 增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配 促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电 导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配 促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构 低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性 将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面 促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细 胞膜脂质，改善其渗透性
骨架材料、贮库或装置组件的材料在透 皮给药系统中是必不可少的材料，目前 用作透皮装置组件的聚合物有聚乙烯、 聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚 物，硅橡胶，医用醋酸纤维素超微孔膜， 聚氨酯（chronofilm）等等，
市售的透皮吸收制剂和构件材料
药 物 硝 酸 甘 油 硝 酸 甘 油 东 莨 菪 碱 可 乐 定 雌 二 醇 睾 酮 制造 厂名 Alza/C ibaGeigy Key 商品 名 Transde rmNitro NitroDur I 构成 类型 贮库 型药 袋封 闭 整体 型 背衬层材 料 肉色的铝 塑复合膜 贮库或骨架 材料 硝酸甘油的 硅油混悬液 控释膜材 料 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 胶粘 剂 硅橡 胶 防粘 层 氟碳 聚酯 薄膜 铝箔 及纸 复合 物 矿物油浸 润的多孔 聚丙烯 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 丙烯 酸酯 包 装 铝 箔