制剂新技术与药物新剂型45页PPT

❖ 研磨法 ▪ 產量高 ▪ 包封率低
❖ 冷凍乾燥法：適用於乾燥過程中易分解、變質，所得包 合物溶於水，在水中不易析出結晶的藥物包合
冷凍
❖ 噴霧乾燥法：適用於遇熱性質穩定、所得包合物溶於水 的藥物。
❖ 超聲波法
四、品質評定 ——包合物表徵手段
❖ 薄層掃描法
▪ 觀察色譜展開後有無斑點、斑點數和Rf值來檢驗是否形 成了包合物。
❖ 4.共沉澱物(coprecipitates):亦稱共蒸發物， 是由藥物與載體材料以適當比例混合形成的非結 晶性無定形物。常用載體為PVP等多羥基化合物。
二、固體分散體的常用載體及特性
❖ 載體的作用 ▪ 使藥物高度分散，阻止其因較大的靜電引力及 分子間力而聚集粗化；
▪ 使藥物有良好的可濕性，有利於溶解和吸收， 有助於起速效、高效作用。
分離精製技術
▪ 吸附澄清技術 ▪ 真空蒸餾、分子蒸餾等分離技術； ▪ 高效吸附技術，如大孔樹脂吸附技術，製備
色譜等分離技術； ▪ 膜分離技術；
乾燥技術
▪ 冷凍乾燥技術 ▪ 噴霧乾燥技術 ▪ 紅外線乾燥技術 ▪ 微波乾燥技術
製劑新技術
乳化技術
……
造粒技術
固體分散技術
製劑新技術
包衣技術
微囊化技術
包合技術
參比物：熱中性體，基準物。在測量溫度範圍內不發 生任何熱效應的物質。1450℃以上煆燒2－3小時的氧 化鋁粉。
差熱曲線：縱軸表示溫度差（△T），橫軸表示溫度 （T）或時間（t）。
·
四、β-環糊精包合物的品質評定 ——包合物表徵手段
❖ 熱分析法 ▪ 差示掃描量熱法（DSC）
differential scarnning calorimetry,DSC 在程式控溫條件下，測量輸入到物質與參比物的功率

例2 大蒜油-βCYD包合物的制备
➢ 按大蒜油和-CYD投料比1∶12，称取大蒜油，用少量乙 醇溶解后，在不断搅拌下，滴入-CYD饱和水溶液中，调 节pH 值约为5，在20℃搅拌5小时，所得混悬液冷藏放置， 抽滤，真空干燥，即得白色粉末状包合物。
➢ 大蒜不良臭味基本上被遮盖。
2. 研磨法
➢ 取-CYD加入2～5倍量的水，研匀，加入药物（难溶性药物应 先溶于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再 用适宜的有机溶剂洗净，再干燥，即得。
⑵ 提高稳定性
➢ 维A酸经β-环糊精包合，稳定性显著提高，副作用降低。
⑶ 液体药物可粉末 ⑷ 防止挥发性成分挥发
➢ 陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。
4. 制成包合物的目的
⑸ 掩盖药物的不良气味或味道
➢ 盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善， 提高用药的顺从性。
⑹ 调节释药速率
➢ 环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。 ➢ 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。
㈠ 环糊精 (cyclodextrin, CYD)
➢ 系淀粉以嗜碱性芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转位酶作 用后形成的产物，是由6～12 个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷 键连接的环状低聚糖化合物。结构为中空圆筒形。
➢ 硝酸异山梨醇酯-二甲基-β环糊精包合物片剂血药水 平可维持相当长时间——具有缓释作用。
⑺ 提高药物的生物利用度
➢ 诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低，制成β环糊 精包合物胶囊，起效快，相对生物利用度提高。
⑻ 降低药物的刺激性与毒副作用
二、包合材料
➢ 概念
➢ 包合物中处于包合外层的主分子物质。
➢ 种类
第三章制剂新技术

第三节 微型包囊技术
• • 一、概述 微型胶囊简称微囊，是指利用天然的或合成的高分子材料为囊材（亦称衣膜包料）， 将固体或液体药物作囊心物（亦称芯料、核料）包裹而成的的微小胶囊。将药物制成 微囊的过程称为微型包囊术，简称微囊化。微囊的直径也由最初的1～1000µm减小的 后来的1～250µm，与微球（第六节介绍）属同微米级制品，但后者为分散药物的骨 架型微小球状实体。 药物微囊化以后，可根据临床需要制成散剂、片剂、胶囊剂及注射剂等剂型。 二、微囊在药剂中的应用特点 药物微囊化以后，具有延长药效、提高稳定性、掩盖不良气味、降低胃肠道副作用、 减少复方制剂中的配伍禁忌、改进某些药物的物理特性（如流动性、可压性）、可将 液体药物制成固体制剂及控制微囊大小而起靶向作用等优点。主要缺点是尚缺乏适合 所有药物的包囊方法。 1．利用微型包囊技术控制药物释放速率 2．微型包囊技术可制成多种药物剂型 3．能使药物在指定的部位发挥作用 4．能使某些液体药物固体化 5．增加药物的稳定性
二、固体分散体的类型
• • • 根据药物在载体中高度分散的程度和形态不同，固体分散体主要分为四大类： 1．固体溶液 固体溶液系固体药物在载体中以分子状态分散而成的分散体系。 2．低共熔混合物 药物与载体按适当的比例在较低的温度下熔融（必要时借 助于少量水或液体），得到完全混溶的液体，搅匀，速冷固化而成。药物以 超细结晶状态分散于载体中。当该分散体与水（或体液）接触时，载体便溶 解，药物以微晶状态分散在介质中，然后进一步溶解。 3．共沉淀物 共沉淀物是由药物与载体以恰当比例而形成的非结晶性无定形 物。质脆、透明、没有确定的熔点，状态似玻璃，故有时称其为玻璃溶液。 这种固体分散体常用多羟基化合物为载体。有较强的氢键效应，能抑制药物 析出结晶。药物的溶出较固体溶液容易 。 除上述类型外，尚有将药物与载体按一定比例缔合生成分子化合物、络合物， 以使溶出速率增加的其它固体分散体。

1．饱和水溶液法
1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物
1.2β-环糊精饱和水 溶液
1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证
结构：环糊精由6~12个D-葡 萄糖分子以1，4-糖苷键连 接的环状中空圆筒形；孔穴 的开口及外部呈亲水性，孔 穴的内部呈疏水性。
1．饱和水溶液法
1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物
1.2β-环糊精饱和水 溶液
1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证
1.2β-环糊精饱和水溶液 将β-环糊精溶解于水制成 饱和溶液，通常在高于室温 下进行，可增加β-环糊精 的溶解度，提高药物包合率 1.3加入药物 药物可直接加入β-环糊精 饱和水溶液中，难溶性药物 也可用少量有机溶剂溶解， 以提高其分散度，有利于提 高包合率。
（一）定义、特点与制备方法
定义 一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子 （主分子）空穴结构内，形成包合物的技术
特点 增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药 物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物 不良气味及味道；液体药物固体化；调节药 物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。
制备 饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）； 研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。
饱和水溶液
加入药物
搅拌包合
冷冻干燥
• 适于不容易析出沉淀 热不稳定药物
• 包合物疏松，溶解度好，可制 成注射用无菌粉末。
4.喷雾干燥法
• 干燥温度高，受热时间短
1.1包合材料
• 适合大批量生产 • 适合于难溶性、疏水性药物
1.2β-环糊精饱和水
溶液

三、促进药物经皮吸收的因素
1.微针的长度： 皮肤的角质层厚约10～20μm，是一层死组织，没有血管
和神经，却是药物经皮吸收的主要障碍；表皮层位于外皮下 约50～100μm处，含有少量活细胞及神经，不含血管；更深 处的真皮中含有大量的活细胞、神经及血管。设计的微针长 度应能刺入皮肤达到治疗作用又不触及神经组织以避免产生 疼痛，所以微针的长度影响药物的经皮吸收。
CPU
图4.不同针形（平型、尖型）微针阵列
3.药物的相对分子质量： 根据对微针阵列刺入皮肤可转运药物的相对分子质量范围
进行初步研究：采用针长为 550、700和900μm的微针分别处 理新鲜离体人皮肤，用瀑布蓝、右旋糖酐-瀑布蓝、异硫氰酸 荧光素-右旋糖酐为模型化合物进行透皮给药。研究发现，3种 微针可大幅度提高这三种物质的透皮速率，微针对这三种物质 的促渗效果分别是瀑布蓝＞右旋糖酐-瀑布蓝＞异硫氰酸荧光 素-右旋糖酐，对相对分子质量小的物质促渗效果更好。
➢ 避免因口服给药而产生的肠胃内消化酶对药物的分解、 破坏作用和肝脏的“首过效应”避免因静脉注射而引 起的痛楚和感染；
➢ 通过控制药剂输送的速率， 维持恒定的血药浓度增 加疗效；
➢ 降低药物的毒副作用和胃肠道反应；
➢ 随时可中断给药改善患者的顺应性等；
CPU
缺点： 然而，由于皮肤（特别是角质层）严重阻碍药物的透皮吸收， 即便在各种促渗剂的作用下，也仅能使部分小分子药物穿过 皮肤达到有效的药物浓度，大多数药物，尤其是蛋白类大分 子药物，即便是一些剂量低、疗效高的药物，透皮渗透速度 也难以满足治疗的需要。因此，皮肤尤其是角质层成为开发 透皮给药制剂的重大障碍，相关研究多，但产品少。为了改 变这一现状，诸多物理透皮技术不断涌现，其中微针阵列技 术为经皮给药技术注入了新的活力。

渗透泵片组成：药物、半透膜材料、渗透压
活性物质、推动剂
第二节 缓释与控释制剂
三、靶向制剂
靶向制剂（TDS）是指载体将药物通过局部
给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织 •被动靶向制剂是指药 、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 物利用载体被动地被 机体摄取到靶位的自 分类 然靶向制剂。 被动靶向制剂 •用修饰的药物载体作为 主动靶向制剂 “导弹”，将药物定向地 物理化学靶向制剂 运送到靶区浓集发挥药效。 •用某些物理化学方法可 使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
过滤 洗净 研磨
干燥即得 洗净 即得
研磨法
β-CYD 2～5倍量水
二、包合技术
包合物的制备
冷冻干燥法
适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥
过程中易分解、变色的药物。所得包合物外
形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。 喷雾干燥法 适用于难溶性、疏水性药物。
三、微囊和微球的制备技术
（一）概述
第一节 药物制剂新技术
第二节 缓释和控释制剂
第三节 经皮吸收制剂 第四节 生物技术药物
导学情景
情景描述
某男性，60岁，在一次体检中血压血糖高于正常， 后就医确诊为中度高血压伴2型糖尿病。医生给予 药物治疗，药物多达5种，均为普通制剂（盐酸二 甲双胍、非洛地平片等），一日三餐均需用药。刚 开始患者能按医嘱按时用药，血压血糖得到控制， 几个月后一次复诊中发现血压血糖均有所升高，医 生了解，原来病人一日三餐均需服药，产生厌烦心 理，未按时服药或忘记服药。于是医生给予更换长 效缓释药物（盐酸二甲双胍缓释片、非洛地平缓释 片等），服药量及服药次数减少。患者用药依从性 提高，病情重新得到控制。
第二节 缓释与控释制剂

• 3.复乳包囊法：
W/0/W型微囊示意图
10
包合技术、微囊包裹技术
明胶为囊材单凝聚法 明胶-阿拉伯胶为囊材
的工艺流程
的复凝聚法工艺流程
11
包合技术、微囊包裹技术
• (二)化学法 化学法是在液相中发生化学反应而成囊。 可分为界面缩聚法与辐射化学法。 1.界面缩聚法（界面聚合法） 2.辐射化学法
• （三）物理机械法 将固体或液体药物在气相中进行微囊化。 1.喷雾干燥法 2.喷雾冻结法
2
包合技术、微囊包裹技术
• 薄荷油β-环糊精包合物的制备
【处方】 β-环糊精 4g
薄荷油
1mL（28d）
蒸馏水
50mL
【制法】称取β－CYD 4g，置100mL具带塞 锥形瓶中，加入蒸馏水50mL，加热溶解， 降温至50℃，精密滴加薄荷油1mL，恒温搅 拌2.5小时。冷藏24小时，待沉淀完全后过 滤。用无水乙醇5mL分三次洗涤沉淀3次， 至沉淀表面近无油渍，将包合物置干燥器 中干燥，即得。
3
包合技术、微囊包裹技术
• β-环糊精包合技术 • 包合技术系一种分子被包藏在另一种分
子的空穴结构中形成包合物的技术。处 于包合物外层的大分子物质如环糊精 (CYD)、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、 核酸等称为主分子，被包合于主分子内 的小分子物质称为客分子。也可形象地 将包合物称为分子胶囊。
4
包合技术、微囊包裹技术
药物制剂新剂型与新技术
包合技术、微囊包裹技术
LOGO
1
教学目标
知识 目标
1.熟悉包合物的概念、重要性、材料及其特点， 包合方法及包合物的应用 2.了解包合物的鉴定 3.掌握微囊的概念、特点 4.熟悉囊心物、囊材、包囊方法、评价方法及 微囊性质

口服给药、注射给药等多 种途径，尤其适用于一些 不稳定的药物。
固体分散技术
固体分散技术的定义
固体分散技术的应用
将药物以分子、离子或非晶体状态分 散在固体载体上。
口服给药途径，如片剂、胶囊剂等。
固体分散技术的优势
提高药物的溶解度和溶出速率、提高 药物的生物利用度。
03
新剂型与新技术的优势 与挑战
提高药物的生物利用度
靶向性
新剂型与技术可以使药物更准确 地到达病变部位，减少不必要的 全身暴露，从而提高药物的生物
利用度。
缓释控释
通过新剂型与技术，药物可以在体 内缓慢释放，减少服药次数，提高 患者的依从性。
增强渗透性
对于一些难以穿透细胞膜的药物， 新剂型与技术可以帮助其更好地渗 透到靶组织中。
降低副作用
降低药物剂量
总结词
详细描述
通过特定技术使药物在预定时间内缓慢释 放，以维持药物在体内较长时间的治疗浓 度。
缓释剂型能够减少服药次数，提高患者的 依从性。常见的缓释剂型包括口服缓释片 、缓释胶囊和缓释颗粒等。
控释剂型
总结词
通过控制药物的释放速度，使药物在体内维持恒定的治疗 浓度。
总结词
通过控制药物的释放速度，使药物在体内维持恒定的治疗 浓度。
微囊与微球的作用
控制药物释放速度、保护 药物免受破坏、提高药物 的靶向性和生物利用度。
微囊与微球的应用
口服给药、注射给药、肺 部给药等多种途径。
包合技术
包合技术的定义
利用一种分子将另一种分 子包裹起来，形成包合物。
包合技术的优势
提高药物的稳定性、降低 药物的副作用、掩盖不良 气味或味道。
包合技术的应用
减少服药次数