正电子放射性药物合成及质量控制管理

收稿日期!!""*$%%$!*!修回日期!!""#$"&$!(作者简介!张锦明"%(’#!#$男"汉族#$江苏南通人$研究员$放射性药物专业第%(卷第*期!""’年%%月同!位!素+,-./01,234,5,6748,19%(!:,9*:,;9!""’国内正电子放射性药物发展现状简介张锦明!田嘉禾"中国人民解放军总医院核医学科$北京!%"")#&#摘要!简要介绍了国内正电子放射性药物发展的近况$对比了国内正电子放射性药物在研究%开发和应用方面与国外的差距&这主要表现在基础研究少%质量控制设备不齐全%质量控制项目少及从业人员学术水平低等&提出加强人员培训%强化质量控制等建议&关键词!正电子放射性药物!发射断层!V ?=显像剂!质量控制中图分类号!c )%<9*!!文献标识码’@!!文章编号’%"""$<#%!"!""’#"&$"!*"$"’J K #/$&&#(%8%*%#’O-Z J4*6.’0K *&+*;#$%.;*1.(/K .(*[^@:A+E /$J E /F$=3@:+E 0$I 7"E ,0&-(/,%(’.9*,&-Q ,7$9$%,$4#,+<R M ,%,-&*?)50$(&*$1,$2$%3%"")#&$"#$%&#9:5%&*;%’=I 7H -..7/545057,26,4E 5.,/7J E 44E ,/.0C E ,6I 0.J 0H 7-5E H 01E /T I E /0E 4E /5.,C -H 7C 9=I 7C E 227.7/H 7K 75L 77/T I E /00/C,;7.47040.7H ,J 60.7C,/5I 7.7470.H I0/C7b 61,E 5-.7E /V ?=.0C E ,6I 0.J 0H 7-5E H 0149=I 7.70.76.0H 5E 5E ,/7.4L E 5I 1,L $17;710H 0C 7J M$10H P ,2K 04E H .7$470.H I0/C 5I 77N -E 6J 7/5,2N -01E 5M H,/5.,175019‘,J 70C ;E H 740.76-5,-5$4-H I 04=7E /2,.H E J M 5I 75.0E /E /F ,26.0H 5E 5E ,/7.40/C 5I 7N -01E /F H ,/5.,1750195.0E /E /F ,25I 7476.0H 5E 5E ,/$7.4!H -..7/545057.7E /2,.H E /F E /5I 7N -01E 5M H,/5.,19<#=>’&65’V ,4E 5.,/7J E 44E ,/.0C E ,6I 0.J 0H 7-5E H 01N -01E 5M H ,/5.,19!!正电子放射性药物是指以正电子核素"如%)a %%%T %%#_%%&:等#标记%制备的核医学示踪剂&该药物涉及&个学科$即放射化学%有机化学和药物化学&与普通放射性药物相比$正电子放射性药物有如下特点’"%#正电子核素大多为组成生命的最基本元素的放射性同位素$如’%%T是%!T 的同位素$%&:是%*:的同位素$%#_是%’_的同位素$而%)a 取代羟基"或氢#&"!#正电子核素所发射的正电子与周围电子湮没$产生二个方向相反%能量均为#%%P 78的光子&用符合探测线路测量这二个光子$比常用的直接测量方法空间分辨率好%灵敏度高$且不受组织厚度影响&"&#正电子核素的半衰期一般很短$因此可以在较短时间内重复给药$以研究不同生理%病理状态下示踪剂的分布&"*#正电子类放射性药物批量较少$一般每批仅为数剂&质量控制检验需快速可行!药物的标记要求快速%自动化&质量控制"如’放化纯度%无菌无热源等#在药物使用后再实施$这样对药物生产的工艺要求比较高(%)&与单光子核素不同$正电子核素均为缺中子核素$大多由回旋加速器生产$少数由发生器生产&?!国内正电子药物发展简史!"世纪)"年代!中国原子能科学研究院同位素研究所用反应堆生产了%)a!并人工合成了%)a$a\A"由于生产的量不足!加之国内没有相应临床显像装置!该药物没有应用于临床")"年代末!该所从比利时3U@公司引进质子加速器!但没有引进V?=扫描机!故一直未能生产正电子药物!直到中日友好医院采用国产二环V?=后才开始了%)a$a\A的临床应用"("年代初!北京几家医院曾先后申请成立V?=中心!但未能成功"%((#年山东淄博万杰医院从A?引进成套设备!开始了中国真正意义上的正电子药物生产和应用!但该设备仅生产%)a$a\A和%&:$ :^Z*两种正电子药物"中国科学院上海应用物理研究所同期也引进3U@加速器和合成器!为医院引进的V?=提供%)a$a\A药物"("年代末北京#上海#广州相继引进小型质子加速器!生产%)a$a\A以供临床使用"!"""年在北京召开的第一届高能正电子会议上!仅有%)a$a\A 和%&:$:^*Z两种药物的报道$!%&到!""!年上海召开第二届高能正电子会议才有%%T$c0H1,6.E C7和%%T$胆碱等药物的报道$&%"此后国内研究和临床应用的正电子药物不断增加!目前其种类已经超过了!"种"A!国正电子放射性药物发展近况质子回旋加速器是生产正电子药物的基础设施"截止!""*年底!国内投入使用的小型回旋加速器有!!台!其中%(台分布于医院内!&台在大学或生产单位&在建的有%%台!均分布于医院"所有的加速器均从国外进口"在&&台加速器中!%台为主要零件进口!%台为国内组装"这些加速器大部分仅能生产%)a#%%T#%#_#%&:*种核素!一次生产%)a R饱和量约&<A U N左右&少数几台有能力生产%!&3’%!*3等核素!%)a R饱和产量超过<*A U N!甚至达%*)A U N"随着V?=技术的普及!%)a$a\A的需求量增加!加速器产量也应增加!单次生产%)a$a\A的量应在%*) A U N以上才能满足市场要求"目前各医院的加速器仅用于生产%)a$a\A!仅’台(&"Y)同时生产%%T!没有充分发挥加速器的用途"%%T放射性药物的种类远远超过%)a R$*%!制备也较%)a R容易!成本也较低"如果一台加速器仅用于生产%)a$a\A!其维修费和生产成本费之和将超过直接购买%)a$a\A的费用"自动化合成设备分为三类!一类是专用合成正电子药物的设备!如%)a$a\A自动化合成器#%#_$^!_自动化合成器&第二类是合成中间体的合成器!如%%T$碘代甲烷和%%T$氢氰酸自动化合成器!这些中间体需进一步转化才能成为放射性药物&第三类为多功能合成器!通过修改合成参数!在同一台合成器上可合成多个药物!自动化程度高!对操作者素质要求也较高"国内应用的自动化合成设备大部分从国外进口"!""!年国内自行开发研究的%)a$a\A自动化合成器$#%在解放军总医院#上海华山医院#广州南方医院使用成功!其各项指标接近或超过进口产品"各公司%)a$a\A自动合成模块性能对比列于表%"近年来!国产%)a$a\A合成器相继在国内大医院和研究机构使用!目前国产%)a$ a\A合成器市场占有率约为&"Y"由于国产%)a$a\A合成器的消耗成本低#效率高#稳定性好!预计更多的国内新建的V?=中心会选择国产%)a$a\A合成器"表?!各公司?T Y!Y3N自动合成模块性能对比公司!!!合成时间’J E/反应管!!?_‘’Y%)单次消耗品’元单日二次生产阀门可靠性!)国产!"单#"!<"’""否好T=3*"单’双*"!#"’""单管可以好3U@!!单#"!"""否差?K H,*#单#"’""否差A?%!&单##!’#&*""可差A?!!)双系统#"%)""可差‘-J E5,J,*"单*"’""否差!!!注*%)?_‘为?/C,2‘M/5I74E4!不校正合成效率&!)阀门可靠性标准*气相阀门的万次开启成功率远高于液相阀门!故气相阀可靠性为好!液相阀为差% *! !第*期!!!!!!!!!张锦明等*国内正电子放射性药物发展现状简介!!继国产%)a$a \A 合成器研制成功以后!国内相继开发成功自动化%%T $碘代甲烷模块和自动化%%T $胆碱"%%T $蛋氨酸模块#’!<$%由于国产自动化%%T $碘代甲烷模块采用液相法制备!其合成效率远高于国外采用的气相法模块&气相法模块生产高比活度的%%T $碘代甲烷!而液相法采用@U D 公司低%!T 本底的氢化锂铝溶液!所制备的%%T $碘代甲烷比活度与气相法区别不大!完全满足受体显像剂的需要%国产自动化合成%%T $胆碱和%%T $蛋氨酸模块采用国际最新柱色层制备技术!合成效率高!且方法简单%我国刚开始生产正电子药物时!只有%)a $a \A 和%&:$:^*!种产品!近二年相继开发了近!"种正电子药物%这些药物中除少数’%)a $酪氨酸"%%T $胆碱"%%T $蛋氨酸"%)a $a ?$T 3="%%T $T a =等(应用于临床外!大多数药物’如%)a $\_$V @"%)a $胆碱"%)a $Q V V a "%)a $a ?=3Q "%)a $a Q=V "%)a $蛋氨酸等(局限于动物实验!这与制备正电子药物的合成效率和最终放化纯度或化学纯度较低有关)由于制备经验不足!标记效率低使得药物成本高&化学分离不完全!药物的安全性低等%我国目前报道的正电子放射性药物的品种及种类列于表!%此外!A ?内部刊物也报道了许多正电子药物的制备及应用!希望这些药物的制备和应用能早日在公开刊物上发表%表A !我国目前研究或使用的正电子放射性药物药!品种!类用!途应用文献%)a $a \A%(葡萄糖代谢肿瘤"心肌"中枢临床%&:$:^*Z %(灌注肿瘤"心肌"中枢临床%)a $脂肪酸脂肪酸代谢心肌研究#)$%)a $a 1-,.,-.0H E 1代谢肿瘤研究#($%%T $胆碱%(乙酰胆碱合成肿瘤临床#<$%)a $胆碱乙酰胆碱合成肿瘤研究#%"$%)a Ra >=细胞增殖肿瘤临床#%%$%%T $蛋氨酸%(氨基酸代谢肿瘤临床#%!$%)a $蛋氨酸氨基酸代谢肿瘤研究#%&$%)a $乙基酪氨酸氨基酸代谢肿瘤临床#%*$%)a $丙基酪氨酸氨基酸代谢肿瘤研究#%#$%%T $半胱氨酸氨基酸代谢肿瘤研究%)a $a ?=:3Q乏氧肿瘤研究#%’$%)a $\_V @多巴胺代谢中枢神经’V \(研究#%<$%%T $c 0H 1,6.E C 7%(多巴胺受体中枢神经临床#%)$%)a $a Q=V多巴胺受体中枢神经研究#%($%%T $@U [Q多巴胺受体中枢神经研究#!"$%)a $Q V V a#$^=受体中枢神经研究#!%$%)a $a ?$T 3=多巴胺转运蛋白枢神经’V \(临床#!!$%%T $T a =%(多巴胺转运蛋白中枢神经’V \(临床#!&$%)a $a \\:V 淀粉蛋白中枢神经’@\(研究#!*$!!!注)%(为‘a \@规定由省巿级药监局备案的药物9D !国内正电子药物与国际的差距我国正电子放射性药物的研究始于!"世纪)"年代!("年代中期应用于临床!虽然到目前为止研究的正电子药物已有几十个品种!但由于起步较晚!我国的正电子放射性药物的研究与应用水平与国外差距很大!具体表现在以下几个方面%’%(放射性药物制备与研究的从业人员的学!*!同!位!素!!!!!!!!!!!!!!!!!第%(卷!术水平偏低!我国对医疗机构的83类放射性药物许可证规定"须有博士以上学位的化学或药学人员方可开展新型放射性药物研制工作!常规V?=的药物只有%)a$a\A和%&:$:^*Z#如有需要#应由具有较高学历的人员针对各医院情况开发适合本医院的其它正电子药物!由于我国近年来V?=的发展很快#每年增加#!)台回旋加速器#使原本人数就不多的放射性药物从业人员捉襟见肘#加之我国特有的人才制度#使一些未经专业培训的人员上岗!研究水平偏低造成目前大部分V?=中心仅能利用现有的模块生产%)a$a\A和%&:$:^*Z#即使配备较高的自动化合成设备仍无法开展研究工作!加之科研单位的研究工作与推广使用分开#科研成果不能真正应用到临床!$!%基础研究工作基本为零!由于((=H J受体药物的研究开发工作受血脑屏障$U1,,C U.0E/ U0..E7.#U U U%的限制#((=H J标记的受体药物的研制遇到较大阻力#国外大部分相关科研人员从((=H J药物研究转向V?=药物!这些人员在有机合成方面有较强的能力#其放射化学知识比较精深#他们的加入对V?=药物的发展起了很大的推动作用!而我国由于起步晚#从业人员学术水平不一#在配体合成&放射性标记及分离等方面与国外差距很大#许多放射性药物操作人员没有接受过系统的放射化学专业知识及操作的培训!目前国内报道的正电子放射性药物所用的配体大部分依赖国外进口#仅开展了部分放射性标记和分离方面的工作#并且相当多的工作仅是参考已有的文献#进行简单的重复!正电子放射性药物除用于临床诊断外#还可以用于普药开发工作#如中枢神经药物有效剂量的确定&剂量与毒性的关系&药代动力学的测量&新普药的筛选等!我国在这方面有一二篇文献综述’!##!’(#还未见到相关研究工作的报道!$&%实验室设备配备不齐!由于正电子药物标记时影响因素较多#制备后的药物必须经质量控制后方可使用!而我国V?=中心建立时过多考虑经济上的因素#使实验室设备配备不齐!有的V?=中心仅配备了制备型高压液相色谱$^V>T%#而没有分析型^V>T)有的V?=中心分析型^V>T有紫外检测器而无放射性检测器#许多中心无放射性薄层扫描仪$=>T%!这些配备不齐全的分析配备必然会影响到常规的药物质量控制和新的正电子放射性药物的研发!由于受大而全传统思维模式的影响#部分V?=中心在成立初期#引进国外公司的合成设备时不加选择#从而造成浪费!如%#_$^!_合成设备#国内就引进了#台!但未见有%#_$^!_的临床和科研工作的报道!同时部分中心过分依赖全自动化合成设备#所有合成的药物最后纯化均用^V>T#灵活性下降#使得放射性药物制备方法学的研究无法开展!$*%药物的质量控制项目偏少!美国!’版药典规定"%)a$a\A注射液在使用前必须进行质量控制的项目有"外观&6^&核素鉴别&放化纯度&化学纯度和有机溶剂残留)测量放化纯度的方法为=>T)可在使用后进行的检测项目有无菌&细菌内毒素等’!<(!国家食品药品监督管理局$‘a\@%于!""*年<月公布了*正电子类放射性药品质量控制指导原则+’%(#其中对%)a的放射性药品规定"每批药品在使用前#应对如下项目进行质量控制"性状&6^&放化纯度&放射性活度或浓度#其它项目进行追溯性检验!与美国!’版药典相比#少了化学纯度和有机溶剂的残留检测等项目!针对我国目前%)a$a\A的生产和开展质量控制的实际情况#‘a\@规定的必测项目是最基本和可行的#而检测化学纯度和有机溶剂残留则是进一步的要求!因为国内部分生产%)a$ a\A的单位仅有合成%)a$a\A的加速器和自动化合成器#没有开展测量放化纯度必需的=>T 或分析型^V>T#仅能开展‘a\@要求的性状& 6^检查和放射性活度的测定#不能测量非常重要的放化纯度指标!因此应使国内所有的单位按‘a\@的要求执行后#再进一步提出化学纯度和有机溶剂的质量控制要求!$#%正电子药物生产质量管理不规范!美国于%((<年出台了正电子药物生产质量管理规范$H AQ V%#对生产正电子药物的制造&加工&包装等环节做了详细的规定!我国‘a\@对%)a$ a\A的专业生产商提出了AQ V规范要求#对生产%)a$a\A的医院#!""’年%月印发了,医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定-的通知’!((#第八条规定,制备最终产品的局部暴露环境空气的洁净度应为%""级-!国内专业生产%)a$a\A的厂家正在按AQ V要求改造#少数医院对生产区域进行了改造#以使空气洁净度达到%""级#但大部分V?=中心的生产及分装环境不&*!!第*期!!!!!!!!!张锦明等"国内正电子放射性药物发展现状简介符合‘a \@的要求!E !几点建议"%#加强培训!有条件的研究单位和大学开展正电子药物研究$为医院药物合成人员提供专业培训$使他们掌握基本的放射性药物知识$能够开展基本研究工作!同时培养高层次人才$逐步使我国大部分V ?=中心成为拥有四类放射性药品许可证的单位!"!#分工发展!由于%%T 的半衰期短$其药物不适于从一个中心运送到另一个中心或医院!但其生产成本低$标记相对容易$适于有加速器医院对其开发应用$如%%T $胆碱%%%T $T a =%%%T $U =@等!而%)a 的半衰期相对较长$便于运输$但生产成本高$适于专业药品供应商对其开发并配送$如%)a $胆碱%%)a $Q 3‘_%%)a $a >=等!"&#加强质量控制!加强‘a \@要求的%)a药物在用前必检项目的检测$特别是放化浓度的测量$配备满足质量控制必需的仪器!同时$对新建的V ?=中心$在基础建造设计时$考虑‘a $\@的&生产和分装药物的最终暴露空气洁净度为%""级’的要求!"*#加快正电子药物申报的速度!正电子放射性药物属于特殊药品$无任何药理作用$临床使用比普药风险小!应加快医院制剂的申报和专业公司药物的报批速度$使国外已批准的正电子药物在国内能即早应用于临床$自行研发的药物能早日得到批准文号!参考文献!(%)!国食药监安(!""*)&!*号*正电子类放射性药品质量控制指导原则"!""*年<月#(?U +_>)9I 556*++L L L942C 09F,;9H /9(!)!苏继辉9%&:$:^&合成装置的简易化改装与应用(T )++中华医学会中国核学会核医学分会编9全国高能正电子成像研讨会论文集9北京*中华医学会北京分会$!"""*#!9(&)!张政伟$薛方平$刘平$等9%%T $T I ,1E /7的合成及初步临床应用(T )++中华医学会核医学分会9第二届全国高能正电子成像研讨会论文集9上海*上海核医学分会$!""!*V ’#9(*)!I 556*++P 0P -M 0P -9H M .E H 95,I ,P -90H 9e 6+6-K 1E H +6.72$0H 7!""*9I 5J 1$c 7/3L 050$c 727.7/H 7K ,,P 2,.V ?=c 0C E ,6I 0.J 0H 7-5E H 0149(#)!张锦明$田嘉禾$周丹$等9快速自动化合成!$%)a $)6E $脱氧葡萄糖(+)9中华核医学杂志$!""&$!&*#!$#*9(’)!张锦明$田嘉禾$王武尚$等9单管法自动化合成碳$%%$碘代甲烷(+)9中华核医学杂志$!""*$!**!*&$!**9(<)!郭喆$张锦明$田嘉禾$等9%%T $胆碱V ?=显像鉴别肺部病变及探查肺转移灶神价值观(+)9中华核医学杂志$!""’$!’*%&$%*9())!吴春英$陆春雄$林祥通$等9脂肪酸防肌显像剂%*"c $‘#$%)a $’$硫十七烷酸"%)a $a =^@#的制备和生物学分布(T )++第九届全国放射性药物与标记化合物学术会议论文摘要汇编9北京*中国同位素公司$!""**&<9(()!袁志斌$朱瑞森$d 054-J E $等9肿瘤阳性显像剂#$%)a $21-,.,-.0H E 1的标记与动物实验(+)9中华核医学杂志$!""%$!%*%!%$%!!9(%")!唐刚华$唐小兰$王明芳$等9%)a $胆碱类似物的制备及体内分布研究(+)9中华核医学杂志$!""!$!!*%<!$%<*9(%%)!张锦明$田嘉禾$姚树林$等9%)a $a >=在诊断肺癌上的初步临床应用(T )++首届全国分子核医学暨分子影像学术交流会资料汇编9西安*中华医学会核医学分会$!""’*!#9(%!)!蔡莉$高硕$李彦生$等9%)a $a \A 与%%T $Q ?=V ?=显像在神经上皮性肿瘤术前公级中的价值及与d E ’<相关性的比较(+)9中华核医学杂志$!""’$!’*)$%!9(%&)!=@:A A 0/F I -0$B@:A Q E /F 20/F$@:A D E 0$,10/=$75019a -11M @-5,J 057C‘M/5I 74E 4Q ,C -172,.V .760.05E ,/,2‘$"!$(%)a )21-,.,75I M 1#$<$J 7$5I E ,/E /7K M \E .7H 5:-H 17,6I E 1E H ?b H I 0/F7,/0l -057./0.M *$0J E /,6M.E C E /E -J c 74E /(+)9:-H 1Q 7CU E ,1$!""&$&"*#"($#%!9(%*)!朴日阳$崔瑞雪$杜宜奎$等9_$"!$%)a $氟化乙基#$<$酪氨酸的全成及初步动物实验(+)9中华核医学杂志$!"""$!"*!<!$!<&9(%#)!唐刚华$王明芳$唐小兰$等9_$"&$%)a $氟丙基#$<$酪氨酸合成及生物分布(+)9核化学与放射化学$!""&$!#"!#*)’$(%9(%’)!汪建军$赵学颖$朱霖$等$%)a $a ?=:3Q 的制备及其生物学分布的初步研究(T )++第九届全国放射性药物与标记化合物学术会议论文摘要汇编9北京*中国同位素公司$!""**&(9(%<)!唐刚华$张岚$唐小兰$等9’$(%)a )$<$多巴的合成(+)9核化学与放射化学$!""%$!&"*#*!%%$!%’9(%))!边艳珠$张锦明$刘怀军$等9帕金森病模型猴%%T $c 0H 1,6.E C 7多巴胺\!受体V ?=脑显像(+)9中华核医学杂志$!""#$!#*%*’$%*)9**!同!位!素!!!!!!!!!!!!!!!!!第%(卷!!%("!田海滨#尹端泚#张岚#等9%)a $a Q =V 的放射化学合成!+"9核化学与放射化学#!""&#!#$&%&%#%$%#&9!!""![^@:A +3:Q 3:A #>3]U _$>3#B@:A B]$‘^@:A9‘M /5I 74E 4,2:$$%$75I M 1$!$6M ..,1E C E /M1%J 75I M 1$*$:$J 75I M1$%%T $0J E /7$K 7/O 0J E C 7#*$:$%%T $@U [Q #04V ,57/5E 01V ?=@F 7/52,.\,60J E /7\!c 7H 765,.!+"9+:-H 1Q 7C #!""*#*#&%***$‘%9!!%"!吴春英#林祥通#陆春雄#等9#$^=%@受体显像剂%)a $Q V V a 的制备及生物学特性评价!+"9中华核医学杂志#!""*#!*&%!%$%!&9!!!"!陈正平#吴春英#张政伟#等9多巴胺转运蛋白显像剂%)a $a V $,$T 3=制备与分布!+"9中华核医学杂志#!""&#!&&!*%$!*&9!!&"!张锦明#田嘉禾#郭喆#等9在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂!%%T "$T a =!+"9中华核医学杂志#!""##!#&%*!$%*#9!!*"!张锦明#郭喆#刘伯里#等9自动化合成!$$%$’’$!!$%)a $乙基"$甲基%氨($!$萘$乙叉$丙二腈$%)a $a \\:V %及生物学分布!+"9中华核医学杂志#!""##!#&%*"$%*%9!!#"!唐刚华9小动物V ?=及其在医药学研究中的应用!+"9中国药理学通报#!""*#!"&$#%&*)’$*("9!!’"!唐刚华9正电子断层显像与新药研究!+"9药学学报#!""%#&’$’%&*<"$*<*9!!<"!=I 7]/E 57C‘50574V I 0.J 0H ,67E 01T ,/;7/5E ,/9=I 7]/E 57C ‘50574V I 0.J 0H ,67E 01#!’=,.,/5,#B 7K $H ,J >E J E 57C#!""&&)")$)%"9!!)"!国食药监安!!""’"*号#医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定!?U 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附录：9放射性药品第一章范围和原则第一条本附录适用于含放射性核素的用于临床诊断或者治疗的制剂及其标记药物，包括医用放射性核素发生器及其配套药盒、正电子类放射性药品、放射性体内植入制品、即时标记放射性药品、放射免疫分析药盒、其他反应堆和加速器放射性药品。

第二条放射性药品的生产管理、质量管理、储存、运输、安全、防护等应当符合国家相关规定和药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录要求，其中涉及放射性药品特殊要求的，以本附录为准。

第三条产品有效期或所含核素半衰期小于30天的放射性药品，根据国家食品药品监督管理部门制定的相关放射性药品质量控制指导原则，经企业质量管理部门对生产过程和影响质量的关键参数进行风险评估后，可边检验边放行。

第二章机构与人员第四条企业设置的机构应与放射性药品特性和辐射安全相适应，明确各部门职责和人员的岗位职责。

第五条企业应当配备具有放射性药品相应专业知识的生产、质量管理人员和技术人员，其中生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人应符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关人员资质要求，并具有核医（药）学或相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。

第六条企业各岗位人员应当进行与其岗位相适应的专业知识和辐射防护知识培训。

第三章厂房设施与设备第七条厂房设施应根据生产工艺及辐射安全等各方面的要求，综合考虑，合理布局。

第八条厂房应与生产工艺相适应，符合国家辐射防护的有关规定，取得相关行政主管部门核发的辐射安全许可证明文件。

第九条放射性工作区与非放射性工作区应有效隔离。

不同放射性核素生产操作区应严格分开，防止混淆。

第十条无菌放射性药品生产应当在专门区域内进行，并符合洁净度级别要求。

操作放射性核素应在相对负压、具备辐射防护措施的封闭环境下进行。

操作挥发性放射性核素还应具有专用设施，排风口具备有效的去污处理措施。

即时标记生产中使用的单向流工作台可在正压的情况下操作。

无菌放射性药品的操作区，其周围应当是相对正压的洁净区。

版G M P附录放射性药品公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-2010版G M P附录放射性药品第一章范围和原则第一条本附录适用于含放射性核素的用于临床诊断或者治疗的制剂及其标记药物，包括医用放射性核素发生器及其配套药盒、正电子类放射性药品、放射性体内植入制品、即时标记放射性药品、放射免疫分析药盒、其他反应堆和加速器放射性药品。

第二条放射性药品的生产管理、质量管理、储存、运输、安全、防护等应当符合国家相关规定和药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录要求，其中涉及放射性药品特殊要求的，以本附录为准。

第三条产品有效期或所含核素半衰期小于30天的放射性药品，根据国家食品药品监督管理部门制定的相关放射性药品质量控制指导原则，经企业质量管理部门对生产过程和影响质量的关键参数进行风险评估后，可边检验边放行。

第二章机构与人员第四条企业设置的机构应与放射性药品特性和辐射安全相适应，明确各部门职责和人员的岗位职责。

第五条企业应当配备具有放射性药品相应专业知识的生产、质量管理人员和技术人员，其中生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人应符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关人员资质要求，并具有核医（药）学或相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。

第六条企业各岗位人员应当进行与其岗位相适应的专业知识和辐射防护知识培训。

第三章厂房设施与设备第七条厂房设施应根据生产工艺及辐射安全等各方面的要求，综合考虑，合理布局。

第八条厂房应与生产工艺相适应，符合国家辐射防护的有关规定，取得相关行政主管部门核发的辐射安全许可证明文件。

第九条放射性工作区与非放射性工作区应有效隔离。

不同放射性核素生产操作区应严格分开，防止混淆。

第十条无菌放射性药品生产应当在专门区域内进行，并符合洁净度级别要求。

操作放射性核素应在相对负压、具备辐射防护措施的封闭环境下进行。

操作挥发性放射性核素还应具有专用设施，排风口具备有效的去污处理措施。

2010版GMP附录放射性药品第一章范围和原则第一条本附录适用于含放射性核素的用于临床诊断或者治疗的制剂及其标记药物，包括医用放射性核素发生器及其配套药盒、正电子类放射性药品、放射性体内植入制品、即时标记放射性药品、放射免疫分析药盒、其他反应堆和加速器放射性药品。

第二条放射性药品的生产管理、质量管理、储存、运输、安全、防护等应当符合国家相关规定和药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录要求，其中涉及放射性药品特殊要求的，以本附录为准。

第三条产品有效期或所含核素半衰期小于30天的放射性药品，根据国家食品药品监督管理部门制定的相关放射性药品质量控制指导原则，经企业质量管理部门对生产过程和影响质量的关键参数进行风险评估后，可边检验边放行。

第二章机构与人员第四条企业设置的机构应与放射性药品特性和辐射安全相适应，明确各部门职责和人员的岗位职责。

第五条企业应当配备具有放射性药品相应专业知识的生产、质量管理人员和技术人员，其中生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人应符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关人员资质要求，并具有核医（药）学或相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。

第六条企业各岗位人员应当进行与其岗位相适应的专业知识和辐射防护知识培训。

第三章厂房设施与设备第七条厂房设施应根据生产工艺及辐射安全等各方面的要求，综合考虑，合理布局。

第八条厂房应与生产工艺相适应，符合国家辐射防护的有关规定，取得相关行政主管部门核发的辐射安全许可证明文件。

第九条放射性工作区与非放射性工作区应有效隔离。

不同放射性核素生产操作区应严格分开，防止混淆。

第十条无菌放射性药品生产应当在专门区域内进行，并符合洁净度级别要求。

操作放射性核素应在相对负压、具备辐射防护措施的封闭环境下进行。

操作挥发性放射性核素还应具有专用设施，排风口具备有效的去污处理措施。

即时标记生产中使用的单向流工作台可在正压的情况下操作。

实用文档正电子放射性药物 18F-FDG 的制备和质量控制薛方平 张政伟 吴平 石彬正电子放射性药物的研究和应用是PET 发展的重要基石，近年来我国在该领域的发展很快，尤其是18F-FDG 的生产和制备。

我们中心按照国家《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》和《药品生产质量管理规范》（GMP ）的要求，制定了严格的生产管理制度和标准操作规范。

一、18F-FDG 的制备18F-FDG制备通过自动化化学合成模块（chemistry process control unit ，CPCU ），采用软件控制自动合成。

合成方法是以1,3,4,6-四-氧-乙酰基-2-氧-三氟甲烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）为原料，在相转移催化剂Kryptofix2.2.2(氨基聚醚2.2.2)促进下， 18F 离子与三氟甘露糖2位上的羟基发生亲核取代反应，生成18F-FDG 保护型的前体，经酸或碱水解脱去乙酰保护基得到18F-FDG 。

CH CN/ AcOOAcO18F18F3AcOAcOAcOO18FOHOAcO18HOOHAcO我们先后使用过CTI公司、北京派特生物公司和住友公司的合成模块。

以我们目前使用的北京派特公司18F-FDG模块(PET-FS-Ⅲ型)为例介绍单管法制备过程，合成过程一般可分为：共沸蒸发、亲核取代、水解去保护、纯化处理及无菌过滤等步骤。

共沸蒸发：加速器生产的含18F－的靶水被氮气加压传出后，通过预先活化的QMA柱，18F －被吸附在柱上，用Kryptofix 2.2.2/ K2CO3洗脱液1.5ml洗脱至反应管内，115℃风浴蒸发，然后加入2ml无水乙腈，继续蒸发至干。

亲核取代：将25mg三氟甘露糖溶解于1ml乙腈加入到反应管，在85℃进行亲核取代反应。

水解去保护：亲核取代反应结束后，加入0.33M氢氧化钠溶液2ml水解2min去除乙酰保护基，然后加入1M HCl溶液1.5ml进行中和。

医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定关于印发《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》的通知国食药监安[2006]4号2006年01月05日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），卫生厅（局）：根据《中华人民共和国药品管理法》、《大型医疗设备配置与使用管理办法》、《放射性药品管理办法》的有关规定，为规范医疗机构正电子类放射性药品的制备和使用，现将《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》印发你们，请遵照执行。

各医疗机构应严格执行《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》。

自2006年3月1日起，医疗机构凡未按本文规定向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案的，不得制备正电子类放射性药品。

国家食品药品监督管理局中华人民共和国卫生部二○○六年一月五日医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定第一条根据《中华人民共和国药品管理法》、《大型医疗设备配置与使用管理办法》、《放射性药品管理办法》的有关规定，结合制备、使用正电子类放射性药品医疗机构的情况，制定本规定。

第二条医疗机构配置PET-CT或PET设备，应当持有卫生行政主管部门的配置与使用许可证明文件。

医疗机构使用正电子类放射性药品应当持有第II类以上（含第II类）《放射性药品使用许可证》。

医疗机构制备正电子类放射性药品应当持有第III类以上（含第III类）《放射性药品使用许可证》。

第三条医疗机构制备正电子类放射性药品（附件1），应当持有卫生行政主管部门的PET-CT或PET设备配置与使用许可证明文件，并须填写《医疗机构制备正电子类放射性药品申请表》（附件2），经所在地省、自治区、直辖市卫生行政主管部门审核同意，向省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出制备正电子类放射性药品申请并报送有关资料（附件3）。

第四条省、自治区、直辖市卫生行政主管部门收到申请人报送的制备正电子类放射性药品申请后应当在5个工作日内提出审核意见。

第五条省、自治区、直辖市药品监督管理部门在收到申请人报送的制备正电子类放射性药品申请后，对于申报资料不齐全的应当在5个工作日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期未告知的，自收到申报资料之日起即为受理。

医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定第一章总则第一条为规范医疗机构制备正电子类放射性药品，确保医疗安全和药品质量，根据国家相关法律法规和行业标准，制定本管理规定。

第二条本管理规定适用于医疗机构的正电子类放射性药品的制备和管理工作。

第三条医疗机构应当建立医疗机构制备正电子类放射性药品的管理机构，负责制订、组织实施和监督检查有关工作。

医疗机构的制备和管理工作必须要遵守国家相关法律法规和行业标准。

第四条医疗机构应当建立与正电子类放射性药品制备相适应的场所和设备，并定期进行设备校准和维护，以确保其稳定性、有效性和安全性。

第五条医疗机构应当配备符合职业健康安全标准要求的专业人员，具备正电子类放射性药品制备相关专业知识和技能，并且经过国家相关部门的资格认证。

第二章正电子类放射性药品的制备和管理第六条医疗机构制备正电子类放射性药品应当根据医疗需求和药物用途的不同，制定相应的制备方案，并报有关部门批准。

第七条医疗机构应当建立正电子类放射性药品的质量管理体系，对药品的制备、出厂、贮存、销售、使用等各个环节进行严格的质控，确保药品的质量安全。

第八条医疗机构应当制定正电子类放射性药品的使用规范，明确药品的使用适应症、用量、使用方法等，并严格按照规范进行使用，避免药品的滥用和浪费。

第九条医疗机构应当建立相应的药品跟踪机制，对正电子类放射性药品的使用情况进行记录和追溯，及时发现和处理异常情况。

第十条医疗机构应当制定相关的危险品管理制度，对正电子类放射性药品的生产、运输、储存等工作进行严格管理，确保危险品的安全性。

第三章监督检查和处罚第十一条有关部门对医疗机构的正电子类放射性药品制备和管理工作进行定期或不定期的监督检查，对不符合要求的医疗机构，将依法予以惩处。

第十二条医疗机构在正电子类放射性药品制备和管理工作中存在违法违规行为的，相关责任人将受到相应的处罚，包括但不限于口头警告、书面警告、罚款、责令整改、暂扣生产许可证、吊销生产许可证等。